CC BY
31
ей с метаболическим синдромом // Науч. вед. Белгородского гос. ун-та. Сер. Мед. фарм. — 2012. — Т. 18, №10. — С. 67-72. [Shishova A.S., Gorjajnov I.I., Lukashov A.A. The influence of therapy on indices of immune inflammation, abnormalities of blood streem elastans at hypertensive patients with a metabolic syndrome. Nauchnye vedomosti Belgorodskogo gosudarstvennogo universiteta. Seriya: Meditsina. Farmatsiya. 2012; 18 (10): 67-72. (In Russ.)]
6. Akanji A.O., Smith R.J. The insulin-like growth factor system, metabolic syndrome, and cardiovascular disease risk // Met. Synd. Rel. Disord. — 2012. — Vol. 10, N 1. — Р. 3-13.
7. Chiang D.J., Pritchard M.T, Nagy L.E. Obesity, diabetes mellitus, and liver fibrosis // AJP — Gastrointest. Liver Physiol. — 2011. — Vol. 300, N 5. — Р. 697-702.
8. De la Fuente М, de Castro N.M. Obesity as a model of premature immunosenescence // Curr. Immunol. Rev. — 2012. — Vol. 8, N 1. — Р. 63-75.
9. Godsland I.F., Crook D, Proudler A.J., Stevenson J.C. Hemostatic risk factors and insulin sensitivity, regional body fat distribution, and the metabolic syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2005. — Vol. 90. — P. 190-197.
10. Horigome H, Katayama Y., Yoshinaga M. et al. Significant associations among hemostatic parameters,
УДК 615.273.53: 616.151.5: 616.12-00 8.313.2: 616.89-00 8.441.13
adipokines, and components of the metabolic syndrome in Japanese preschool children // Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 2012. - Vol. 18, N 2. - P. 189-194.
11. Meas T, Deghmoun S, Chevenne D. et al. Plasminogen activator inhibitor type-1 is an independent marker of metabolic disorders in young adults born small for gestational age // J. Thromb. Haemost. — 2010. — Vol. 8. — P. 2608-2613.
12. Palomo I., Alarcon M, Moore-Carrasco R., Argiles J.M. Hemostasis alterations in metabolic syndrome (Review) // Int. J. Mol. Medicine. — 2006. — Vol. 18. — P. 969-974.
13. Rudnicka A.R., Rumley A,Whincup P.H. et al. Sex differences in the relationship between inflammatory and hemostatic biomarkers and metabolic syndrome: British 1958 Birth Cohort // J. Thromb. Haemost. — 2011. — Vol. 9. — P. 2337-2344.
14. Tahergorabi Z, Khazaei M. The relationship between inflammatory markers, angiogenesis, and obesity // ARYA Atheroscler. — 2013. — Vol. 9, N 4. — P. 247-253.
15. Xu A, Wang Y, Xu J.Y. et al. Adipocyte fatty acid-binding protein is a plasma biomarker closely associated with obesity and metabolic syndrome // Clin. Chem. — 2006. — Vol. 52, N 3. — P. 405-413.
клинико-биохимические аспекты контроля гемокоагуляции у пациентов с фибрилляцией предсердий, злоупотребляющих
алкоголем
Дмитрий Георгиевич Новиков *, Антон Васильевич Индутный, Наталья Александровна Трофимович, Надежда Ивановна Сиденко, Гульмира Амангельдиновна Борзенок, Людмила Владимировна Горбунова
Омский государственный медицинский университет, г. Омск, Россия
Реферат DOI: 10.т50/ЮШ2015-734
Цель. Выяснить характер влияния злоупотребления алкоголем на систему гемокоагуляциии, показатели белкового состава крови пациентов с фибрилляцией предсердий, принимающих варфарин.
Методы. В исследование включены 80 пациентов с диагнозом «фибрилляция предсердий», получавших терапию антагонистами витамина К. Исследуемая группа — 34 пациента, злоупотребляющие алкоголем (по результатам анкетирования), в группе сравнения — 46 не злоупотребляющих алкоголем пациентов. Определяли концентрацию трансферрина, гемопексина, активность ферментов аланинаминотрансферазы, аспартатамино-трансферазы, гамма-глутамилтрансферазы, уровень углевод-дефицитного трансферрина в сыворотке венозной крови и проводили электрофоретический анализ её белкового состава. Оценивали показатели плазменного гемостаза и концентрацию D-димера.
Результаты. Полученные данные свидетельствуют, что активность гамма-глутамилтрансферазы у пациентов исследуемой группы была в 1,5 раза выше, чем в группе сравнения (р=0,021), но активность аланинаминотранс-феразы и аспартатаминотрансферазы статистически не различалась между группами, однако среди злоупотребляющих алкоголем с сывороточной активностью гамма-глутамилтрансферазы более 55 ЕД/л (верхняя граница референтного интервала) отмечена их большая активность. Ни у одного из пациентов не было обнаружено роста уровня углевод-дефицитного трансферрина. Абсолютная и относительная концентрации р ^глобулинов сыворотки крови у пациентов исследуемой группы были статистически значимо снижены, при этом концентрации гемо-пексина и трансферрина оставались на уровне группы сравнения. Различий показателей коагулограммы между группами не выявлено. В исследуемой группе у лиц с уровнем р1-глобулинов ниже медианы значения международного нормализованного отношения оказались существенно ближе к целевым, однако у этих же лиц была отмечена и более высокая концентрация D-димера, что, по-видимому, свидетельствует о недостаточной эффективности проводимой антикоагулянтной терапии.
Вывод. У злоупотребляющих алкоголем лиц с фибрилляцией предсердий наблюдается недостаточная эффективность антикоагулянтной терапии, о чём свидетельствует повышенный уровень D-димера при значениях международного нормализованного отношения, близких к целевым; для больных фибрилляцией предсердий, злоупотребляющих алкоголем, с повышенными значениями D-димера характерны сниженные относительно медианного уровня значения р ^глобулинов сыворотки крови.
ключевые слова: фибрилляция предсердий, злоупотребление алкоголем, клинико-биохимические особенности, антикоагулянтная терапия, гемокоагуляция.
Адрес для переписки: [email protected] 734
CLINICAL AND BIOCHEMICAL ASPECTS OF COAGULATION CONTROL IN PATIENTS WITH ATRIAL FIBRILLATION AND EXCESSIVE ALCOHOL CONSUMPTION
D.G. Novikov, A.V. Indutnyy, N.A. Trofimovich, N.I. Sidenko, G.A. Borzenok, L.V. Gorbunova
Omsk State Medical University, Omsk, Russia
Aim. Reveal the influence of excessive alcohol consumption on blood coagulation system, levels of blood proteins in patients with atrial fibrillation treated with warfarin.
Methods. The study included 80 patients with a diagnosis of atrial fibrillation, treated with vitamin K antagonists. The study group included 34 patients with excessive alcohol consumption (according to the questionnaire), the comparison group — 46 patients with no excessive alcohol consumption. Transferrin, hemopexin, aspartate transaminase, alanine transaminase, gamma-glutamyl transferase, carbohydrate-deficient transferrin levels were measured in venous blood serum, serum protein electrophoresis was performed. Parameters of plasma hemostasis tests and D-dimer level were also analyzed.
Results. Gamma-glutamyl transferase activity in patients of study group was 1.5 times higher compared to the comparison group (p=0.021). There was no statically significant differences in aspartate transaminase and alanine transaminase activity, but their levels were increased in alcohol abusers with gamma-glutamyl transferase above normal values (55 U/l). None of the patients had increased level of carbohydrate-deficient transferrin. Absolute and relative serum p ^globulin concentrations were significantly reduced in study group patients, while hemopexin and transferrin levels were at the same level as in the control group. No differences of coagulation parameters were between the groups. In the study group, in patients with pl-globulin levels below the median values, international normalized ratio was significantly closer to the target values, but the same patients had higher D-dimer levels, which apparently indicates low effect of anticoagulants.
Conclusion. The effect of anticoagulant was low in patients with excessive alcohol consumption and atrial fibrillation, as evidenced by elevated D-dimer levels at international normalized ratio close to the target values. Patients with atrial fibrillation and excessive alcohol consumption with elevated D-dimer levels had serum pl-globulin levels reduced compared to median values.
Keywords: atrial fibrillation, excessive alcohol consumption, clinical and biochemical features, anticoagulants, blood coagulation.
Фибрилляция предсердий — довольно распространённое нарушение сердечного ритма. Этому заболеванию подвержены 1-2% общей численности популяции, а среди пациентов с аритмиями доля больных с фибрилляцией предсердий достигает 40% [11].
Её опасными осложнениями являются тромбоэмболии, которые в 75% случаев инициируют цереброваскулярные нарушения, а у 25% больных становятся причиной летального исхода [7].
Очевидно, что актуальная задача при ведении пациентов с фибрилляцией предсердий — профилактика тромбоэмболических осложнений, в том числе с помощью контролируемого лабораторными методами применения антикоагулянтов [1]. В основном это обеспечивается приёмом внутрь варфарина под контролем коагулограммы [7]. Эффективность данного препарата в отношении профилактики тромбоэмболических осложнений у больных фибрилляцией предсердий продемонстрирована в крупных рандомизированных исследованиях [14].
Однако варфарин обладает сложной фармакокинетикой и фармакодинамикой, характеризуется отсроченными фармакологическими эффектами после коррекции дозы, имеет узкое «терапевтическое окно», балансирующее между неэффективностью в отношении предупреждения инсульта и других тромбоэмболических осложнений и повышенным риском геморрагических осложнений как результата ятрогенной ги-покоагуляции. По этой причине адекватное клиническое использование варфарина
практически невозможно без лабораторного сопровождения в виде системного монитори-рования процессов гемокоагуляции [1].
Одной из причин неустойчивого анти-коагулянтного ответа на приём варфарина выступает воздействие множества факторов экзогенной природы, влияющих на систему цитохрома Р450, обеспечивающую биотрансформацию препарата. В числе таких факторов могут быть соответствующие фармакологические препараты, различные интоксикации, включая алкогольную [13].
Известно, что однократное употребление большого количества алкоголя усиливает действие варфарина и повышает риск геморрагических осложнений за счёт замедления деградации кумаринов в печени. Хроническое употребление алкоголя, напротив, может снизить антикоагулянтный эффект за счёт увеличения метаболического клиренса препарата. В то же время алкоголь при длительном приёме способен усиливать противо-тромботическое действие антикоагулянтов непрямого действия, снижая в печени синтез факторов свёртывания [3].
Безусловный практический интерес имеет прогнозирование характера влияния различных вариантов употребления алкоголя (острая или хроническая интоксикация, абстиненция и т.п.) на эффективность терапии варфарином [13]. В этой связи задачей настоящего исследования стала клинико-биохимическая характеристика контроля ге-мокоагуляции у пациентов с фибрилляцией предсердий, злоупотребляющих алкоголем.
В исследовании приняли участие 80 па-
Таблица 1
половозрастные характеристики участников исследования
Показатель Общая выборка Исследуемая группа Группа сравнения
Количество участников 80 34 46
Средний возраст, годы 60,3±11,2 60,3±11,2 65,6±9,6
Женщины 98 (57,5%) 5 (31,2%) 30 (68,2%)
Мужчины 72 (42,5%) 9 (68,8%) 14 (31,8%)
Возраст до 50 лет 7 (11,7%) 3 (18,8%) 4 (9,1%)
Возраст 51-60 лет 13 (21,7%) 3 (18,8%) 10 (22,7%)
Возраст 61-70 лет 21(35,0%) 7 (43,8%) 14 (31,8%)
Возраст старше 71 года 19 (31,7%) 3 (18,8%) 16 (36,4%)
циентов БУЗОО «Клинический кардиологический диспансер» г. Омска в возрасте от 35 до 85 лет с диагнозом «фибрилляция предсердий» (I48), которые получали антикоагулянт-ную терапию антагонистами витамина K.
Среди обследуемых лиц выявляли злоупотребляющих алкоголем (по результатам анкетирования с использованием опросника CAGE и анкеты для выявления постинтоксикационного алкогольного синдрома — ПАС). Таким образом, все обследуемые были разделены на две группы.
В исследуемую группу вошли злоупотреб-яющие алкоголем — 34 пациента, ответивших положительно на 2 и более вопросов (тест CAGE) и/или при наличии 15 и более признаков анкеты ПАС. Группу сравнения составили 46 пациентов, ответившие на вопросы теста CAGE отрицательно или давшие 1 положительный ответ, у которых при осмотре было выявлено менее 15 признаков анкеты ПАС (табл. 1).
Критерием исключения было наличие патологии печени как алкогольного, так и неалкогольного генеза.
Для исследования использовали сыворотку и плазму венозной крови. Взятие образцов проводили с соблюдением актуальных требований к реализации преаналитического этапа лабораторного исследования анализируемых показателей.
При помощи биохимического анализатора «Konelab 20» («ThermoFisher Scientific», Финляндия) определяли концентрацию общего белка, активность аланинаминотранс-феразы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) в сыворотке крови (тест-системы компании «Human», Германия), концентрацию транс-феррина в сыворотке крови (набор реагентов компании «Biosystems S.A.», Испания). Концентрацию гемопексина определяли с использованием тест-системы «Human Hemopexin AssayMax ELISA Kit» («AssayPro 736
LLC», США).
Электрофоретический анализ белкового состава сыворотки крови и определение уровня углевод-дефицитного трансферри-на (CDT — от англ. Carbohydrate-Deficient Transfeirin) проводили с помощью закрытой системы для капиллярного электрофореза «Minicap» («Sebia», Франция). Показатели плазменного гемостаза — международное нормализованное отношение (МНО), тромбино-вое время, активированное частичное тромбо-пластиновое время (АЧТВ), фибриноген (по Клауссу) — определяли на автоматическом коагулометре «ACL-TOP700» при помощи оригинальных реагентов («Instrumentation Laboratory», США). Концентрацию D-димера в плазме крови определяли методом иммуно-ферментного анализа с использованием тест-системы «TECHNOZYM D-Dimer ELISA Kit» («Technoclone», Австрия).
Статистическая обработка полученных данных проведена с помощью пакета программ Statistica 6.1. Характер распределения величин показателей отличался от нормального. Результаты представлены как min-LQ-Me-HQ-max, где min — наименьшее значение, LQ — нижний (25-й) квантиль, Me — медиана, HQ — верхний (75-й) квантиль, max — наибольшее значение. Статистическую значимость различий между значениями показателей в сравниваемых группах оценивали с помощью U-критерия Манна-Уитни. Нулевой считали гипотезу о совпадении медианных значений двух независимых выборок. Критическим уровнем значимости при проверке статистических гипотез принимали p=0,05.
У пациентов исследуемой группы были обнаружены сдвиги лабораторных показателей, вероятно, отражающие повреждение клеточных биомембран. Так, активность ГГТ у пациентов исследуемой группы была в 1,5 раза выше, чем у пациентов группы сравнения (p=0,021).
Таблица 2
показатели биохимического состава крови и протеинограммы у злоупотребляющих и не злоупотребляющих алкоголем пациентов с фибрилляцией предсердий
Показатели Группы n min LQ Me HQ max P
АЛТ, ЕД/л Исследуемая 34 2,3 15,4 17,9 28,5 79,8 0,248
Сравнения 46 6,7 12,5 15,2 25,6 99,6
АСТ, ЕД/л Исследуемая 34 15,6 19 22,6 29,4 45,7 0,862
Сравнения 46 13,8 19,8 22,1 28,6 63
ГГТ, ЕД/л Исследуемая 34 21,7 31,8 47,8 91 129,9 0,021
Сравнения 46 11,6 22,4 32,3 49,6 78,2
Трансферрин, г/л Исследуемая 34 1,33 1,63 1,85 2,31 2,72 0,145
Сравнения 46 1,35 2,3 1,84 2,49 5,63
Гемопексин, г/л Исследуемая 34 0,22 0,36 0,57 0,98 2,1 0,725
Сравнения 46 0,21 0,42 0,51 0,74 0,98
Общий белок, г/л Исследуемая 34 65,8 69,22 71,4 77,1 87 0,332
Сравнения 46 63,2 67,2 71,3 74,6 84,8
Альбумины, % Исследуемая 34 39,9 52,1 58,6 61,6 63,8 0,323
Сравнения 46 48,8 53,5 56,3 59 65
а1-Глобулины, % Исследуемая 34 3,7 4 4,3 4,5 5,8 0,191
Сравнения 46 3,3 4,05 4,5 5 7,6
а2-Глобулины, % Исследуемая 34 7,8 9,25 10,6 11,2 14,2 0,197
Сравнения 46 8,1 10 11,1 12 14,6
р1-Глобулины, % Исследуемая 34 4,6 5,2 5,5 6 6,9 0,0005
Сравнения 46 5,3 5,9 6,2 6,7 8,5
р2-Глобулины, % Исследуемая 34 4,6 4,95 6,2 6,8 10,3 0,375
Сравнения 46 3,4 5 5,6 6,4 8,8
у-Глобулины, % Исследуемая 34 10,6 13,5 14,8 18,7 31,8 0,759
Сравнения 46 9,6 14,3 15,8 18,1 21,6
Примечание: n — число пациентов; min — наименьшее значение; LQ — нижний (25-й) квантиль; Me — медиана; HQ — верхний (75-й) квантиль; max — наибольшее значение; АСТ — аспартатаминотрансфераза; АЛТ — аланина-минотрансфераза; ГГТ — гамма-глутамилтрансфераза.
Таблица 3
Активность аминотрансфераз у злоупотребляющих и не злоупотребляющих алкоголем больных фибрилляцией предсердий по отношению к референтному значению активности гамма-глутамилтрансферазы
Группа Показатели Активность ГГТ n min LQ Me HQ max р
Исследуемая АЛТ, ЕД/л ГГТ <55 ЕД/л 15 2,3 12,6 17,3 18,1 29,5 0,042
ГГТ >55 ЕД/л 19 17 17,7 26,4 66,5 79,8
АСТ, ЕД/л ГГТ <55 ЕД/л 15 15,6 18,8 21 22,5 23,4 0,008
ГГТ >55 ЕД/л 19 16,5 27 30,5 37,8 45,7
Сравнения АЛТ, ЕД/л ГГТ <55 ЕД/л 32 6,7 11,9 14,2 21,7 50,4 0,11
ГГТ >55 ЕД/л 14 9,3 14,1 21,5 45,4 99,6
АСТ, ЕД/л ГГТ <55 ЕД/л 32 14,3 19,3 22 26,9 48,1 0,12
ГГТ >55 ЕД/л 14 13,8 20,4 29,5 42 63
Примечание: n — число пациентов; min — наименьшее значение; LQ — нижний (25-й) квантиль; Me — медиана; HQ — верхний (75-й) квантиль; max — наибольшее значение; АСТ — аспартатаминотрансфераза; АЛТ — аланина-минотрансфераза; ГГТ — гамма-глутамилтрансфераза.
© 47. «Казанский мед. ж.», №5
737
Рис. 1. Содержание р ^глобулинов (%) в сыворотке крови у злоупотребляющих (1) и не злоупотребляющих (0) алкоголем пациентов с фибрилляцией предсердий
Известно, что в отношении выявления злоупотребления алкоголем АЛТ и АСТ обладают гораздо меньшей диагностической чувствительностью по сравнению с ГГТ [12]. Это подтверждают и наши данные: активность аминотрансфераз (АЛТ и АСТ) у злоупотребляющих алкоголем была численно выше, однако статистическая значимость этих различий отсутствовала (табл. 2).
Не было обнаружено и различий между группами при расчёте коэффициента де Ри-тиса (медиана в исследуемой группе — 1,19, в группе сравнения — 1,42; р=0,42), увеличение которого нередко рассматривают как один из маркёров алкогольного поражения печени [4]. Вместе с тем, в качестве биомаркёров злоупотребления алкоголем АЛТ и АСТ обладают гораздо меньшей диагностической чувствительностью [12].
Существуют свидетельства того, что ГГТ можно использовать в качестве маркёра хронического употребления алкоголя, что связано с индукцией синтеза ГГТ при продолжительной биотрансформации экзогенного этанола [12]. По данным А.Е. Успенского, увеличение активности ГГТ выше верхней границы референтного интервала определяется при длительном ежедневном употреблении спиртных напитков в количестве, эквивалентном 40 г чистого этанола, у 20% мужчин и 15% женщин, а при употреблении 60 г в спиртовом эквиваленте — у 50 и 30% соответственно [5].
По данным некоторых авторов, при хронической алкогольной интоксикации повышение активности ГГТ часто наблюдается вне гиперферментемии АЛТ и АСТ [4]. Однако нами было обнаружено, что среди злоупотребляющих алкоголем с сывороточной 738
активностью ГГТ более 55 ЕД/л (верхняя граница референсного интервала) отмечена большая активность аминотрансфераз. Такого явления не наблюдалось в группе сравнения (табл. 3).
Интересен тот факт, что ни у одного из пациентов исследуемой и контрольной групп не было обнаружено роста уровня CDT, который авторы ряда публикаций позиционируют как наиболее специфичный маркёр злоупотребления алкоголем [4]. Лишь у одного из пациентов исследуемой группы значение CDТ-теста оказалось несколько повышенным, но оно не преодолевает верхнего предела «серой зоны» и, таким образом, не является положительным в отношении диагностики злоупотребления алкоголем.
Возможно, что воздержание от употребления алкоголя перед планируемой госпитализацией и во время нахождения в стационаре, сделало CDT-тест не вполне применимым в целях выявления хронической алкоголизации в данной когорте лиц. Таким образом, наши данные не позволяют утверждать, что CDT-тест характеризуется должным уровнем ретроспективности, достаточным для полноценного выявления злоупотребляющих алкоголем лиц в условиях терапевтического стационара.
Характерно, что период полужизни ГГТ в плазме крови в 1,5-2 раза выше, чем CDT, и равен 3-5 нед [12]. Вероятно, поэтому у исследуемой группы пациентов обнаружена повышенная активность ГГТ (как было показано выше) при нормальном уровне CDT. В этой связи существенное значение имеют и данные о том, что алкоголь-индуцирован-ное повышение активности ГГТ проявляется при более длительном периоде употребления
Таблица 4
показатели коагулограммы у злоупотребляющих и не злоупотребляющих алкоголем больных фибрилляцией
предсердий
Показатели Группы n min LQ Me HQ max P
D-димер Исследуемая 34 18,6 46,4 75,4 126,1 230,7 0,801
Сравнения 46 6,21 48,1 86,02 130,6 928,8
АЧТВ, с Исследуемая 34 25,1 28,95 35,1 40,2 50 0,759
Сравнения 46 23,9 28,6 32 42,5 112,7
МНО Исследуемая 34 0,9 1,01 1,2 2,6 6,1 0,734
Сравнения 46 0,85 0,96 1,19 2,5 5,6
ТВ, с Исследуемая 34 18,5 20 21,5 24,1 204,5 0,764
Сравнения 46 19,5 20,8 21,7 23,2 28,1
Фибриноген по Клаусу, г/л Исследуемая 34 2,98 3,2 3,64 4,3 4,19 0,911
Сравнения 46 2,73 3,3 3,7 4,2 4,9
Примечание: n — число пациентов; min — наименьшее значение; LQ — нижний (25-й) квантиль; Me — медиана; HQ — верхний (75-й) квантиль; max — наибольшее значение; АЧТВ — активированное частичное тромбопластино-вое время; МНО — международное нормализованное отношение; ТВ — тромбиновое время.
алкоголя, чем аналогичная реакция CDT-теста [10, 12].
При оценке белкового состава сыворотки крови нами было обнаружено, что как абсолютная, так и относительная концентрация Р^глобулинов сыворотки крови пациентов исследуемой группы статистически значимо снижена (рис. 1, см. табл. 2), но остаётся в пределах общепринятых референтных значений. Межгрупповые различия по другим белковым фракциям (включая Р2-глобулины) при этом отсутствовали (см. табл. 2).
Сведения о снижении содержания фракции Р1-глобулинов в крови лиц, злоупотребляющих алкоголем, ранее были представлены в исследовании Е. GrasseШ и соавт. [6]. Однако, в отличие от полученных нами сведений, в данной работе было обнаружено, что у злоупотребляющих алкоголем лиц параллельно повышена относительная концентрация а^ и Р2-глобулинов, что исследователи трактуют как сдвиги воспалительного генеза.
В области Р1-глобулинов при капиллярном электрофорезе, как известно, мигрируют трансферрин и гемопексин. Проведённый нами анализ не выявил межгрупповых различий в уровне трансферрина сыворотки крови (р=0,145).
Ранее с помощью анализа протео-ма (жидкостная хроматография с масс-спектрометрией) было показано, что уровень гемопексина в сыворотке повышается у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, после 6-недельной абстиненции [9]. С другой стороны, существует достаточно давнее клиническое наблюдение, установившее, что у лиц, злоупотребляющих алкоголем, но не имеющих признаков алкогольного пораже-
ния печени, после алкогольного эксцесса был снижен уровень гемопексина, предположительно, вследствие обусловленного эксцессом гемолиза in vivo [8]. Однако к 7-му дню абстиненции значения концентрации гемо-пексина возвращались к референтным [8].
При анализе полученных нами данных не выявлено различий по уровню гемопекси-на сыворотки крови между представителями исследуемой группы и группы сравнения (см. табл. 2). Учитывая, что средняя продолжительность периода от поступления в стационар больных из исследуемой группы до взятия биоматериала составила 5 дней, а также нахождение в условиях стационара, вопрос о роли алкоголь-индуцированно-го гемолиза среди причин обнаруженного снижения относительного содержания Р1-глобулинов вызывает сомнения.
Альтернативная причина меньшего содержания Р1-глобулинов может быть заключена в качественных сдвигах со стороны трансферрина и гемопексина, приводящих к изменению характера их миграции при капиллярном электрофорезе. Возможно, начинающиеся химические модификации протеинов уменьшают оптическую плотность данной белковой фракции и/или «перемещают» трансферрин и гемопексин из зоны р^глобулинов в другие области про-теинограммы.
Интересно, что H. Wang и соавт. при электрофорезе с изофокусированием и имму-ноблотом показали, что гемопексин — единственный из глобулинов, микрогетерогенность которого у лиц с алкогольной болезнью печени и алкогольным циррозом не связана с нарушением процессов сиалирования [15].
Примечание: n — число пациентов; min — наименьшее значение; LQ — нижний (25-й) квантиль; Me — медиана; HQ — верхний (75-й) квантиль; max — наибольшее значение; АЧТВ — активированное частичное тромбопластино-вое время; МНО — международное нормализованное отношение; ТВ — тромбиновое время.
Таблица 5
показатели коагулограммы у злоупотребляющих алкоголем больных фибрилляцией предсердий по отношению к
медианному значению содержания ^-глобулинов
Показатели Содержание ßt-глобулинов,% n min LQ Me HQ max P
D-димер (DDU), мкг/л ßj <6% 21 36,0 61,5 100,5 179,0 230,7 0,048
ßj >6% 13 18,6 18,6 46,44 49,8 49,8
АЧТВ, с ßt <6% 21 25,1 29,9 36,9 40,6 50,0 0,296
ßt >6% 13 25,1 25,1 32,40 35,4 35,4
МНО ßt <6% 21 1,0 1,12 1,5 2,7 6,1 0,004
ßt >6% 13 0,9 0,9 0,97 0,99 0,99
Тромбиновое время, с ßt <6% 21 18,5 19,95 21,1 21,9 192,4 0,057
ßt >6% 13 24,1 24,1 165,1 204,5 204,5
Фибриноген, г/л ßt <6% 21 2,98 3,3 4,0 4,4 5,3 0,610
ßt >6% 13 2,35 2,35 4,01 4,05 4,05
Вероятно, показанная микрогетерогенность гемопексина обусловлена особенностями биосинтетических процессов в печени и посттрансляционных химических модификаций, связанных со злоупотреблением алкоголем, включая формирование ацеталь-дегид-белковых аддуктов и окислительную модификацию белков [2].
В условиях приёма антикоагулянтов, назначаемых больным фибрилляцией предсердий, злоупотребление алкоголем может вызывать разнонаправленные эффекты в отношении их фармакологической эффективности. С одной стороны, возможно снижение синтеза в печени факторов свёртывания крови под действием алкоголя, способствующее усилению противотромботического влияния антикоагулянтов непрямого действия [3, 13]. С другой стороны, злоупотребление алкоголем при фибрилляции предсердий может снизить эффективность антикоагулянтной терапии за счёт увеличения метаболического клиренса препарата [13].
По данным нашего исследования, статистически значимых различий в показателях коагулограммы исследуемой группы и группы сравнения не выявлено (табл. 4), что может быть обусловлено начальными стадиями хронической алкогольной интоксикации, не сопровождающимися значимым влиянием на синтез про- и антикоагулянтов, а также на процессы биотрансформации ксенобиотиков. Нельзя исключить и тот вариант, что последствия нарушения синтеза факторов свёртывания и усиления биотрансформации 740
антикоагулянтов в известной степени компенсируют друг друга.
Результаты лабораторного анализа свидетельствуют, что медианные значения МНО у обследуемых из обеих групп лежат за пределами целевых значений, и, следовательно, должная эффективность антикоагулянтной терапии (МНО от 2 до 3) у значительной части из них не была достигнута.
Для оценки возможной взаимосвязи между параметрами коагулограммы и выявленными особенностями белкового спектра крови пациенты каждой группы (исследуемой и сравнения) по уровню Р1-глобулинов были разделены на две подгруппы: подгруппу А (лица, с уровнем Р1-глобулинов выше медианного значения, установленного для общей выборки обследуемых) и подгруппу Б (пациенты, с уровнем Р1-глобулинов ниже медианы). Медиана уровня Р1-глобулинов в общей выборке обследуемых (без учёта разделения на группы) составила 6% (min=4,6; LQ=5,5; Me=6,0; HQ=6,8; max=12,4).
Как следует из табл. 5, в группе сравнения отсутствуют сопряжённые с уровнем Р1-глобулинов сдвиги значений исследуемых показателей. В исследуемой группе у пациентов с уровнем Р1-глобулинов ниже медианы (подгруппа Б) значения МНО оказались существенно ближе к целевым, чем в подгруппе с уровнем данной фракции, превышающим медианное значение (см. табл. 5). Однако такой гипокоагуляционный эффект нестабилен: разброс значений МНО в этой подгруппе оказался достаточно значитель-
ным — от 1,0 до 6,1. Кроме того, у больных с содержанием р^глобулинов менее 6% была обнаружена более высокая концентрация D-димера (см. табл. 5), что свидетельствует о недостаточной эффективности проводимой антикоагулянтной терапии и может быть связано с сочетанным нарушением процессов синтеза про- и антикоагулянтов.
ВЫВОДЫ
1. У злоупотребляющих алкоголем пациентов с фибрилляцией предсердий отмечена недостаточная эффективность антикоагулянт-ной терапии, что проявляется повышенным уровнем D-димера и может маскироваться соответствующими целевым значениями МНО. Данное обстоятельство подтверждает обоснованность рекомендаций о необходимости диагностики злоупотребления алкоголем в целях обеспечения дифференцированного подхода при проведении антикоагулянтной терапии и мониторирования гемокоагуля-ции у больных фибрилляцией предсердий.
2. Сделанное в настоящей работе наблюдение о том, что сниженные относительно медианного уровня значения р ^глобулинов сыворотки крови характерны для злоупотребляющих алкоголем больных фибрилляцией предсердий с повышенными значениями D-димера, может иметь определённое значение в аспекте разработки скрининговых лабораторных тестов для более полного выявления лиц с недостаточной эффективностью антикоагулянтной терапии.
Благодарности.
Исследование проведено на базе ЦНИЛ ГБОУВПО «Омский государственный медицинский университет Минздрава России» в рамках государственного задания Минздрава России по теме «Особенности реализации крупных кардиоваскулярных событий при злоупотреблении алкоголем: патохимические механизмы; клинико-лабораторные критерии риска, диагностики, мониторинга и прогноза развития патологии у жителей Западной
Сибири» (№ гос. регистрации НИР: 115031760044).
ЛИТЕРАТУРА
1. Вавилова Т.В., Воробьёва Ю.К., Белявская О.О., Белько Е.А. Модели организации работы с больными, получающими варфарин для профилактики тромбо-эмболических осложнений // Кардиология. — 2011. — Т. 51, №4. — С. 79-83. [Vavilova T.V., Vorobieva Yu.K., Belyavskaya O.O., Belko E.A. Models of organization of work with patients receiving warfarin for prevention of
thromboembolic complications. Kardiologiya. 2011; 51 (4): 79-83. (In Russ.)]
2. Индутный А.В., Высокогорский В.Е., Быков Д.Е. Манифестация и патохимические предпосылки повреждения миокарда при сочетании хронической интоксикации алкоголем и сахарного диабета // Наркология. — 2009. — Т. 8, №2. — С. 57-61. [Indutny A.V., Bykov D.E., Vysokogorsky V.E. Manifestation and pathochemical preconditions of heart damage by combination of chronic alcohol intoxication with diabetes mellitus. Narkologiya. 2009; 8 (2): 57-61. (In Russ.)]
3. Огурцов П.П., Жиров И.В. Неотложная алкогольная патология. — СПб.: Невский диалект, 2002. — 120 с. [Ogurtsov P.P., Zhirov I.V. Neotlozhnaya alkogol'naya patologiya. (Urgent alcohol-related conditions.) Saint Petersburg: Nevskiy dialekt. 2002; 120 p. (In Russ.)]
4. Тарасова О.И., Огурцов П.П., Мазурчик Н.В. и др. Современные лабораторные маркёры употребления алкоголя // Клин. фармакол. и терап. — 2007. — Т. 16, №1. — С. 10-15. [Tarasova O.I., Ogurtsov P.P., Mazurchik N.V. Contemporary laboratory markers of alcohol intake. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya. 2007; 16 (1): 10-15. (In Russ.)]
5. Успенский А.Е. Биологические маркёры употребления алкоголя // Клин. мед. — 1986. — №6. — С. 128-135. [Uspenskiy A.E. Biological markers of alcohol consumption. Klinicheskaya meditsina. 1986; 6: 128-135. (In Russ.)]
6. Grasselli E., Compalati A.D., Voci A. et al. Altered oxidative stress/antioxidant status in blood of alcoholic subjects is associated with alcoholic liver disease // Drug Alcohol Depend. — 2014. — Vol. 143. — P. 112-199.
7. Hannon N., Ethem M.A., Heinrich J.A. et al. Antithrombotic treatment at onset of stroke with atrial fibrillation, functional outcome, and fatality: a systematic review and meta-analysis // Int. J. Stroke. — 2015. — Vol. 10, N 6. — P. 808-814. — DOI: 10.1111/ijs.12473.
8. Kristensson A.A., Wallerstedt S., Ailing C. et al. Haematological findings in chronic alcoholics after heavy drinking with special reference to haemolysis // Eur. J. Clin. Invest. — 1986. — Vol. 16, N 2. — P. 178-183.
9. Lai X., Liangpunsakul S., David W. et al. A proteomic workflow for discovery of serum carrier protein-bound biomarker candidates of alcohol abuse using LC-MS/MS // Electrophoresis. — 2009. — Vol. 30, N 12. — P. 2207-2214. — DOI: 10.1002/elps.200800775.
10. Maksic N., Vodnik T., StankovicM. et al. Carbohydrate deficient transferrin — a contemporary biomarker in comparison with traditional laboratory markers of chronic alcohol abuse // JMB. — 2010. — Vol. 29. — P. 95-101. — DOI: 10.2478/v10011-010-0011-1.
11. Naccarelli G., Varker H., Lin J., Schulman K.L. Increasing prevalence of atrial fibrillation and flutter in the United States // Am. J. Cardiol. — 2009. — Vol. 104. — P. 1534-1539.
12. Peterson K. Biomarkers for alcohol use and abuse — a summary // Alcohol Res. Health. — 2005. — Vol. 28, N 1. — P. 30-37.
13. Roth J.A, Bradley K., Thummel K.E. et al. Alcohol misuse, genetics, and major bleeding among warfarin therapy patients in a community setting // Pharmacoepidemiol. Drug Saf. — 2015. — Vol. 24, N 6. — P. 619-627. — DOI: 10.1002/pds.3769.
14. Segal J.B., McNamara R.L., Miller M.R. et al. Prevention of thromboembolism in atrial fibrillation. A meta-analysis of trials of anticoagulants and antiplatelet drugs // J. Gen. Intern. Med. — 2000. — Vol. 15, N 1. — P. 56-57.
15. Wang H.-S., Tsutsumi M., Ueshima Y. et al. Analysis of the characteristics of microheterogeneity of various serum glycoproteins in chronic alcoholics // Japan Alcohol & Alcoholism. — 1993. — Vol. 28. — P. 21-28.
