CC BY
13
© И.И. Каган, С.В. Пиньчук, 2016
УДК 611.24:616.24-006.6:616-033.2
КЛИНИКО-АНАТОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТы
внутриорганного лимфогенного метастазирования первичного рака легких
И.И. Каган, С.В. Пиньчук
ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Оренбург ГБУЗ «Оренбургский областной клинический онкологический диспансер», г. Оренбург
CLINICAL AND ANATOMICAL AsPECTs OF INTRAORGAN LYMPHATIC metastasing OF PRIMARY LUNG CANCER
I.I. Kagan, 5.V. pinchuk
Orenburg State Medical University, Orenburg Orenburg Regional Clinical Oncology Center, Orenburg
Пиньчук Сергей Васильевич - торакальный хирург, заочный аспирант кафедры клинической анатомии и оперативной хирургии имени С.С. Михаилова
460021, г. Оренбург, пр. Гагарина, д. 11, тел. +7-922-829-50-92, e-mail: pinchuksergei@yandex.ru
Pinchuk s.V. - thoracic surgeon, postgraduate student of Clinical Anatomy and Operative Surgery Department namea after S.S. Mikhailov
11 Gagarin Pr., Orenburg, Russian Federation, 460021, tel. +7-922-829-50-92, e-mail: pinchuksergei@yandex.ru
реферат
Внутрилегочные лимфатические узлы при раке легкого в рутинной практике не исследуются. Однако их метастатическое поражение влияет на прогноз заболевания, а знания об этом помогут изменить подходы к лечению. цель - исследовать внутриорганное лимфогенное метастазирование и оценить его роль в лечении пациентов с первичным РЛ.
Материал и методы. Используя большие гистотопографические срезы, были исследованы легкие 60 пациентов с РЛ. Анализ данных проведен с использованием пакета программы Adobe Photoshop версия 12.0.1. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 10.0. результаты. Внутрилегочные лимфогенные метастазы выявлены у 31 пациента (51,7%). Представлены данные об анатомическом изменении структуры лимфатических узлов в результате их опухолевого поражения. Показаны различия отдаленных результатов лечения рака легких не только в зависимости от статуса лимфатических узлов, но также и от этапности лимфогенного метастазирования.
Вывод. Лучшие показатели общей выживаемости получены у пациентов без метастазов в лимфатических узлах. Скачущее лимфогенное метастазирование ассоциируется с худшими показателями общей выживаемости. Ключевые слова: рак легкого, лимфатические узлы, большие гистотопографические срезы.
Abstract
Investigation of intralung lymphatic nodes in routine practice is not uses. However its metastatic involvement influences the prognoses of the disease and information about it helps to change the treatment approach.
Objective. Investigation of metastasing in to intraorgan lymphatic nodes and evaluate its role in treatment of patients with primary lung cancer.
Material and methods. 60 lungs were investigated using large histotopographic sections. Analysis of data was held by use of Adobe Photoshop version 12.0.1 program. Statistical processing of the results of investigation was made by use of Statistica 10.0 program.
Results. Metastasing in to intraorgan lymphatic nodes was diagnosed in 31 patient (51,7%). Data about anatomic changes of lymphatic nodes structure after its metastatic involvement have been presented. Differences in overall survival of lung cancer treatment in dependence of lymphatic nodes metastatic status and the stage of metastatic involvement have been shown. Conclusion. In those patients without metastasis in lymphatic nodes the overall survival was the best. Skip metastasing is associates with worse indices of overall survival.
Key words: lung cancer, lymphatic nodes, large histotopographical sections.
Введение
Рак легкого (РЛ) является основной причиной заболеваемости и остается наиболее частой причиной смертности от злокачественных новообразований в большинстве экономически развитых странах мира [2, 10, 7, 4]. Показатели общей 5-летней выживаемости после проведенного радикального лечения колеблются в широких пределах и при 1А стадии варьируют от 91,3 до 79,5% [3], а в зависимости от N стадии - от 56 до 6% [4]. Многими авторами статус лимфатических узлов (л/у) при РЛ признается основным прогностическим фактором [9, 1, 6]. При этом наличие метастазов в л/у ассоциируется с худшими показателями общей выживаемости [1]. Определение статуса внутрилегоч-ных л/у в рутинной практике морфолога не применяется [5]. Но их исследование, при отсутствии метастазов в других коллекторах, может повлиять на прогноз и выбор адъювантной терапии [5]. При этом одним из ключевых моментов является использование больших гистотопографических срезов в определении метастатического поражения внутрилегочных л/у [2].
Цель - исследовать внутриорганное лимфогенное метастазирование и оценить его роль в лечении пациентов с первичным РЛ.
Материал и методы
Материалом настоящего исследования послужили 60 долей резецированных легких пациентов оперированных по поводу РЛ. Все пациенты проходили обследование и лечение в Оренбургском областном клиническом онкологическом диспансере. Возраст больных колебался от 36 до 78 лет. Мужчин опери-
ровано достоверно больше женщин (85,0 и 15,0% соответственно, р<0,0001). Соотношение мужчин и женщин составило 5,6:1. Распределение локализаций опухолей при различных клинико-анатомических формах рака легкого представлено в таблице 1.
В 39 наблюдениях (65%) оперативному лечению подверглись пациенты с периферическим РЛ, в 21 случае (35%) - с центральной формой РЛ. При этом пациентов с периферическим раком было достоверно больше (р=0,001). Среди всех наблюдений опухоли верхне-долевых1 локализаций достоверно преобладали над злокачественными поражениями средней2 и нижней3 долей (61,7, 3,3 и 35,0% соответственно, р1-2<0,0001, р1-3<0,004). Всем пациентам выполнены лобэктомии с систематической медиастинальной лимфаденэктомией. Забор материала для исследования проводили после выполненного оперативного пособия и планового патогистологического исследования опухолей и удаленных бронхопульмональных, корневых и средостенных лимфатических узлов. По данным послеоперационного морфологического исследования, у 26 человек (43,4%) диагностирована аденокарцинома, у 29 пациентов (48,3%) - плоскоклеточный рак, в 2 наблюдениях (3,3%) выявлена аде-нокарцинома 1ер1сПс ргес1оттап и у 3 наблюдаемых (5,0%) установлен гистологический диагноз нейро-эндокринного рака. Доли легких фиксировали в 10% растворе формалина с последующим изготовлением их горизонтальных срезов, проходящих через разные участки опухоли. В дальнейшем выполняли стандартную проводку препаратов через спирты восходящей концентрации. Гистотопограммы изготавливали размером 8-10x7-9 см, площадью 56x90 см2. Толщина срезов составила 20-30 мкм. Окраску производили гематоксилином и эозином и по Ван-Гизону. Морфо-
Таблица 1. Распределение локализаций опухолей при различных клинико-анатомических формах рака легкого
Клинико-анатомические формы рака легких Правое легкое Левое легкое
Верхняя доля Нижняя доля Средняя доля Верхняя доля Нижняя доля
п % п % п % п % п %
Центральный рак 7 11,7 5 8,3 - - 5 8,3 4 6,7
Периферический рак 14 23,3 7 11,7 2 3,3 11 18,4 5 8,3
Всего (п=60) 21 35,0 12 20,0 2 3,3 16 26,7 9 15,0
метрия, полученных при гистотопографии данных, проводилась с использованием пакета программы Adobe Photoshop версия 12.0.1. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 10.0. Вычисляли средние значения показателей, медианы, стандартные отклонения и ошибки средних. Сравнение показателей между группами проводили непараметрическими методами (тест Wilcoxon). Взаимосвязь между различными показателями определяли, используя непараметрические методы (ранговой корреляции по Spearman). Различия между показателями считали достоверными при p<0,05. Анализ выживания проводили по методу Каплан - Майера (Kaplan - Meier).
результаты
В таблице 2 представлены данные о распространенности РЛ.
Из приведенных данных следует, что пациенты с локальными формами рака легкого оперированы достоверно чаще чем с местно-распространенными (60,0 и 40,0% соответственно при T1-2N0 и Т3-4, N1-2 стадиях, р<0,03). При этом если в случаях периферического РЛ также достоверно чаще оперировали пациентов с локальными формами опухолевого роста (69,2 и 30,8% соответственно при T1-2N0 и Т3, N1-2 стадиях, р=0,0007), то при центральном клинико-ана-томическом варианте - немного чаще оперированы пациенты с местно-распространенным характером роста, но данные статистически не достоверны (42,9 и 57,1% соответственно при T1-2N0 и Т3, N1-2 стадиях, р=0,2). В послеоперационном периоде 2 пациента (28,6%) с N1 стадией получили курс послеоперационной лучевой терапии, 1 (14,3%) - курсы химиотерапии и 3 (42,8%) - химиолучевое лечение. В 5 случаях N2 стадии (38,5%) оперативное лечение было дополнено лу-
чевой терапией, в 1 (7,7%) - химиолучевой терапией, в 1 (7,7%) - химиотерапией. 1 наблюдаемому (7,7%) в предоперационном периоде была проведена химиотерапия, а после операции - курс лучевого лечения. В зависимости от гистологического подтипа опухолей дополнительное лечение назначалось следующим образом. При плоскоклеточном раке 3 пациентам (10,3%) назначена адъювантная лучевая терапия, 1 (3,4%) - химиотерапия и 2 (6,9%) - химиолучевое лечение. В случаях аденокарциномы 4 пациентам (15,4%) проведена адъювантная лучевая терапия, 1 (3,8%) -химиотерапия и 2 (7,7%) - химиолучевая терапия. В 1 случае (33,3%) нейроэндокринного РЛ в послеоперационном периоде проведена химиолучевая терапия.
При анализе гистотопограмм горизонтальных срезов легких внутрилегочные л/у выявлены в 31 случае (51,7%). При этом, они достоверно чаще выявлялись при центральном РЛ, чем при периферическом (66,7 и 43,6% соответственно, р<0,05). Во всех случаях внутриорганные л/у достоверно чаще обнаруживались при опухолях соответствовавших дескриптору Т2 (38,3, 6,7, 5,0, 1,7% соответственно при Т21, Т32, Т13 и Т44 опухолях, р1-2<0,0001, р1-3<0,0001, p1-4<0,0001). В случаях периферического РЛ внутрилегочные л/у достоверно чаще выявлялись при опухолях верх-не-долевых локализаций. При центральном раке достоверных различий в зависимости от локализации первичной опухоли не получено. Из 29 пациентов с плоскоклеточным РЛ внутрилегочные л/у выявлены у 17 (58,6%) человек, из 26 случаев аденокарцином - у 12 (46,1%), из 3 наблюдаемых с нейроэндокринным РЛ - у 1 (33,3%) и у 1 пациента (50,0%) из 2 с аденокар-циномой lepidic predominant. Достоверных различий в частоте внутриорганного лимфогенного метастазирования в зависимости от гистологического подтипа РЛ не выявлено.
Количество л/у в одном срезе колебалось от 1 до 5. Расстояние от опухоли до л/у варьировало от 0,46
Таблица 2. Данные о распространенности РЛ
Дескриптор Т Дескриптор N
N0 N1 N2
n % n % n %
T1 10 16,7 1 1,7 0 0
T2 26 43,3 5 8,3 10 16,7
T3 4 6,6 1 1,7 2 3,3
Т4 0 0 0 0 1 1,7
Всего (n=60) 40 66,6 7 11,7 13 21,7
рис. 1. Случай инвазии метастатического л/у в бронх. Про- рис. 2. Случай врастания °пух°ли в л/у. Пр°ток°л № 32.
токолы № 10. Окраса по Ван-Гизону (ув. х14). А - лимфатиче- Окраска по Ван-Гизону (ув. х14). А - лимФатический у^. Б -ский узел. Б - бронх опухоль. Стрелками указано место инвазии
рис. 3. Метастатическое поражение лимфатического узла. Протокол № 8. А - окраска по Ван-Гизону (ув. х6): А - опухоль, Б - лимфатический узел. Стрелкой указана опухолевая ткань. Б - микроскопическое исследование л/у. Окраска гематоксилином и эозином (ув. х100). Стрелкой указана опухолевая ткань
рис. 4. Данные об отдаленных результатах лечения пациентов в зависимости от уровня метастатического поражения л/у
до 3,4 см и в среднем составило 2,1±0,12 см. Площадь л/у колебалась от 0,036 до 1,2 см2 и в среднем составила 0,2±0,04 см2. Деструкция капсулы л/у выявлена в 22 случаях (71,0%), что являлось одним из важных признаков их метастатического поражения. В 6 наблюдениях после деструкции капсулы л/у отмечено его врастание в близлежащий бронх (рис. 1), в 3 (9,7%) — в стенку кровеносного сосуда, в 3 (9,7) случаях выявлена содружественная инвазия в бронхи и кровеносные сосуды. В 8 наблюдениях отмечена инвазия первичной опухоли в л/у (25,8%) (рис. 2) и у 2 пациентов (6,4%) выявлена изолированная деструкция капсулы л/у без врастания в смежные анатомические структуры. В 9 наблюдениях (29,0%) целостность капсулы узлов была сохранена, однако выявлена группировка и эксцентрическое расположение угольного пигмента с деструкцией лимфоидных фолликулов. При микроскопическом исследовании этих узлов также выявлено их опухолевое поражение (рис. 3).
Таким образом, при периферическом раке легкого лимфогенные метастазы в N1 коллекторах после планового морфологического исследования выявлены в
3 наблюдениях (7,7%), тогда как после анализа гисто-топограмм метастазы во внутрилегочных л/у выявлены в 17 случаях (43,6%). В случаях центрального рака лимфогенные метастазы в N1 коллекторах после планового морфологического исследования выявлены у
4 пациентов (19,1%), тогда как после анализа гистото-пограмм метастазы во внутрилегочных л/у выявлены в 14 случаях (66,7%). Полученные различия в частоте выявления метастазов в л/у N1 уровня оказались статистически достоверны (при периферическом раке р=0,0003, при центральном - р=0,001).
На рисунке 4 представлены данные об отдаленных результатах лечения пациентов в зависимости от уровня метастатического поражения л/у.
Из представленных данных следует, что лучшие показатели одно-, двух-, трехлетней выживаемости получены в тех случаях, когда метастазы в л/у отсутствовали, либо имелось поражение л/у первого уровня. Из 20 пациентов с N0 стадией и 18 - с изолированным поражением внутрилегочных л/у за период наблюдения от прогрессирования опухолевого процесса умерло 2 (10%) и 4 (22,2%) пациентов соответственно. Трехлетний период пережили 84,6 и 70,0% наблюдаемых соответственно. Из 5 пациентов с метастатическим поражением внутрилегочных л/у и л/у корневой и бронхопуль-мональной групп (N1) и 2 - с изолированным по-
ражением л/у N1 коллектора умерло по 1 пациенту (20 и 50% соответственно). В обеих группах трехлетний период пережили по 50% пациентов. В 13 наблюдениях мы столкнулись с явлением скачущего лимфогенного метастазирования, при котором имелось содружественное поражение внутрилегочных л/у и л/у N2 коллектора, минуя корневую и брон-хопульмональную группы, и изолированное метастазирование в л/у N2 коллектора, минуя л/у N1 уровня. При этом чаще других скачущие лимфогенные метастазы выявлены у пациентов с нейроэндокринным РЛ - у 2 (66,7%) из 3 наблюдаемых и с плоскоклеточным РЛ - у 8 (27,6%) из 29. При аденокарциноме данное явление мы наблюдали у 3 (11,5%) из 26 больных. Из 13 пациентов 9 (69,2%) - умерло за анализируемый период. И если в случаях содружественного метастазирования во внутрилегочные л/у и л/у N2 коллектора трехлетний период пережило 33,3% пациентов, то в случаях изолированного метастазирования в л/у N2 коллектора все пациенты умерли, не дожив до четырехлетнего периода наблюдения.
Выводы
1. Исследование больших гистотопографических срезов позволяет существенно дополнить информацию о распространенности опухолевого процесса при раке легкого.
2. Лучшие показатели общей выживаемости получены в случаях отсутствия метастазов в л/у.
3. Наличие этапного лимфогенного метастазирования от внутрилегочных лимфатических узлов к лимфатическим узлам следующих уровней коррелирует с улучшением показателей общей выживаемости.
4. Явление скачущего метастазирования, минуя какой-либо уровень лимфатических узлов, коррелирует с ухудшением показателей общей выживаемости.
5. Полученные данные свидетельствуют о необходимости исследования внутрилегочных л/у с использованием больших гистотопографических срезов для коррекции лечения и улучшения показателей общей выживаемости. При этом требуется улучшение доопе-рационной диагностики состояния л/у N2 уровня с целью проведения неоадъювантного лечения.
Литература
1. Osarogiagbon R.U., Allen J.W., Farooq A., et al.
Pathologic lymph node staging practice and stage-
predicted survival after resection of lung cancer [Electronic resource] // Ann. Thorac. Surg. - 2001 May. - Vol. 91 (5). - P. 1486-92. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=An n+Thorac+Surg.+2011+May%3B91(5)%3A1486-92.+doi%3A+10.1016%2Fj.athoracsur.2010.11.065.+ Pathologic+lymph+node+staging+practice+and+st age-predicted+survival+after+resection+of+lung+c ancer.+Osarogiagbon+RU1%2C+Allen+JW%2C+Faro oq+A%2C+Berry+A%2C+O%27Brien+T. - Заголовок с экрана. - 14.02.2016 г.
2. Osarogiagbon R.U., Hilsenbeck H.L., Sales E.W. Improving the pathologic evaluation of lung cancer resection specimens [Electronic resource] // Transl. Lung Cancer Res. - 2015 Aug. - Vol. 4 (4). - P. 432-437.
- Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub med/?term=Transl+Lung+Cancer+Res.+2015+Aug% 3B4(4)%3A432-7.+doi%3A+10.3978%2Fj.issn.2218-6751.2015.07.07.+Improving+the+pathologic+eval uation+of+lung+cancer+resection+specimens.+Os arogiagbon+RU1%2C+Hilsenbeck+HL1%2C+Sales+ EW1%2C+Berry+A1%2C+Jarrett+RW+Jr1%2C+Giam papa+CS1%2C+Finch-Cruz+CN1%2C+Spencer+D1.
- Заголовок с экрана. - 13.02.2016 г.
3. Osarogiagbon R.U., Lin C.C. , Smeltzer M.P. , Jemal A. Prevalence, Prognostic Implications, and Survival Modulators of Incompletely Resected Non-Small Cell Lung Cancer in the U.S. National Cancer Data Base [Electronic resource] // J. Thorac. Oncol. -2016 Jan. - Vol. 11 (1). - P. 5-16. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term =J+Thorac+Oncol. + 2016+Jan%3B11(1)%3Ae5-e16.+doi%3A+10.1016%2Fj.jtho.2015.08.002.+Preva lence%2C+Prognostic+Implications%2C+and+Surv ival+Modulators+of+Incompletely+Resected+Non-Small+Cell+Lung+Cancer+in+the+U.S.+National+Ca ncer+Data+Base.+Osarogiagbon+RU1%2C+Lin+CC2 %2C+Smeltzer+MP3%2C+Jemal+A2. - Заголовок с экрана. - 14.02.2016 г.
4. Pakzad R., Mohammadian-Hafshejani A., Ghoncheh M., et al. The incidence and mortality of lung cancer and their relationship to development in Asia [Electronic resource] // Transl. Lung Cancer Res.
- 2015 Dec. - Vol. 4 (6). - P. 763-774. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed /?term=Transl + Lung+Cancer+Res. + 2015 + De c%3B4(6)%3A763-74. + doi%3A+10.3978%2Fj. issn.2218-6751.2015.12.01.+The + incidence +and + mortality+of+lung + cancer+and + the ir+relationship+to+development+in+Asia.+
Pakzad + R1%2C + Mohammadian-Hafshejani + A1%2C+Ghoncheh+M1 %2C + Pakzad + I1 %2C + Salehiniya+H1. - Заголовок с экрана. - 12.02.2016 г.
5. Ramirez R.A., Wang C.G., Miller L.E., et al. Incomplete intrapulmonary lymph node retrieval after routine pathologic examination of resected lung cancer [Electronic resource] // J. Clin. Oncol. - 2012 Aug 10.
- 30 (23). - P. 2823-8. Режим доступа: http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Incomplete+intra pulmonary+lymph+node+retrieval+after+routine+p athologic+examination+of+resected+lung+cancer+ %2F+%5BRA+Ramirez+et+al.%5D+J+Clin+Oncol.+-+2012+Aug+10%3B30(23).+P.+2823-8. - Заголовок с экрана. - 13.02.2016 г.
6. Rusch V.W., Crowley J., Giroux D.J., et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision of the N descriptors in the forthcoming seventh edition of the TNM classification for lung cancer [Electronic resource] // J. Thorac. Oncol. - 2007 Jul. - Vol. 2 (7). -P. 603-612. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/?term=Rusch+VW1%2C+Crowley+ J%2C+Giroux+DJ%2C+Goldstraw+P%2C+Im+JG%2 C+Tsuboi+M%2C+Tsuchiya+R%2C+Vansteenkiste+ J%3B+International+Staging+Committee%3B+Canc er+Research+and+Biostatistics%3B+Observers+to+ the+Committee%3B+Participating+Institutions. - Заголовок с экрана. - 14.02.2016 г.
7. Schwartz A.G., Cote M.L. Epidemiology of Lung Cancer [Electronic resource] // Adv. Exp. Med. Biol. - 2016. -Vol. 893. - P. 21-41. - Режим доступа: http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/?term=Adv+Exp+Med+Biol.+2 016%3B893%3A21-41.+doi%3A+10.1007%2F978-3-319-24223-1_2.+Epidemiology+of+Lung+Cancer.+S chwartz+AG1%2C+Cote+ML2. - Заголовок с экрана.
- 13.02.2016 г.
8. ShimadaY., Saji H.,Yoshida K., et al. Pathological vascular invasion and tumor differentiation predict cancer recurrence in stage IA non-small-cell lung cancer after complete surgical resection [Electronic resource] // J. Thorac. Oncol. - 2012 Aug. - Vol. 7 (8). - P. 1263-70. -Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubme d/?term=Pathological+vascular+invasion+and+tum or+differentiation+predict+cancer+recurrence+in+ stage+IA+non-small-cell+lung+cancer+after+comp-lete+surgical+resection. - Заголовок с экрана. -15.02.2016 г.
9. Varlotto J.M.,Yao A.N., DeCamp M.M. et al. Nodal stage of surgically resected non-small cell lung cancer and its effect on recurrence patterns and overall survival [Electronic resource] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -
2015 Mar. - Vol. 91 (4). - P. 765-73. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Nodal +stage+of+surgically+resected+non-small+cell+lun g+cancer+and+its+effect+on+recurrence+patterns+ and+overall+survival.+Varlotto+JMI. - Заголовок с экрана. - 14.02.2016 г. 10. Zheng R., Zeng H., Zuo T. et al. Lung cancer incidence and mortality in China, 2011 [Electronic resource] //
Thorac. Cancer. - 2016 Jan. - Vol. 7 (1). - P. 94-99. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubme d/?term=Thorac+Cancer.+2016+Jan%3B7(1)%3A94-99.+Epub+2015+Jun+26.+Lung+cancer+incidence+ and+mortality+in+China%2C+2011.+Zheng+R1%2 C+Zeng+H1%2C+Zuo+T2%2C+Zhang+S1%2C+Qia o+Y1%2C+Zhou+Q3%2C+Chen+W1. - Заголовок с экрана. - 10.02.2016 г.
