CC BY
276
обзо
ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С НЕКЛАПАННОЙ ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ
Новикова Н. А., Воловченко А. Н., Олдаковский В. И.,
Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова
GASTROINTESTINAL COMPLICATIONS OF ANTICOAGULANT THERAPY IN PATIENTS WITH NON-VALVULAR ATRIAL FIBRILLATION
Novikova N. A., Volovchenko A. N., Oldakovsky V. I.
I. M. Sechenov First Moscow State Medical University
Новикова Н. А., д.м.н., профессор, Кафедра профилактической и неотложной кардиологии, Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова;
Воловченко А. Н., врач УКБ № 1, Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова; Олдаковский В. И., врач УДКБ, Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова.
Novikova N. A, I. M. Sechenov First Moscow State Medical University, Department of Preventive and Emergency Cardiology, Professor, Doctor of Medical sciences;
Volovchenko A. N., I. M. Sechenov First Moscow State Medical University; Oldakovsky V. I., I. M. Sechenov First Moscow State Medical University.
Воловченко Алексей Николаевич 117042, г. Москва, ул. Поляны д. 9, кв.281, E-mail:
dr.volovchenko@mail.ru
Резюме
Неклапанная фибрилляция предсердий является наиболее частой причиной эмболии из полостей сердца и кардиоэмболического инсульта. Антикоагулянты рекомендованы для предотвращения инсульта у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий. Варфарин уменьшает риск инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий приблизительно на две трети. Несколько новых антикоагулянтов, которые лишены некоторых недостатков варфарина, были введены на рынок или находятся в стадии разработки. НОАК не менее эффективны, чем варфарин, в предотвращении инсульта у больных ФП. Кровотечения, включая желудочно-кишечные, наиболее частые осложнения на фоне антикоагулянтной терапии. Лечение НОАК связано с повышенным риском желудочно-кишечного кровотечения в сравнении с варфарином, а терапия дабигатраном связана и с повышенным риском поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта, таких как диспепсия и изжога. В данном обзоре представлена информация о безопасности и риске использования НОАК, а также о методах лечения гастроэнтерологических осложнений на фоне антикоагулянтной терапии у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий.
Ключевые слова: фибрилляция предсердий, желудочно-кишечное кровотечение, варфарин, дабигатран, рива-роксабан, апиксабан.
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2015; 118 (6): 57-63
Summary
Non-valvular atrial fibrillation is the most common cardiac source of emboli and cardioembolic stroke. Anticoagulants are recommended for preventing stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation. Warfarin reduces the risk of stroke in patients with AF by approximately two-thirds. Several novel anticoagulants that can overcome the limitations of warfarin have been introduced in the market or are under development. The NOACs are at least as effective as warfarin for stroke prevention in AF. Bleeding complications, including gastrointestinal bleeding, are common complication of anticoagulant treatment. The NOACs therapy are associated with an increased risk of major gastrointestinal bleeding compared with warfarin, and dabigatran is associated with an increased risk of non-bleeding upper GI symptoms such as dyspepsia and heartburn. This review provides information on the safety and risks of using NOACs, methods of treatment of gastrointestinal complications events in patients with non-valvular atrial fibrillation/
Keywords: atrial fibrillation, gastrointestinal bleeding, warfarin, dabigatran, rivaroxaban, apixaban.
Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2015; 116 (4): 57-63
Введение
Фибрилляция предсердий (ФП) одно из наиболее распространенных нарушений ритма сердца, встречающееся в общей популяции в 1-2 % случаев. С возрастом заболеваемость данной аритмией растет. Фибрилляция предсердий ассоциирована с пятикратным увеличением риска ишемического инсульта [1]. На сегодняшний день наиболее эффективным средством предупреждения тромбоэмбо-лических осложнений, в том числе и ишемического инсульта, у пациентов с фибрилляцией предсердий является пероральная антикоагулянтная терапия.
Наиболее изученным антикоагулянтом является антагонист витамина К — варфарин, применение которого на 64 % снижает риск инсульта у пациентов с ФП (95 % ДИ; 49 %-74 %) [2]. Несмотря на эффективность, применение варфарина имеет ограничения, что усложняет его использование. Непредсказуемые фармакокинетика и фармако-динамика, связанные с генетическим полиморфизмом, диетическими особенностями, многочисленными лекарственными взаимодействиями приводят к трудностям подбора и поддержания целевых значений МНО. Данных проблем лишена группа, так называемых, новых пероральных антикоагулянтов (НОАК). В настоящее время, к применению у больных с неклапанной ФП с целью профилактики кардиоэмболических осложнений, разрешены 3 из них: ингибитор тромбина дабигатрана этаксилат, ингибиторы Ха-фактора
Дабигатрана этаксилат
В ходе рандомизированного исследования RE-LY проводили сравнение дабигатрана в дозе 150 мг и 110 мг 2 раза в сутки с варфарином. Было показано, что дабигатран в дозе 150 мг х 2 р/сут оказался эффективней варфарина в отношениии снижения частоты инсульта или системной эмболии (1,11 % против 1,71 %, ОР 0,65, 95 % ДИ, 0.52-0.81; р<0,001). Дабигатран 110 мг х 2 р/сут оказался сравним по эффективности с варфарином (1,53 % против 1,69 %, ОР 0,91, р<0,34). По частоте «больших» кровотечений группа дабигатрана 150 мг х 2 р/сут существенно не отличалась от группы варфарина (3,11 % и 3,36 %, ОР 0,93, р<0,31). При этом дабигатран 110 мг
ривароксабан и апиксабан. Крупные рандомизированные исследования показали схожую эффективность и безопасность при применении НОАК в профилактике инсульта при ФП [3-5].
Главной проблемой антикоагулянтной терапии является повышенный риск геморрагических осложнений. «Большие» кровотечения определялись как любое явное кровотечение, потребовавшее трансфузии не менее двух доз крови, или любое явное кровотечение, соответствовавшее следующим критериям: смертельное кровотечение; снижение гемоглобина на 20 г/л и более; внутричерепное, внутриглазное, внутрисуставное, перикардиальное, ретероперитонеальное кровотечение, кровотечение, потребовавшее хирургического вмешательства. Желудочно-кишечное кровотечение является одним из самых распространенным осложнением, ограничивающих применение антикоагулянтной терапии и ухудшающим прогноз больных с ФП.
Частота тяжелых желудочно-кишечных кровотечений, у популяции страдающей фибрилляцией предсердий, составляет около 0,3-0,5 % ежегодно [12]. Мета-анализ показывает, что назначение варфарина увеличивает количество желудочно-кишечных кровотечений приблизительно в 3 раза, а добавление аспирина удваивает эту частоту [13]. Наиболее распространенными источниками желудочно-кишечного кровотечения являются язвенная болезнь (18 % -25 %) и дивертикулит [14].
х 2 раза в сутки приводил к меньшему числу «больших» кровотечений (2,71 % и 3,6 %, ОР 0,8, р<0,003). При сравнении групп дабигатрана 150 мг х 2 р/сут; дабигатрана 110 мг х 2 р/сут; варфарина было отмечено наибольшее число крупных желудочно-кишечных кровотечений в группе дабигатрана 150 мг х 2 р/сут (соответственно 1,51/1,12/1,02 % в год, р <0,01/=0,43/=0,007) [3]. Использование дабигатрана привело к увеличению числа крупных желудочно-кишечных кровотечений, особенно в течение первых нескольких месяцев лечения, а также к более опасным для жизни кровотечениям (0.76 % против 0.48 %/год). Также было выявлено значительное
повышение числа «больших» кровотечений в группах дабигатрана по сравнению с варфарином у больных пожилого (старше 75 лет) возраста, и наоборот в группе больных, чей возраст менее 65 лет, частота кровотечений была больше в группе варфарина [6]. Частота смертельных желудочно-кишечных кровотечений в исследовании RE-LY не сообщалась.
Через несколько месяцев после одобрения дабигатрана, в FDA стали поступать большое количество сообщений о тяжелых кровотечениях на фоне терапии дабигатраном. Мета-анализ подтвердил,
Ривароксабан
Сравнение ингибитора Ха-фактора ривароксабана с антагонистом витамина К варфарином для профилактики инсульта и системной эмболии при фибрилляции предсердий проводилось в исследовании ROCKET-AF. Ривароксабан в дозе 20 мг в день не уступает варфарину в профилактике инсульта и/или системных эмболий (2,1 % против 2,4 %/год, ОР 0,88, 95 % ДИ 0.75-1.03; р=0,12). Частота тяжелых кровотечений была сравнима в группах ривароксабана и варфарина (3,6 % против 3,4 %/год; P=0,58) [4]. Популяция в исследовании ROCKET-AF было старше и имела больше сопутствующих заболеваний в начале исследования, чем в исследованиях RE-LY и ARISTOTLE, что сказалось на более высоком риске желудочно-кишечных кровотечений. В сравнении с варфарином, ривароксабан был связан с большим количеством желудочно-кишечных кровотечений (2.00 % против 1.24 %/год; ОР 1.61 [ДИ, 1.30-1.99]) [15]. Частота жизнеугрожающих кровотечений была схожа в обеих группах (49 и 47 соответственно), число смертельных кровотечений было меньше у ривароксабана в сравнении с варфарином (1 и 5 соответственно). Локализация желудочно-кишечных кровотечений указана не была. Во всей исследуемой популяции (т.е., в группах варфарин и ривароксабана), было отмечено увеличение частоты желудочно-кишечных кровотечений у больных, получающих одновременно
Апиксабан
В исследовании ARISTOTLE было подтверждена эффективность апиксабана в профилактике инсульта и тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий. Апиксабан 5 мг два раза в день превзошел варфарин в профилактике инсульта и/или системной эмболии (1,27 % против 1,60 %/год, ОР 0,79, 95 % ДИ 0.66-0.095; p<0,01 [5]. В данном исследовании частота крупных кровотечений была достоверно ниже в группе апиксабана по сравнению с варфарином (2,13 % против 3,09 %/год, ОР 0,69; ДИ 0,60-0,80; р<0,001). Хотя почечный метаболизм апиксабана составляет
Причины поражения ЖКТ
По данным многоцентровых рандомизированных исследований дабигатран и ривароксабан, в сравнении с варфарином, вызывают большее количество серьезных желудочно-кишечных кровотечений, но не вызывают большее количество кровотечений
что терапия дабигатраном ассоциирована со значимым повышением риска желудочно-кишечного кровотечения [7]. Однако, по данным исследования ЗоиШшоЛЬ е! а1. частота внутричерепных и желудочно-кишечных кровотечений была сравнима в группе варфарина и дабигатрана [8]. В 2013 году при анализе Датского национального регистра также показало сравнимую частоту серьезных желудочно-кишечных кровотечений: дабигатран 150 мг х 2 р/ сут 0,81 %, (95 % ДИ 0,52-1,21 %, р=0,12), дабигатран 110 мг х 2 р/сут 0,67 %, (95 % ДИ 0,43-0,99 %, р=0,12) [9].
с ривароксабаном антиагреганты [16], у пожилых, у больных со сниженной почечной функцией, с исходной анемией, курильщиков, у больных переносивших в анамнезе желудочно-кишечные кровотечения и инсульты.
Анализ 27467 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, основанный на данных US Department of Defence EMRs, включал в себя период с 1 января 2013 года по 31 марта 2014 года. В данном анализе рассматривали частоту тяжелых кровотечений на фоне приема ривароксабана у пациентов с неклапанной ФП [10]. За период наблюдения было зафиксировано 496 «больших» кровотечений у478 пациентов, таким образом, распространенность составила 2,86 % (95 % ДИ: 2,61-3,13). Наиболее часто «большие» кровотечения встречались у пожилых больных и с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. Для 14 из 478 пациентов кровотечение оказалось смертельным (летальность 2,9 %). Чаще всего встречалось кровотечение из желудочно-кишечного тракта 88,5 %, затем внутричерепные 7,5 %. Всего зафиксирвоано 423 желудочно-кишечных кровотечений: для 4 из них источником явился пищевод, для 87 — гастродуоде-нальный отдел, для 125 — нижние отделы желудочно-кишечного тракта; источник остальных 207 случаев установить не удалось. Таким образом, результаты полученные в этом анализе аналогичны тем, которые представлены в исследовании ROCKET-AF.
лишь 25 %, риск кровотечения также повышен у пациентов с клубочковой фильтрации менее 50 мл/мин, однако преимущество апиксабана сохраняется независимо от почечной дисфункции [11]. Число желудочно-кишечных кровотечений была значимо меньше в группе апиксабана в сравнении с варфарином (0.76 % против 0.86 %/год; ОР 0.89 [ДИ, 0.70-1.15]; Р=0,37). В исследовании AVERROES апиксабан в сравнении с малыми дозами аспирина был сходен по частоте крупных желудочно-кишечных кровотечений (0.35 % У8 0.4 %/год) [17].
в других органах, в том числе внутричерепных. Причины этого на настоящий момент не ясны. Одним из объяснений может служить неполная абсорбция антикоагулянта из просвета ЖКТ, что способствует кровотечению из эрозированной
Рисунок 1.
Частота «больших» желудочно-кишечных кровотечений трех НОАК в сравнении с варфарином
% пациентов / лет, перенесших
«большое» желудочно-кишечное кровотечение
2,5
1,5
0,5
Дабигатран
Ривароксабан
2
0
слизистой оболочки или при наличии ангиэктазий [18]. При этом абсорбция варфарина составляет более 95 %, что снижает антикоагулянтную активность оставшегося в просвете вещества. Также нельзя исключать прямое повреждение ЖКТ, например, винной кислотой, содержащейся в капсуле дабигатрана. Если разницу в эффектах на ЖКТ между прямым ингибитором тромбина и ингибиторами Ха-фактора можно объяснить разной
точкой приложения в каскаде свертывания, то чем тогда объяснить лучший профиль безопасности апиксабана в сравнении с ривароксабаном остается неясным. Это может быть связано как с различиями в строении молекул, разницей в кратности приема, а значит достижения пика концентрации, но, наиболее вероятным, представляется различие в исследуемых популяциях. Для ответа на эти вопросы необходимы дальнейшие исследования.
Оценка риска кровотечения и профилактика
Были разработаны 3 шкалы для оценки риска
кровотечений у больных с фибрилляций предсердий, это: HEMORRHAGES, HAS-BLED и ATRIA.
В современные клинических рекомендациям в настоящее время используют шкалу HAS-BLED [19].
В данной шкале оценивают:
• наличие артериальной гипертонии (сАД выше 160 мм рт. ст.);
• нарушение функции почек (постоянный гемодиализ, трансплантация почки или креатинин сыворотки выше 200 мкмоль/л);
• нарушение функции печени (хроническое заболевание печени или биохимические показатели значительного поражения печени (билирубин в два раза выше верхней границы нормы в сочетании с повышением активности АСТ, АЛТ и ЩФ в 3 раза выше верхней границы нормы);
• острое нарушение мозгового кровообращения (подтвержденный инсульт в анамнезе);
• Кровотечение (кровотечение в анамнезе, геморрагический диатез или анемия);
• Неустойчивое МНО (нестабильное или высокое МНО или выход за пределы терапевтического интервала более 40 % времени);
• Прием препаратов, повышающих риск кровотечения (антиагреганты, нестероидные проти-овоспалительные средства, глюкокортикосте-роиды);
• Алкоголь (употребление более 8 порций алкогольных напитков в неделю).
Пациенты с количеством баллов по шкале HAS-BLED >3 требуют осторожного подхода, регулярного наблюдения и проведения мероприятий по коррекции потенциально обратимых факторов риска кровотечения. Например, риск желудочно-кишечного кровотечения, связанный с приемом дабигатрана выше на 30-50 %, когда больной одновременно получает антиагрегантную терапию [6]. Проведение двойной терапии возможно лишь при соответствующих показаниях, таких как недавно перенесенный инфаркт миокарда. Пациентам, находящимся на хронической терапии НПВС в качестве обезболивающего или противовоспалительного средства, рекомендуется назначение гастропротективных средств, таких как ИПП [20]. На настоящий момент нет данных, связывающих инфекцию Helycobacter pylori с желудочно-кишечными кровотечениями на фоне терапии НОАК.
Лечение острых желудочно-кишечных кровотечений, у больных получающих НОАК
В 2009 году Американским обществом по желу- терапии, сроках и методах эндоскопии при остром дочно-кишечной эндоскопии (ASGE) выпущены желудочно-кишечных кровотечений на фоне те-рекомендации по прекращении антикоагулянтной рапии варфарином [21]. Из данных рекомендаций
следует, что решение об отмене антикоагулянтной терапии должны «быть индивидуализированным на основе потенциального риска тромбоза и продолжения кровотечения». Ранняя эндоскопия рекомендуется, если наиболее вероятен источник кровотечения в верхних отделах ЖКТ [22]. Однако, данные рекомендации основаны на слабой доказательной базе [23].
При лечение желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, получающих НОАК необходимо придерживаться тех же правил, что и при лечении острого желудочно-кишечного кровотечения на фоне терапии варфарином. Для этого необходимо своевременно оценивать признаки подострого желудочно-кишечного кровотечения (например, путем периодической оценки гемоглобина или проведения бензидиновой пробы), неотложно госпитализировать больных в отделения неотложной помощи при наличии признаков острого
желудочно-кишечного кровотечения, проведение срочной эндоскопической оценки.
У пациентов с нормальной функцией почек и печени, снижение антикоагулянтной эффекта НОАК является быстрым и предсказуемым. У пациентов, принимающих дабигатран, которые имеют признаки почечной недостаточности, антикоагулянтный эффект удлиняется. Если удается стабилизирвоать состояние пациента в течение первых 12 часов после желудочно-кишечного кровотечения, то на-тивный гемостаз восстановляется и кровотечение может спонтанно прекратиться. Таким образом, начальная стратегия «смотри и поддерживай» является наиболее предпочтительна при желудочно-кишечных кровотечения на фоне НОАК, чем на фоне варфарина. Должно учитываться время приема последней дозы НОАК, чтобы предсказать продолжительность антикоагулянтного эффекта.
Лабораторный контроль антикоагулянтной терапии
Исследование коагулограммы может дать важную информацию для оценки степени антикоагуляции [24]. Необходимо исследовать протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопла-стиновое время (АЧТВ), тромбиновое время (ТВ). Дабигатран имеет большее влияние на АЧТВ, чем на ПВ, в то время как обратное верно для ингибиторов Ха-фактора. Ривароксабан сильнее влияет на ПВ, чем апиксабан [25-27]. Таким образом, если у пациента получающего дабигатран нормальное АЧТВ,
можно сделать вывод о том, что антикоагулянтный эффект продлится недолго. Кроме того, если ПВ нормальное у пациента получающегося ривароксабан, скорее всего, будет невысокий антикоагулянтный эффект. В случае приема апиксабана, который не влияет в значительной степени на ПВ, анализ ан-ти-Ха необходим для оценки уровня содержания лекарства. При необходимости может быть использовано количественное определение лекарственного средства, что в России практически невозможно.
Возобновление антикоагулянтной терапии
Считается, что возобновление антикоагулянтной терапии после эпизода желудочно-кишечного кровотечения возможно как только это будет безопасно, и будет зависеть от тяжести кровотечения и риска тромбоэмболических осложнений. Возможно несколько вариантов продолжения антикоагулянтной терапии: продолжение приема НОАК в прежней дозе; продолжение приема
НОАК в редуцированной дозе; смена на другой НОАК или варфарин; по-возможности, отмена сопутствующей антиагрегантной терапии, если такая проводится; постоянная гастропротективная терапия ингибиторами протонной помпы. Можно также рассмотреть вопрос о нефармакологических возможностях профилактики инсульта, такие как окклюзия ушка левого предсердия.
Другие гастроэнтерологические осложнения НОАК
При анализе исследования RE-LY на фоне приема дабигатрана отмечено повышение частоты других гастроэнтерологических симптомов, таких как диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, нарушения моторики верхних отделов ЖКТ, повреждения гастродуоденальной слизистой оболочки [28]. Данные проблемы возникли у 16,9 % больных, принимавших дабигатран (ОР в сравнении с варфарином 1,81, р<0,001), а 4 % вообще пришлось прекратить терапию дабигатраном (ОР в сравнении с варфарином 2,34, р<0,001). Подобные гастроэнтерологические осложнения незначительно увеличивают риск крупного желудочно-кишечного кровотечения, хотя все же этот риск меньше, чем при приеме варфарина. Чаще всего встречаются симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (5,5 % против 1,5 %, ОР = 3,71; р<0,001), которые преимущественно возникают в начале терапии дабигатраном. Эти побочные эффекты чаще всего
встречались у женщин, у пациентов старше 75 лет, и у получающих терапию НПВС.
Причины гастроэнетрологических побочных эффектов дабигатрана до конца неясны. Предполагалось, что это может быть связано с выходом из капсулы винной кислоты и раздражением слизистой оболочки. Однако, препараты с аналогичным составом капсулы подобных симптомов не вызывают. Считается, что если дабигатран принимать в соответствии с рекомендациями (в вертикальном положении, вместе с пищей, запивая достаточным количеством воды), то можно значительно минимизировать неблагоприятные эффекты. Также, к терапии следует добавлять ингибиторы протонной помпы, хотя влияние на уменьшение побочных явлений не доказано.
Прием ни ривароксабана, ни апиксабана не был связан с увеличением числа гастроэнтерологических осложнений, не связанных с кровотечением, в сравнении с варфарином.
Заключение
Новые пероральные антикоаулянты эффективны в отношении риска тромбоэмболических осложнений у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий и является хорошей альтернативной антагонистам витамина К. Хотя прием дабигатрана ии ривароксабана приводит к небольшому росту числа желудочно-кишечных кровотечений, а прием дабигатрана повышает частоту диспепсии и изжоги, необходимость в прекращении приема данных препаратов возникает крайне редко [29]. Уменьшить риск желудочно-кишечных кровотечений возможно, если проводит динамическую оценку
Аббревиатуры:
ДИ (доверительный интервал),
ЖКТ (желудочно-кишечный тракт),
ИПП (ингибиторы протонной помпы),
НОАК (новые пероральные антикоагулянты),
НПВС (нестероидные рротивовоспалительные
средства),
ФП (фибрилляция предсердий), ОР (отношение рисков), AF (atrial fibrillation),
ARISTOTLE (apixaban for reduction in stroke and thromboembolic events in atrial fibrillation),
Литература
1. Gattellari M, Goumas C, Aitken R, Worthington JM. Outcomes for patients with ischaemic stroke and atrial fibrillation: the PRISM study (A Program of Research Informing Stroke Management). Cerebrovasc Dis. 2011;32:370-382.
2. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonval-vular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146:857-867.
3. Stuart J. Connolly, M.D., Michael D. Ezekowitz, et al. Dabig-atran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.
4. Manesh R. Patel, M.D., Kenneth W. Mahaffey et al. Rivarox-aban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011; 365:883-891.
5. Christopher B. Granger, M.D., John H. Alexander, M.D. et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011; 365:981-992.
6. Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ, et al. Risk ofbleed-ing with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy (RE-LY) trial. Circulation 2011;123:2363-72.
7. Harper P., Young L., Bleeding risk with dabigatarn in the frail elderly. N Engl J Med 2012; 366:864-866.
8. Mary Ross Southworth, Pharm.D., Marsha E. Reichman, Ph.D., and Ellis F. Unger, M. D. Dabigatran and Postmarketing Reports of Bleeding. N Engl J Med 2013; 368:1272-1274.
9. Torben Bjerregaard Larsen, MD, PhD, Lars Hvilsted Rasmus-sen, MD, PhD, Flemming Skj0th, MSc, PhD. Efficacy and Safety ofDabigatran Etexilate and Warfarin in «Real-World» Patients With Atrial Fibrillation: A Prospective Nationwide Cohort Study. J Am Coll Cardiol. 2013 Jun 4;61 (22):2264-73.
10. Sally Tamayo MD, W. Frank Peacock MD, Manesh Patel MD Characterizing Major Bleeding in Patients With Non-valvular Atrial Fibrillation: A Pharmacovigilance Study of
риска кровотечения с помощью шкалы HAS-BLED, отмены сопутствующей антиагрегантной терапии и нестероидных противовоспалительных средств. Лечение желудочно-кишечных кровотечений на фоне приема НОАК необходимо проводить по тем же принципам, что и при кровотечении на фоне варфарина, учитывая фармакокинетические особенности НОАК. Но все же, в настоящее время необходимо проведение дальнейших исследований тактики ведения пациентов, у которых возникло кровотечение на фоне приема новых пероральных антикоагулянтов.
AVERROES (Apixaban versus Acetylsalicylic Acid
to Prevent Strokes in Atrial Fibrillation Patients
Who Have Failed or Are Unsuitable for Vitamin K
Antagonist Treatment),
FDA (Food and Drug Administration),
NOAC (novel oral anticoagulant),
RE-LY (randomized evaluation of long term
anticoagulant therapy),
ROCKET-AF (rivaroxaban once daily oral direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation).
27467 Patients Taking Rivaroxaban. Clinical Cardiology 2015, 38 (2): 63-8.
11. Hohnloser SH, Hijazi Z, Thomas L, et al. Efficacy ofapixaban when compared with warfarin in relation to renal function in patients with atrial fibrillation: insights from the ARISTOTLE trial. Eur Heart J 2012;33:2821-30.
12. Strate LL. Lower GI bleeding: epidemiology and diagnosis. Gastroenterology Clin N Am 2005;34:643-64.
13. Coleman CI, Sobieraj DM, Winkler S, et al. Effect of pharmacological therapies for stroke prevention on major gastrointestinal bleeding in patients with atrial fibrillation. Int J Clin Pract 2012;66:53-63.
14. Choudari CP, Rajgopal C, PalmerKR. Acute gastrointestinal haemorrhage in anticoagulated patients: diagnoses and response to endoscopic treatment. Gut 1994;35:464-6.
15. Nessel C, Mahaffey K, Piccini J, et al. Incidence and outcomes of gastrointestinal hemorrhage in patients with atrial fibrillation treated with rivaroxaban or warfarin: results from the ROCKET AF trial. Chest J [Internet] 2012 Accessed Dec 4, 2012;142 (4_MeetingAbstracts):84A.
16. FDA Briefing Document for the Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee (CRDAC). Rivaroxaban. Jans-sen Pharmaceuticals, Inc. 2012.
17. Flaker GC, Eikelboom JW, Shestakovska O, et al. Bleeding during treatment with aspirin versus apixaban in patients with atrial fibrillation unsuitable for warfarin: the apixaban versus acetylsalicylic acid to prevent stroke in atrial fibrillation patients who have failed or are unsuitable for vitamin K. Stroke 2012;43:3291-7.
18. Blech S, Ebner T, Ludwig-Schwellinger E, et al. The metabolism and disposition of the oral direct thrombin inhibitor, dabigatran, in humans. Drug etab Disposit 2008;36:386-99.
19. Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, et al. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding
in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest 2010;138:1093-100.
20. Cryer B, Feldman M. Effects of very low dose daily, long-term aspirin therapy on gastric, duodenal, and rectal prostaglandin levels and on mucosal injury in healthy humans. Gastroenterology 1999;117:17-25.
21. Anderson MA, Ben-Menachem T, Gan SI, et al. Management of antithrombotic agents for endoscopic procedures. Gas-trointest Endosc 2009;70:1060-70.
22. Wilcox CM, Truss CD. Gastrointestinal bleeding in patients receiving long-term anticoagulant therapy. Am J Med 1988;84:683-90.
23. Radaelli F, Paggi S, Terruzzi V, et al. Management of war-farinassociated coagulopathy in patients with acute gastrointestinal bleeding: a cross-ectional physician survey of current practice. Dig Liver Dis 2011;43:444-7.
24. Garcia D, Barrett YC, Ramacciotti E, et al. Laboratory assessment of the anticoagulant effects of the next generation of oral anticoagulants. J Thromb Haemost 2013;11:245-52.
25. Product information for Pradaxa. Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877. December 2012.
26. Product information for Xarelto. Janssen Pharmaceuticals, Inc. Titusville, NJ 08560. November 2012.
27. Prescribing information for Eliquis. Pfizer, Inc. New York, NY 10017. December 2012.
28. Bytzer P, Connolly SJ, Yang S, et al. Analysis ofupper gastrointestinal adverse events among patients given dabigatran in the RE-LY trial. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11:246-52.
29. Lip GYH, Andreotti F, Fauchier L, et al. Bleeding risk assessment and management in atrial fibrillation patients: a position document from the European Heart Rhythm Association, endorsed by the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis. Europace 2011;13:723-46.
