CC BY
27Клиника, диагностика и лечение инсомнических расстройств
Аведисова А. С., Ястребова В. В., Ястребов Д. В.
В статье рассматриваются основные характеристики расстройств сна. Предлагаются типологические варианты клинических форм симптоматических и реактивных инсомний. Излагается алгоритм диагностики и последующей медикаментозной коррекции инсомний различного генеза. Приводится обзор эффективности, переносимости и безопасности основных представителей гипнотических препаратов.
Ключевые слова: инсомнические расстройства, гипнотические препараты.
fti'mcal picture, diagnosis and treatment of insomnia
Avedisova A. S., Yastrebova V. V., Yastrebov D. V.
The main characteristics of sleep disorders are considered in this paper. Typologic variants of clinical forms of symptomatic and reactive insomnias are suggested. Diagnosis algorithm and subsequent drug correction of insomnias of various genesis are given. The review on efficacy, tolerance, and safety of major hypnotic medications is given. Key words: sleep disorders, hypnotic medications.
Сон является одним из двух основополагающих состояний человека. Он представляет собой активное цир-кадное физиологическое угнетение сознания со значительно более высоким, чем при бодрствовании, порогом реакций на внешние стимулы (Каплан Г. И., Сэдок Б. Дж., 1994; Вейн A. M., Хехт К., 1989) и характеризуется ритмичностью — чередованием циклов, фаз, стадий.
С нарушениями сна связывается наибольшее число жалоб при обращении как к психиатрам, так и к врачам общей практики. Эти расстройства лидируют по распространенности (в течение жизни их отмечает у себя до 50% взрослого населения) и оказывают существенное влияние на качество жизни.
По данным клинико-эпидемиологических исследований, при психогенно обусловленных невротических расстройствах частота встречаемости различных форм нарушений сна колеблется от 65 до 100% (Левин И. Я., Вейн A. M., 1996; Александровский Ю. А., Аведисова А. С. и соавт., 1998). Этот факт обусловливает интерес исследователей к нарушениям сна в рамках пограничных психических состояний.
Характеристика и типология инсомнических расстройств
Термин «бессонница» (инсомния) означает полное отсутствие сна, однако традиционно он трактуется более широко — как «расстройство сна, проявляющееся нарушением засыпания, прерывистым поверхностным сном и/или преждевременным пробуждением» (ICSD, 1997). Сходным образом термин «расстройство сна» носит общий характер. Общепринятого определения инсомний до сих пор не существует, хотя признается их основной признак: неудовлетворенность ночным сном (глубиной, длительностью, континуальностью), обусловленная объективно имеющимися расстройствами ночного сна или его неправильной оценкой самим пациентом.
Общими клиническими признаками инсомнии, необходимыми для постановки диагноза, являются (МКБ-10, 1994):
1) жалобы на плохое засыпание и плохое качество сна;
2) нарушения сна не реже 3 раз в неделю на протяжении месяца;
3) озабоченность бессонницей и ее последствиями (как ночью, так и в течение дня);
4) тяжелое недомогание либо нарушение социального и профессионального функционирования вследствие недостаточной продолжительности и/или неудовлетворительного качества сна.
В последнее время предложено множество классификаций нарушений сна. В международных классификациях ICSD (1997), МКБ-10 (1994) и DSM-IV (1994) приводятся различные, подчас противоречивые, определения и клинико-патоге-нетические описания вариантов инсомнических расстройств. В частности, только в МКБ-10 (1994) среди нарушений сна наряду с инсомнией выделяются гиперсомния и нарушения ритма «сон — бодрствование» — все эти расстройства в совокупности характеризуются как «первично психогенные состояния с эмоционально обусловленным нарушением качества, длительности или ритма сна». До настоящего момента сохраняет актуальность дискуссия по вопросам генеза инсомнии; ведутся споры о ее трактовке в качестве отдельного симптома в структуре различных состояний, сложного синдромокомплекса или самостоятельного заболевания (Hartman E., 1973; Jasper D., 1995).
Объединяющим моментом указанных классификаций является признание того, что расстройства сна могут быть и первичными (эссенциальными, идиопатическими), и вторичными (симптомом и синдромом других заболеваний). Так, например, в МКБ-10 (1994) содержится положение о том, что «наличие других заболеваний, таких как депрессия, тревога, не исключает диагноза инсомнии, если она является первичной жалобой или ее хронический характер и тяжесть заставляют больного считать ее первичным расстройством».
Изучение психогенных нарушений сна также позволило выделить их первичные и вторичные формы (Тупицын Ю. Я., 1971). Первичной считается бессонница, возникающая в самом начале невротического срыва, а вторичной — присоединившаяся к уже имеющемуся комплексу невротических нарушений. По мнению большинства авторов, инсомнии вторичного генеза распространены очень широко (Ustun T. et aL, 1996; Shapiro C. M., Kennedy S. H., 2000). В рамках вторичной бессонницы выделяются два варианта: психогенные расстройства сна в связи с первично развившимися психогенными аффективными реакциями и нарушения сна вследствие первичных психогенных вегетативно-соматических расстройств. В клинике эти две формы чаще всего взаимосвязаны.
M. Engelmeier (1965) подразделяет нарушения сна на:
1) эпизодические (преходящие, острые реактивные), возникающие, например, вследствие:
• нарушения суточного биоритма;
• злоупотребления алкоголем;
• смены временных поясов;
• изменения ритма «сон — бодрствование»;
• внешних воздействий физического или эмоционального характера;
2) хронические (персистирующие), имеющие своими основными причинами:
• конституциональные особенности;
• психические заболевания;
• неадекватный терапевтический подход к первичной терапии инсомнических эпизодов.
Считается, что преходящим, острым расстройствам сна на начальных этапах их развития в большей степени свойственны нарушения засыпания (Александровский Ю. А. и соавт., 1994). Под воздействием многих факторов, включая ятро-генные, эпизодические нарушения сна легко могут принять хроническое течение.
Среди нарушений сна в рамках пограничных психических расстройств условно выделяются (Тупицын Ю. Я., 1973):
1) незначительно выраженные нарушения засыпания, длительности и качества сна;
2) вялость, разбитость при пробуждении, отсутствие чувства отдыха после сна;
3) отсутствие чувства сна при достаточной его глубине и длительности, неполное ощущение ночного сна при пробуждении.
Аналогичным образом выделены варианты нарушений уровня бодрствования при расстройствах сна (Шпак В. М., 1968):
1) гипнолептический (недостаточность ночного сна сочетается с дневной сонливостью);
2) экзальтированный (недостаточность ночного сна сочетается с повышенной возбудимостью);
3) гипореактивный (недостаточность ночного сна сочетается с трудным утренним пробуждением и вялостью днем).
Сочетание различных подходов к феноменологической характеристике нарушенного сна позволяет определить следующие ключевые проявления инсомний:
• расстройство засыпания;
• поверхностный сон с частыми ночными пробуждениями;
• поверхностный сон с частыми неприятными сновидениями;
• раннее окончательное пробуждение.
В практических целях показала себя удобной классификация расстройств сна по периоду цикла «сон — бодрствование», в котором они регистрируются (Власов Н. А. и соавт., 1983), — в зависимости от клинической структуры сомнологических проявлений инсомнии подразделяются на: 1) пре-, 2) интра-, 3) постсомнические расстройства (Красноперов О. В., Панченко А. Л., 1991). Диагностика инсомний в соответствии с этой классификацией позволяет определять препараты, адекватно воздействующие на тот или иной вариант инсомнии.
К пресомническим расстройствам относятся прежде всего расстройства засыпания. Нарушения засыпания чаще всего бывают детерминированы такими тревожными феноменами, как идеаторные руминации (переживания) тревожного содержания или напряжения в теле, ощущение взбудора-женности. Как следствие, отмечается относительно частое
развитие пресомнических инсомний на фоне невротических расстройств.
Первичные пресомнические расстройства могут приводить к фиксации расстройств сна по механизму тревожного ожидания с развитием «агрипнофобии», или «страха сна» (Тупицын Ю. Я. , 1971; Вейн А. М., Хехт К., 1989). Вариантом этого нарушения является «феномен парадоксальной сонливости» — непреодолимое желание спать, которое мгновенно исчезает, стоит больному лечь в постель (Шпак В. М., 1968). К числу пресомнических расстройств необходимо отнести и миоклонии засыпания.
Интрасомнические расстройства включают ночные пробуждения, трудности засыпания после них, ощущение недостаточно глубокого сна.
Ночные пробуждения могут не иметь непосредственной видимой причины, при этом они нередко сопровождаются интенсивными тревожными переживаниями в связи с актуальной психогенией.
Основными причинами ночных пробуждений являются:
а) неприятные сновидения, обычно сопровождающиеся тревогой или страхом;
б) интерорецептивные и экстерорецептивные раздражители.
Среди последних можно указать бытовые причины (Вейн А. М., 1974), например тактильные, звуковые раздражители, равно как алгии наряду с вегетативными дисфункциями. При этом ночные пробуждения часто сопровождаются появлением аффективных расстройств (чаще тревожных, реже дисфорических) с последующей кумуляцией по циклическому механизму.
Постсомнические расстройства включают нарушения, возникающие в ближайший период после пробуждения:
• затрудненное утреннее пробуждение;
• раннее окончательное пробуждение;
• отсутствие ощущения отдыха после сна;
• так называемая утренняя астения.
Описан феномен «компенсирующего сна» — сон под утро после плохо проведенной ночи (Шпак В. М., 1968; Вейн А. М., 1974). В ряде случаев при повторном пробуждении из утреннего компенсаторного сна больные медленно достигают среднего уровня дневного бодрствования, выполняя свои дела «в полусне» (феномен «сонного опьянения»).
Указанные варианты нарушений сна зачастую совмещаются в структуре единого инсомнического расстройства (рис. 1).
Многие авторы отмечают большой удельный вес нарушений сна в структуре невротического состояния. Некоторые клиницисты считают такие нарушения облигатными проявлениями широкого круга невротических состояний. Психогениям отводится ведущая роль в развитии инсомнии — чаще всего они выступают ее пусковым механизмом (Шпак В. Е., 1968; Мировский К. И. и соавт., 1972; Ротенберг В. С. и соавт., 1984).
Клинические особенности психогенных инсомний у больных с основными формами неврозов изучены в целом ряде работ (Шпак В. М., 1968; Тупицын Ю. Я., 1971; Бабушкина Л. В., 1993). Выделены характерные инсомниче-ские расстройства в рамках различной патологии невротического регистра (неврастения, истерические состояния, невротическая депрессия). Описаны сомнологические особенности пациентов с пограничными состояниями в зависи-
Рис. 1. Сочетание различных вариантов инсомнических нарушений в выборке пациентов (п = 96) с пограничными психическими расстройствами (данные Андросовой В. В., 2004)
мости от ведущего синдрома (соматоформный, конверсионный, ипохондрический, тревожно-фобический).
Так, ведущие инсомнические проявления при неврастении составляют трудности засыпания, ночные пробуждения, миоклонии засыпания и утренняя сонливость; при невротических депрессиях — длительное засыпание, поверхностный и прерывистый сон, кошмарные сновидения, отсутствие чувства отдыха после сна; при нарушениях эмоционально-драматического кластера — длительное повторное засыпание ночью, феномен «сонного опьянения» наутро, парасомнии. Для обсессивно-фобических расстройств характерна интра-сомническая симптоматика с кошмарными сновидениями. Нарушения ипохондрического/соматоформного круга чаще всего сопровождаются неудовлетворенностью длительностью и качеством сна, парадоксальной сонливостью. При генерализованной тревоге инсомнические расстройства обычно выступают в виде частых ночных пробуждений.
Р. Я. Вовин и соавт. (1992) выделяют облигатный симпто-мокомплекс при невротической инсомнии:
• трудности засыпания;
• неудовлетворенность длительностью и глубиной сна;
• кошмарные сновидения;
• отсутствие чувства отдыха после сна.
Остальные сомнологические нарушения:
• частые ночные пробуждения;
• парасомнии;
• раннее утреннее пробуждение;
• феномен «утреннего опьянения»;
• утренняя сонливость;
• ночные страхи —
отнесены авторами к факультативным.
В качестве факторов, отягчающих течение инсомний, указываются (Власов Н. А. и соавт., 1984):
• пожилой возраст;
• сочетание расстройств сна с соматоневрологическими заболеваниями;
• наличие тревожно-депрессивных конституциональных черт.
Представляют интерес результаты, полученные при сравнении оценки нарушений сна по инструментальной методике (с полисомнографической идентификацией картины сна) и субъективной методике (с оценкой удовлетворенности
пациента своим сном): неудовлетворенность сном при его нормальной физиологической структуре встречается так же часто, как и обратная ситуация — «агнозия сна». С учетом того, что индивидуальная удовлетворенность сном больше зависит от состояния эмоционально-аффективной сферы, чем от физиологических параметров сна, при оценивании результатов терапии нарушений сна приоритет отдается субъективным методам оценки динамики инсомнических расстройств; инструментальные методы при этом чаще используются как вспомогательные.
В ряде работ показано, что жалобы на «плохой сон» подчас не верифицируются не только нейрофизиологическими, но и клиническими методами. Данный факт принято объяснять тем, что большинству больных с нарушениями сна при пограничных состояниях свойственно особое, «сверхценно-ипохондрическое», отношение ко сну (Niedermeyer E., 1982) и обычно они преувеличивают выраженность его нарушений. Это подтверждается тем, что длительность засыпания по субъективной оценке зачастую превышает объективную и большинство пациентов неадекватно оценивают продолжительность своего сна (Webb W., 1985; Hobson J., 1986).
Терапия расстройств сна
Вопросам коррекции нарушений сна при пограничной психической патологии традиционно уделяется много внимания. Существуют два основных подхода к терапии инсомний: этиологический и симптоматический. Этиологический принцип лечения нарушений сна считается наиболее адекватным (MaerfeLear V. et al., 1987). Симптоматическому лечению инсомний отдается предпочтение в немногочисленных работах (Manfredi R., Kales, 1989; цит. по: Аведисова А. С., 1997) и только при наличии известного и поддающегося коррекции предрасполагающего фактора.
Выделяются три базисных направления лечения нарушений сна:
• медикаментозное;
• немедикаментозное;
• комбинированное.
В настоящее время для фармакотерапии инсомний применяется целый ряд препаратов.
Производные бензодиазепина
Производные бензодиазепина являются гипнотиками с выраженным снотворным компонентом действия. Первый препарат этой группы — хлордиазепоксид — используется с 1960 г. С момента появления бензодиазепиновых гипноти-ков в разное время применялись порядка 50 препаратов этой группы. Бензодиазепины взаимодействуют с ГАМК-рецепто-рами и вызывают седативный, анксиолитический, снотворный, центральный миорелаксирующий, противосудорожный и антидепрессивный эффекты разной степени выраженности. В качестве снотворных назначают препараты с наиболее выраженным снотворным компонентом: бротизолам (период полувыведения T1/2 = 6-9,3 ч), мидазолам (T1/2 = 1,5-2 ч), триазолам (T1/2 = 4-8 ч), нитразепам (T1/2 = 2831 ч), оксазепам (T1/2 = 5-12 ч), темазепам (T1/2 = 8-16 ч), флунитразепам (T1/2 = 15-31 ч), флуразепам (T1/2 = 47-100 ч), феназепам (T1/2 > 20 ч) (Кукес В. Г. Клиническая фармакология, 1999; Справочник Видаль, 2008, http://www.vidal.ru).
Бензодиазепины характеризуются широким терапевтическим интервалом. Они имеют тенденцию к кумуляции, с чем связан ряд нежелательных явлений «поведенческой
токсичности»: дневная сонливость, замедление психических и моторных реакций, миорелаксация. Близкая химическая структура бензодиазепинов обусловливает сходство их побочных эффектов. Частота и выраженность последних увеличиваются с повышением дозы. Наиболее серьезными среди них представляются:
• явления «поведенческой токсичности»;
• антероградная амнезия;
• привыкание и связанный с ним феномен «лекарственного рикошета»;
• риск развития синдрома отмены;
• риск развития лекарственной зависимости.
Кроме того, при употреблении бензодиазепинов часто наблюдаются:
• сухость во рту;
• головокружение;
• атаксия;
• угнетение дыхания, особенно нежелательное у пациентов с синдромом апноэ во время сна. Селективные небензодиазепиновые гипнотики
Селективность к бензодиазепиновым рецепторам является наиболее важной характеристикой снотворного средства: чем избирательнее его взаимодействие с определенным типом рецепторов, тем у'же спектр вызываемых им побочных эффектов и тем реже они наблюдаются. Бензодиазепиновые рецепторы гетерогенны; разные подтипы а1-а51 обладают характерными локализацией и функциями. Рецепторы а1-подтипа локализуются преимущественно в кортикальной и субкортикальной областях и отвечают за появление собственно гипнотического действия. Рецепторы подтипов а2-а5 ответственны за появление ряда других эффектов: миорелаксирующего, противосудорожного, седативного. Эти данные определили необходимость разработки гипнотических препаратов, избирательно действующих на а1-рецепто-ры. Первыми селективными гипнотиками нового класса стали циклопирролоны (представитель — зопиклон), применяющиеся в клинической практике с 1987 г.
Зопиклон — гипнотический препарат частично сходного с бензодиазепинами фармакологического профиля (обладает сродством к а1- и а2-рецепторам). Он проявляет седа-тивно-гипнотический, в меньшей степени анксиолитический, антиконвульсивный и миорелаксирующий эффекты и при этом имеет принципиально иную структуру и характеризуется более высокими показателями безопасности и переносимости. Согласно клиническим исследованиям снотворный эффект зопиклона более выражен в сравнении с плацебо (Chaudoir P. J. et al., 1983; Mamelak M. et al., 1983) и бензо-диазепиновыми снотворными нитразепамом (Anderson A., 1987), темазепамом (Lader M., 1983; Van Der Klein E., 1989). Сравнительные исследования выявили преимущества зопиклона по показателям качества и продолжительности ночного сна и выраженности побочных эффектов: проявлений синдрома отмены, дневной сонливости, снижения показателей психомоторной активности. К числу побочных эффектов зопиклона относится прежде всего чувство горечи или металлического привкуса во рту, присутствующее на всем протяжении приема препарата и связанное с его выделением со слюной (Inman W. et al., 1993). Этот эффект возникает
практически сразу после начала применения зопиклона и отмечается у 5-20% пациентов. Данная особенность присуща и новому препарату — эсзопиклону, представляющему собой активный левовращающий стереоизомер зопиклона. Период полувыведения зопиклона составляет 5,5-6 ч (Справочник Видаль, 2008). Вследствие этого в ряде случаев терапии зопиклоном возможно усиление постсомнических проявлений; может отмечаться сонливость после пробуждения, наиболее выраженная при интермиттирующем приеме препарата (Аведисова А. С. и соавт., 2003).
В ходе дальнейшего развития рассматриваемого класса селективных гипнотиков был осуществлен синтез соединений группы имидазопиридинов. Единственный зарегистрированный препарат этой группы в России — селективный блокатор субтипа а1-рецепторов ГАМК-комплекса золпидем (Санвал, Ивадал) — не связывается с другими подтипами рецепторов, как центральными, так и периферическими. Специфический нейрофизиологический профиль золпидема связан с его полным агонизмом в отношении одних только рецепторов подтипа а1. Такое гипноселективное действие препарата отличает его от бензодиазепиновых гипнотиков, которые взаимодействуют со всеми подтипами бензодиазепиновых рецепторов, расширяя спектр своего психотропного действия за счет появления нежелательных эффектов.
Оптимальный период полувыведения золпидема (0,7-3,5 ч) позволяет обеспечить физиологическую продолжительность сна, а быстрое наступление гипнотического эффекта делает предпочтительным его применение у пациентов с интрасом-ническими расстройствами.
Золпидем не вызывает привыкания, явлений синдрома отмены или «рикошетной» инсомнии, антероградной амнезии и дневного последействия (сонливости). Препарат улучшает дневное самочувствие и повышает работоспособность.
Фармакологические свойства гипнотиков
Гипнотики трех поколений различаются в таких их основных характеристиках, как скорость всасывания, период полувыведения, наличие активных метаболитов, вид метабо-лизации и др. Фармакологическая значимость гипнотика определяется быстрым всасыванием (скорым наступлением сна), ограничением терапевтического действия длительностью нормального сна (коротким периодом полувыведения), отсутствием активных метаболитов (предсказуемостью действия), простотой метаболического пути, уменьшающей риск нежелательных лекарственных взаимодействий.
Высокая скорость всасывания свойственна целому ряду препаратов второго и третьего поколений: золпидему, зопиклону, флунитразепаму, триазоламу, флуразепаму. При этом самая быстрая всасываемость отмечается у золпидема — его рекомендуют применять уже лежа в постели.
Кумуляция гипнотика и его последующая способность вызывать пролонгированное действие и дневной седативный эффект определяются прежде всего продолжительностью периода полувыведения и общим метаболическим клиренсом. Если период полувыведения препарата и его активных метаболитов короткий, кумуляции препарата не происходит и минимизируется возможность появления нежелательных симптомов из-за его последействия. Период полувыведения гипнотиков от первого поколения к третьему неуклонно
1 Прежнее название а-подтипа бензодиазепиновых рецепторов — омега (а).
сокращается. Золпидем отличается одним из самых коротких показателей — 0,7-3,5 ч; для сравнения: у феназепа-ма — более 20 ч, у нитразепама и флунитразепама — до 31 ч, у флуразепама — до 100 ч (Кукес В. Г. Клиническая фармакология, 1999).
Наряду с быстрым всасыванием и коротким периодом полувыведения к преимуществам золпидема относятся быстрота наступления максимальной концентрации (Tmax = 30 мин — 3 ч), отсутствие активных метаболитов и множественная биотрансформация в печени.
К настоящему времени эффективность золпидема изучена в клинических условиях у десятков тысяч пациентов. Только в 1994 г. в мире было выполнено 63 клинических исследования препарата, в том числе в сравнении с другими гипно-тиками и плацебо (Billiard M., 1994; Freeman H. et aL, 1994; Bonnet M., Arand D., 1995). Спектр терапевтической активности золпидема выявлен во многих контролируемых исследованиях (Левин Я. И. и соавт., 1995; Александровский Ю. А. и соавт., 2000). У золпидема не обнаружено миорелаксиру-ющее, антиконвульсивное и остаточное сомнолентное или седативное действие; он не меняет уровень дневного функционирования больного и имеет более низкую вероятность формирования зависимости и развития толерантности. Показаны более выраженное снотворное действие и меньшее количество побочных эффектов золпидема в сравнении с традиционными бензодиазепиновыми снотворными средствами (Nowell D. et al., 1997).
В контролируемом исследовании по оценке степени выраженности негативного влияния терапии золпидемом и произ-
водным бензодиазепина — нитразепамом на мнестические функции (Vermeeren A. et al., 1995) выявлено, что золпидем, в отличие от нитразепама, не оказывает на них достоверного влияния.
Показана высокая эффективность золпидема в отношении всех видов инсомнии: препарат способствует сокращению времени засыпания, уменьшению числа ночных пробуждений, увеличению общей продолжительности и повышению эффективности сна. Своевременно начатое лечение нарушений сна золпидемом позволяет восстановить нормальный сон и устранить ряд факторов, приводящих к хронификации инсомнии: страх бессонницы; формирование неправильных привычек, связанных со сном; изменение и закрепление неадекватного ритма «сон — бодрствование». По результатам многоцентрового исследования действия золпидема, проводившегося в России (Александровский Ю. А. и соавт., 2000), в конце лечения 59,5% пациентов не испытывали трудностей с засыпанием, а у 28,6% они значительно сократились.
В контролируемом исследовании (Ahrens J., 1993) эффективность золпидема составила 97,9%; отмечалось восстановление нормального сна, которое проявлялось в улучшении объективных показателей и подтверждалось субъективными оценками больных (только 1,6% пациентов были не удовлетворены качеством сна, и всего лишь 0,5% отмечали неудовлетворительное влияние препарата на дневное самочувствие).
По данным мультицентрового исследования золпидема (Cluydts R. J. et al., 1993), его положительное влияние на качество сна и дневную работоспособность после 3 недель
ЕСЛИ БОДРО УТРОМ ВСТАЛ, ЗНАЧИТ ПИЛ ВЧЕРА...
...САНВАЛ®!
НЕБЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫЙ ГИПНОТИК ОБЕСПЕЧИВАЕТ:
В Быстрое засыпание3,6,8 Полноценный сон в течение 7-8 часов3"7 Легкое пробуждение6,8
Сан вал® ммг
зЯ» гяЯв?
Санвал'юмг
ZOLPIDEM 1ЭОППЧДЕМ
ТТТТ
т
Пойл «ток
НЕ ВЫЗЫВАЕТ ДНЕВНОЙ СОНЛИВОСТИ И ПРИВЫКАНИЯ1"6,9
САНВАЛ®
Золпидем
Перед назначением препарата, пожалуйста, ознакомьтесь с полной инструкцией по применению.
ИНСТРУКЦИЯ
Таблетки 10 мг, покрытые оболочкой.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ Нарушения сна: затрудненное засыпание, ранние и ночные пробуждения. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Гиперчувствиггельность кзолпидему. С ОСТОРОЖНОСТЬЮ Следует назначать Санвал® при следующих заболеваниях: хронические обструктивные заболевания легких (в стадии обострения), дыхательная недостаточность, миастения, печеночная/почечная недостаточность, алкоголизм, злоупотребление лекарственными средствами или лекарственная зависимость в анамнезе, депрессия, детский возраст (до 15 лет). С осторожностью применять Санвал® во время беременности и в период грудного вскармливания. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ Дозы и продолжительность лечения определяются лечащим врачом. Обычная суточная доза составляет 10 мг перед сном; при необходимости дозу можно повысить до 15 мг, однако она не должна превышать 20 мг. Для пациентов старше 65 лет и для больных с печеночной недостаточностью начальная доза составляет 5 мг; при необходимости ее можно повысить до 10 мг. Санвал® следует принимать непосредственно перед сном. Курс лечения не должен превышать 4 недели. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Санвал® обычно хорошо переносится. Наиболее часто (у более чем 1% пациентов) отмечаются следующие побочные эффекты: со стороны желудочно-кишечного тракта - абдоминальные боли, тошнота, рвота, диарея; со стороны нервной системы - головная боль, спутанность сознания, нарушения памяти, сонливость, нарушения координации движений, эйфория, «кошмарные» сновидения, головокружение и диплопия. Реже (у менее чем 1% пациентов) наблюдаются потливость, бледность, ортостатическая гипотензия, возбуждение, галлюцинации, парестезии, ступор. Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд. При длительном применении возможно развитие лекарственной зависимости. Передозировка Санвала® может приводить к нарушениям сознания (от сонливости до комы), подавлению дыхания и снижению кровяного давления. Лечение: промывание желудка, в качестве антидота рекомендуется флумазенил. Даже при выраженном возбуждении недопустимо введение любых седативных лекарственных средств. Диализ малоэффективен.
Список литературы:
1. Аведисова А. С., Ястребова В. В., Ястребов Д. В. Клиника, диагностика и лечение инсомнических расстройств. Доктор.Ру Неврология Психиатрия. 2009; №4.
2. Борисова Е. О. Золпидем - современный эффективный препарат для лечения бессонницы. Фарматека. Неврология, Регулирование лекарственных средств. 2001, NB5, (47).
3. Ветшева М. С., Сергеева И. Э. Золпидем - препарат выбора для терапии ситуационных нарушений сна в онкохирургии. Consilium medicum. Хирургия. 2007; №2: с. 71-74,.
4. Мосолов С. Н., Цой А. Н. Клин, фармакал. М., 2004, ч. II, гл. 28, с. 774-776.
5. Рачин А П. Терапия расстройств сна: классификационный и аналитический подходы. Справочник поликлинического врача. 2007, №6, с. 62-66.
6. Соколова Л. П., Стеблецов С. В,, Кислый Н. Д. Нарушения сна в клинике внутренних болезней. Consilium Medicum, Неврология. 2007, т. 9, №8.
7. Справочник Видаль 2008, Б-1071.
8. Dundar Y., Dodd S. et al. Comparative efficacy of never hypnotic drugs for the short-term management of insomnia: a systematic review ond meta-analysis. Human Psychopharmacol. Clin. Exp. 2004, 19:305-322.
9. Maarek L et al. The safety and efficacy of Zolpidem in insomniac patients: a long-term open study in general practice. J. Int. Med. Res. 1992; 20 (2): 162-170.
A
123317, Москва, Пресненская набережная дом 8, строение 1, комплекс «Город столиц» 8 этаж, ЗАО «Сандоз» тел.: (495) 660-75-09
DObLtbjOlpty
№ 4 — 2009 год
69
непрерывного применения у пациентов общей практики не только сохраняется, но даже несколько усиливается.
В другом исследовании (Sauvanet J. P. et aL, 1988) было проведено лечение 96 пациентов с упорными и хроническими нарушениями сна, в рамках которого 44 пациента продолжали прием золпидема в течение года. За этот период врачи и пациенты не отмечали потребности в увеличении дозы препарата; доля пациентов, которые после первого месяца лечения принимали 20 мг золпидема или более, к концу года не увеличилась. Эти данные указывают на то, что при применении золпидема низка вероятность развития толерантности и обусловливаемого им увеличения дозировок. К аналогичным выводам пришли и другие авторы (Scharf M. B. et aL., 1994).
Концепция «препарата, идеального во всех отношениях» предполагает наличие у него ряда свойств в их оптимальном сочетании, при котором делается ненужным применение других лекарственных средств. В частности, при инсомнии действие снотворного препарата должно начинаться сразу после его приема, продолжаться в течение сна и отсутствовать после пробуждения, чтобы не влиять на дневное самочувствие и функционирование. Идеальный снотворный препарат должен (WheatLey D., 1985):
• быстро вызывать сон, близкий к физиологическому, привычной длительности, без ночных пробуждений и с хорошим самочувствием утром и в течение дня;
• быстро всасываться и выводиться со скоростью, обеспечивающей необходимое время сна и отсутствие последействия при пробуждении;
• селективно связываться с рецептором и оказывать только снотворное действие;
• быть нетоксичным;
• не взаимодействовать с другими препаратами или их метаболитами;
• не оказывать отрицательного влияния на память, дыхание и другие жизненные функции;
• не вызывать привыкания, зависимости и синдрома отмены;
• не превращаться в активные метаболиты;
• не приводить к «рикошетной» инсомнии;
• не вызывать опасности передозировки.
Развитие препаратов для лечения инсомнии демонстрирует характерное для психофармакологии последних десятилетий эволюционное совершенствование качества лекарственных средств: представители каждого последующего класса отличаются более избирательным и выраженным терапевтическим действием и меньшей частотой побочных эффектов. Многие авторы считают, что процесс постепенного повышения селективности снотворных препаратов напрямую связан с всесторонним улучшением таких характеристик, как эффективность и безопасность, и свидетельствует о приближении к созданию идеального снотворного.
Вопросы безопасного назначения гипнотиков
При применении первых средств для лечения инсомнии — производных барбитуровой кислоты — могло формироваться пристрастие и были возможны летальные исходы в случае передозировки. Вопросы безопасности гипнотических препаратов, возникшие в то время, оставались в центре внимания в дальнейшем и продолжают быть крайне важными сегодня.
С появлением бензодиазепиновых производных были установлены новые стандарты безопасности. Тем не менее в отношении этих гипнотиков имеются значительные ограничения и противопоказания (дыхательная недостаточность, апноэ во время сна, беременность и период лактации, одновременный прием алкоголя); им свойственен ряд побочных эффектов, связанных с явлениями «поведенческой токсичности»: чрезмерная седация, миорелаксация, ухудшение когнитивного функционирования в дневное время.
Небензодиазепиновые препараты, представляющие третье поколение гипнотиков, отличаются улучшенными показателями переносимости и не имеют никаких противопоказаний, кроме беременности, периода лактации и аллергических реакций. Следует отметить, что при общих рекомендациях не назначать гипнотики, в том числе третьего поколения, в период лактации мера опасности препаратов существенно различается: наибольшая безопасность отмечена у золпидема, при его приеме экскреция с молоком матери не превышает 0,02% применяемой дозы (для зопиклона этот показатель возрастает многократно).
При назначении гипнотиков необходимо проявлять осторожность по отношению к пациентам с некоторыми особенностями клинико-психопатологического состояния (паническими расстройствами), пассивно-зависимыми, истерическими чертами личности, склонностью к развитию зависимостей (от приема психоактивных веществ либо алкогольной), случаями злоупотребления или передозировок лекарственных средств в анамнезе, а также по отношению к больным пубертатного возраста.
Методика назначения и отмены гипнотика подразумевает поддержание эффективных, но максимально низких или средних дозировок препарата либо использование «флюктуирующих» доз наряду с дробными короткими курсами терапии (с «лекарственным отпуском»). В отношении золпидема может применяться «прием по необходимости», когда дни для применения назначенного препарата выбираются врачом или пациентом.
В целях снижения риска развития лекарственной зависимости международными рекомендациями длительность использования гипнотиков ограничена 4 неделями. При длительном применении отмена препарата должна проводиться достаточно продолжительное время (в течение не менее чем 1 месяца), при этом в каждую четверть периода отмены доза гипнотика должна снижаться на 25% от первоначальной. Параллельно с отменой эффективного снотворного препарата необходимо вводить другие терапевтические стратегии (психотерапевтическое воздействие, заместительную терапию) и принимать меры по предупреждению попыток больного «совладать» с инсомнией при помощи новых психоактивных веществ и алкоголя (Jasper D., 1995).
Существуют рекомендации не отменять терапию эффективным снотворным средством у определенной категории больных. Эти рекомендации основаны на том факте, что польза от гипнотика при его правильном применении намного превышает риск развития зависимости. В указанную категорию пациентов входят пожилые люди, у которых прием гипнотика в низких или неизменяемых дозах позволяет снимать симптомы инсомнии; больные, страдающие хроническими неврологическими и соматическими заболеваниями, сопровождающимися инсомнией, которая
Признаки
Жалобы на нарушенный сон
т
1. Отмечается усталость/ слабость в течение дня?
Да
2. Проведены мероприятия по гигиене
| Да
3. Инсомния началась недавно?
Нет
4. Имеются фармакологические причины для ин-сомнии?
Нет
Нет
Да
Нет
5. Имеются физические причины?
Да
Характеристики
Рекомендации
Возможно снижение потребности в сне, что может быть связано с индивидуальными особенностями или аффективными расстройствами1
Это первый этап коррекции инсомнии, который часто пропускается врачом и недооценивается пациентом, что приводит к увеличению числа принимающих гипнотики
Перед назначением гипнотиков целесообразно выяснить причину нарушений сна для определения конкретных рекомендаций
Употребление психоактивных веществ2 и длительный прием БД-гипнотиков3 могут привести к хронической бессоннице
Инсомния возможна при соматических заболеваниях (болевом синдроме, артрите, ноктурии, сердечной, дыхательной, почечной недостаточности, тиреотоксикозе и др.)
Проведение мероприятий по гигиене сна
Смена часовых поясов: КГ4 в течение 1-3 дней.
Изменение бытового окружения: КГ в течение 1-3 недель. Реактивные состояния: КГ в течение 1-3 недель
Снижение потребления кофеина. Отказ от алкоголя.
Лекарственные средства: снижение дозы, возможна коррекция КГ. Длительный прием КГ (см. п. 8)
Соматические заболевания: возможно использование КГ в комбинации с другими препаратами. Тяжелая сердечная и дыхательная недостаточность: гипнотики противопоказаны
Нет
6. Имеет место органическое поражение ЦНС?
У больных с органическим синдромом и сенильной деменцией характерны нарушения цикла «сон — бодрствование» и возможны парадоксальные реакции на традиционные гипнотики
Назначение КГ с осторожностью. Возможно использование нейролептиков с седативным эффектом
Нет
7. Имеет место тревога или депрессия?
Нет
8. Снотворные принимаются длительно?
Да
Да
При тревоге чаще отмечаются пре- и интрасомнические; при депрессии — пост-и интрасомнические нарушения
Высокая вероятность «рикошетной» инсомнии после отмены БД-гипнотика.
Решение о целесообразности и сроках отмены зависит от стабильности дозы и возраста пациента
Возможно назначение КГ до начала действия основной терапии. Избегать совместного использования гипнотиков и анксиолитиков
У пациентов, принимающих стабильную дозу гипнотика, — постепенная отмена. У пожилых пациентов отмена гипнотика может оказаться нецелесообразной. У пациентов, наращивающих дозу гипнотика, может потребоваться заместительная терапия антидепрессантами
1 Аффективные расстройства: мания, гипомания, смешанные состояния.
2 Психоактивные вещества: кофеин, алкоголь, средства для снижения аппетита, стимуляторы.
3 БД — бензодиазепины.
4 КГ — короткодействующие гипнотики (Та/2 менее 6 ч).
Рис. 2. Общий алгоритм принятия решения о назначении терапии гипнотиками
контролируется гипнотиком; пациенты, чье качество жизни повышается благодаря применению гипнотика, особенно если препарат используется дробно или непостоянно. Данное допущение в наибольшей степени применимо к зол-пидему, так как применение этого препарата сопряжено с минимальным риском развития лекарственной зависимости: в экспериментальных моделях показано, что золпидем, в отличие от бензодиазепинов и зопиклона, не вызывает эффектов расторможения, толерантности и синдрома отмены при повторном введении.
Если гипнотики первого поколения (барбитураты) в настоящее время для лечения инсомнии применять не рекомендуется, а гипнотики второго поколения (бензо-диазепины) могут использоваться только с учетом многих ограничений, то представитель нового поколения средств для лечения инсомнии — золпидем может назначаться и здоровым людям, и больным с соматической, неврологической, психической патологией, у которых наблюдается эпизодическая, кратковременная или хроническая инсомния (рис. 2).
Литература
1. Аведисова А. С. Современные направления психофармакотерапии при пограничных психических расстройствах. Старые и новые проблемы пограничной психиатрии. — М., 1997. — С. 58-67.
2. Аведисова А. С., Краснов В. Н., Милопольская И. М. и др. Современный гипнотик пиклодорм (зопиклон): результаты многоцентрового изучения// Психиатрия и психофармакотерапия. — 2003. — Т. 5. — № 1.
3. Александровский Ю. А., Аведисова А. С., Серебрякова Т. В. Инсомния и некоторые особенности действия современных гипнотиков // Клиническая фармакология и терапия. — 1994. — № 4. — С. 82-84.
4. Александровский Ю. А., Аведисова А. С., Павлова М. С. и др. Современная психофармакотерапия психогенных расстройств сна // Пособие для врачей. — М., 1998. — 24 с.
5. Александровский Ю. А., Барденштейн Л. М., Аведисова А. С. Психофармакотерапия пограничных психических расстройств. — М., 2000. — С. 269.
6. Андросова В. В. Особенности действия гипнотиков при лечении сна у больных с невротическими расстройствами: Дисс. ... канд. мед. наук. — М., 2004. — С. 31-54.
7. Бабушкина Л. В. Клинико-динамические особенности нарушений сна при пограничных психических расстройствах: Дисс. . канд. мед. наук. — Томск, 1993. — С. 14-38.
8. Вейн A. M. Нарушения сна и бодрствования. — М.: Медицина, 1974. — 383 с.
9. Вейн A. M., Хехт К. Сон человека. Физиология и патология. — М.: Медицина, 1989. — 272 с.
10. Власов Н. А., Вейн A. M., Александровский Ю. А. Регуляция сна. — М.: Наука, 1983. — 231 с.
11. Власов Н. А., Ядгаров И. С. Структура ночного сна при его нарушениях у лиц среднего и пожилого возраста// Журн. невропатологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 1984. — Т. 84. — № 4. — С. 573-577.
12. Вовин Р. Я., Иванов М. В., Штемберг К. С. Социальная и клиническая психиатрия. — 1992. — Т. 2. — № 4. — С. 61-66.
13. Каплан Г. И., Сэдок Б. Дж. Клиническая психиатрия. — М.: Медицина, 1994. — С. 530-537.
14. Красноперов О. В., Панченко А. Л. Субъективные характеристики сна и свойства личности// Вопр. психологии. — 1991. — № 6. — С. 139-142.
15. Кукес В. Г. Клиническая фармакология. — М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. — 528 с.
16. Левин Я. И., Елигулашвили Т. С., Посохов С. И. Фармакотерапия нарушений сна // Человек и лекарство: Тез. докл. II Росс. нац. конгресса. — М., 1995. — С. 109.
17. Левин Я. И., Вейн A. M. Проблема инсомнии в общемедицинской практике // Российский медицинский журнал. — 1996. — № 3. — С. 16-19.
18. Мировский К. И., Мерцалов В. С. и др. К вопросу о распространенности нарушений сна среди сельского населения// В кн.: Сон и его нарушения. — М., 1972. — С. 192-194.
19. Ротенберг B. C. Адаптивная функция сна, причины и проявления ее нарушения. — М.: Наука, 1982. — 25 с.
20. Ротенберг B. C., Аршавский В. В. Поисковая активность и адаптация. — М.: Наука, 1984. — С. 74-140.
21. Тупицин Ю. Я. Особенности клиники и патогенеза психогенных нарушений сна// Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 1971. — № 8. — С. 1220-1224.
22. Тупицин Ю. Я. Лечение психогенных нарушений сна // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 1973. — № 5. — С. 742-746.
23. Шпак В. М. Расстройства сна и их лечение при неврозах и некоторых неврозоподобных состояниях: Дисс. ... докт. мед. наук. — М., 1968. — С. 14-29.
24. Ahrens J. Behandlung von Schlafstorungen mit Zolpidem. Wirksamkeit ohne Abhangigkeitspotential// Therapiewoche, 1993; 43: 1942-1944.
25. Anderson A. A. Zopiclone and nitrazepam: a multicenter placebo controlled comparative study of eficacy and toletrance in insomniac patientsin general practice// Sleep, 1987; 10 (suppl. 1): 54-62.
26. Billiard M. Le sommeil normal et pathologique. Pans: Masson, 1994: 21-23.
27. Bonnet M., Arand D. We are chronically sleep deprived// Sleep, 1995; 18: 908-911.
28. Chaudoir P. J., Jarvie N. C., Wilcox G. J. The acceptability of a non-benzodiazepine hypnotic (zopiclone) in general practice// J. Int. Med. Res., 1983; 11: 333-337.
29. Cluydts R. J. et al. A three week multicentre general practitioner study of zolpidem in 651 patients with insomnia// Acta Thera, 1993; 19: 73-91.
30. Engelmeier M. Schlaflostorungen und ihre behandlung// Dt. med. Wschr., 1965; 90 (26): 1182-1184.
31. Roth T., Roehrs T. Insomnia: epidemiology, characteristics and consequences// Clinical Cornerstone, 2003; 5(3): 5-15.
32. Hartmann E. Functions of Sleep // In: The nature of Sleep. — Stuttgart: Gustav Fisher Verl., 1973: 238.
33. Hobson J., Lydic R., Baghdoyan H. Evolving concepts of sleep cycle generation: from brain centres to neuronal populations // Behav. Brain Sci., 1986; 9: 371-448.
34. Inman W., Kubota K., Pearce G. PEM Report Number 10. Zopiclone// Pharmacoepidemiol. Drug. Saf., 1993; 2: 499-521.
35. ICSD — International Classification of Sleep Disorders. Diagnostic and Coding, 1990: 396 p.
36. Jasper D. Pharmacotherapy of insomnia: practice and prospects // Pharm. World and Sci., 1995; 17 (3): 67-75.
37. Lader M., Frcka G. A study of subjective effects during and following administration of zopiclone, temazepam and placebo. First
Опыт внедрения Кортексина в практику терапии больных с экзогенно-органическими психическими расстройствами
Пивень Б. Н., Шереметьева И. И.
В статье приводятся результаты исследования терапевтического эффекта Кортексина при экзогенно-органических психических расстройствах, проведенного среди 36 пациентов с экзогенно-органическими заболеваниями головного мозга, которые были обусловлены травмами головы, инфекциями, интоксикациями, атеросклеротическим процессом и клинически проявлялись психоорганическим синдромом. Позитивное действие препарата в диапазоне от незначительного до значительного улучшения отмечалось у всех пролеченных. Побочные действия и осложнения не наблюдались. Катамнестическое исследование 17 больных спустя 6-18 месяцев после курса лечения показало стойкий характер достигнутых изменений. На основании этих данных Кортексин рекомендуется к широкому применению в психиатрической практике.
Ключевые слова: экзогенно-органические заболевания головного мозга, психоорганический синдром, Кортексин, терапия.
Experience with inclusion of Cortexinum into management of patients with psychic exogenous-organic disorders
Piven' B. N., Sheremetieva 1.1.
The paper reports the results of studies on Cortexinum efficiency in 36 patients with exogenous-organic brain Lesions induced by head injuries, infections, intoxication and atherosclerotic process and clinically manifested by the psycho-organic syndrome. ALL the patients derived benefit from the drug (mild to significant improvement). Neither side-effects nor complications were found. A catamnestic study of 17 patients 6-18 months after completion of the full course of treatment showed substantial improvement. Based on these data, Cortexinum is recommended to be widely introduced into psychiatric practice. Key words: exogenous-organic brain lesions, psycho-organic syndrome, Cortexinum, therapy
International Conference of Recent Advantages in Drug Treatment in Psychiatry, Montreux, 1985, Oct. 6-11.
38. Mamelak M., Buck L., Csima A. et al. Effects of flurazepam and zopi-clone on the performance of chronic insomniac patients: a study of ethanol-drug interaction// Sleep, 1987; 10 (suppl. 1): 79-87.
39. Niedermeyer E. Sleep and EEG// Electroencephalography/ Ed. E. Niedermeyer et al. Urban, 1982: 93-106.
40. Nowell P. D., Mazumdar S., Buysse D. J. et al. Benzodiazepines and zolpidem for chronic insomnia: a meta-analysis of treatment effi-cacy// JAMA, 1997, Dec. 24-31; 278 (24): 2170-2177.
41. Maerfelear V., Hoffman G., Lemaire Mr. Sleep spindle activity changes in patients with affective disorders// Sleep, 1987; 10 (5): 443451.
42. Sauvanet J. P. et al. Open long-term trials with zolpidem in insom-nia// In: Sauvanet J. P., ed. Imidazopyridines in Sleep Disorders. New York: Raven Press, 1988: 339-349.
43. Scharf M. B., Roth T., Vogel G. W., Walsh J. K. A multicenter, placebo-controlled study evaluating zolpidem in the treatment of chronic insomnia// Clin. Psychiatry, 1994; 55:192-199.
44. Shapiro C. M., Kennedy S. H. Differentiating DSM-IV anxiety and depressive disorders in the general population: comorbidity and treatment consequences// Can. J. Psychiatry, 2000; 45 (2): 66-72.
45. Sharon Schutte-Rodin M. D. et al. Clinical Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Insomnia in Adults// J. of Clinical Sleep Mediane, 2008; 4 (5).
46. Ustun T., Privett M., Lecruber Y. et al. Form, Frequency and burden of sleep problems in general health care: a report from WHO Collaborative study on Psychological Problems in General Health Care// Eur. Psychiatry, 1996; 11: 5-10.
47. Van der Kleijn E. Effects of zopiclone and temazepam on sleep behaviour and mood during the day // European J. Clin. Pharmacol., 1989; 36: 247-251.
48. Vermeeren A, O'Hanlan J. F., Declerck A. C. et al. Acute effects of zolpidem and flunitrazepam on sleep, memory and driving performance, compared to those of partial sleep deprivation and placebo// Acta Therapeutica, 1995; 21: 47-64.
49. Webb W. B. A Further analysis of age and sleep deprivation effects // Psycho-physiology, 1985; 22 (2): 156-162. ■
В силу целого ряда обстоятельств экзогенно-органи-ческие психические расстройства (экзогенно-органи-ческие заболевания головного мозга) представляют одну из наиболее значимых медико-социальных проблем психиатрии. Эти заболевания широко распространены как в популяции, так и в психиатрической и общесоматической практике (Чуркин А. А., Творогова Н. А., 2000; Жариков Н. М., Гиндикин В. Я., 2002; Прокудин В. Н., 2005). Они имеют хроническое, нередко прогредиентное течение, во многих случаях приводящее к инвалидизации больных (Тазлова Р. С., Галкина Т. А., 2000; Усольцева Л. В., 2000; Багрий Н. В., 2006). В последние годы отмечается стойкая тенденция к росту числа пациентов с данной патологией (Доровских И. В., Зайцев О. С., 2001; Боев И. В., 2004; Трошкина Е. Н., 2005).
Актуальность обозначенной проблемы подчеркивается труднокурабельным характером экзогенно-органических поражений головного мозга.
Изложенное указывает на важность разностороннего изучения этих расстройств, в частности на необходимость разработки эффективных лечебно-реабилитационных подходов в отношении больных экзогенно-органическими заболеваниями.
Как свидетельствует наш опыт, эффективность лечения пациентов с рассматриваемой патологией может быть повышена путем целенаправленного поиска необходимых лекарственных средств в непрерывно пополняющемся арсенале препаратов, вводимых в повседневную врачебную практику. В рекомендациях по применению новых препаратов далеко
