CC BY
75ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ
© В.В. Ястребова, Ю.А. Александровский, 2011 Для корреспонденции
УДК 616.8-009.836-07-08 Ястребова Валерия Владимировна - кандидат медицинских
наук, врач-психиатр Отдела пограничной психиатрии ФГУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского Минздравсоцразвития России» Адрес: 119992, г. Москва, Кропоткинский пер., д. 23 Телефон: (495) 637-50-77 E-mail: vvyastrebova@gmail.com
В.В. Ястребова, Ю.А. Александровский
Особенности действия гипнотиков третьего поколения при терапии нарушений сна у больных с невротическими расстройствами
ФГУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии
им. В.П. Сербского Минздравсоцразвития России», Москва
The Serbsky State Research Centre of Social and Forensic Psychiatry, Moscow
Features of the third generation of hypnotics in the treatment of sleep disorders in patients with neurotic disorders
V.V. Yastrebova, Yu.A. Aleksandrovsky
The main characteristics of sleep disorders are considered in this paper. Typologic variants of clinical forms of symptomatic and reactive insomnias are suggested. Subsequent drug correction of insomnias of various genesis are given. The review on efficacy, tolerance, and safety of major hypnotic medications is given. Key words: sleep disorders, hypnotic medications, zolpidem (Ivadal)
В статье рассматриваются основные характеристики инсомническихрасстройств. Выделяются типологические варианты различных клинических форм инсомний. Излагаются принципы диагностики и медикаментозной коррекции расстройств сна различного генеза. Приводится обзор эффективности, переносимости и безопасности основных представителей гипнотических препаратов.
Ключевые слова: инсомнические расстройства, гипнотические препараты, золпидем (Ивадал)
Последнее десятилетие значительно увеличило возможности лечения широко распространенных и, как правило, носящих неспецифический характер нарушений ночного сна у больных с невротическими расстройствами. Это связано с появлением в конце прошлого столетия гипнотических препаратов третьего поколения и прежде всего Ивадала (золпидема).
Состояние сна - неотъемлемая часть человеческого существования, и его расстройства отражаются на всех сферах деятельности человека - социальной и физической активности, познавательной деятельности. Одним из наиболее распространенных нарушений сна является инсомния.
С нарушениями сна связано наибольшее число жалоб при обращении не только к психиатрам, но и к врачам общей практики. Данные клинико-эпидемиологических исследований показывают, что при невротических расстройствах различные формы нарушений сна встречаются с частотой от 65 до 100% [1, 3, 6, 17].
Инсомния традиционно квалифицируется как одно из наиболее тяжело субъективно переносимых и дезадаптирующих проявлений невротических расстройств [4, 6]. Актуальность целенаправленного изучения нарушений сна в рамках пограничных психических расстройств обусловлена не только этим. По мнению многих
Российский психиатрический журнал № 1, 2011
69
ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ
#
исследователей [6, 7, 10], инсомния, являясь частым симптомом невротических расстройств, отражает особенности общего невротического состояния и тем самым предоставляет дополнительные возможности для решения диагностических и терапевтических вопросов.
Считается, что нарушения сна при невротических расстройствах можно рассматривать как типичное проявление в клинической картине нарушений невротического круга [10]. Вместе с тем первично возникшая инсомния при прогрессировании и отсутствии своевременной терапии нередко является пусковым механизмом, обусловливающим присоединение иных невротических расстройств или другой формы психической патологии [27].
Существующие подходы к оценке инсомнических нарушений подразумевают существование кластера гетерогенных состояний и фокусируются преимущественно на феноменологической квалификации их особенностей, структуре коморбидных соотношений, закономерности динамики.
Клинический прогноз, равно как и выбор методов терапии инсомнических нарушений, зависит от интегративной оценки целого ряда факторов, включая как сопутствующие невротические и личностные расстройства, так и нозологическую принадлежность заболевания.
Принятый термин «бессонница» (инсомния) означает полное отсутствие сна, однако традиционно он трактуется более широко - как «расстройство сна, проявляющееся нарушением засыпания, прерывистым поверхностным сном и/или преждевременным пробуждением» (Международная классификация расстройств сна - International Classification of Sleep Disorders, ICSD, 2005).
В настоящее время используются 3 классификации расстройств сна: в пересмотренном издании ICSD [11], в разделе расстройств сна в DSM-IV и в разделе в МКБ-10, в котором описаны расстройства сна неорганической этиологии.
Данные классификации приводят различные определения и клинико-патогенетические описания вариантов инсомнических нарушений, но во всех классификациях признается их основной признак: неудовлетворенность ночным сном (глубиной, длительностью, непрерывностью), обусловленная объективно имеющимися расстройствами ночного сна или его неправильной эмоциональной оценкой.
Общим в указанных классификациях является то, что все они допускают существование первичных (эссенциальных) расстройств сна и возможность их длительного течения наряду с признанием того, что такие нарушения могут быть и синдромом или симптомом других заболеваний. Классификационными клиническими признаками инсомнии, необходимыми для достоверного диагноза, являются следующие:
- жалобы на плохое засыпание и плохое качество сна;
- нарушения сна не меньше 3 раз в неделю в течение месяца;
- озабоченность бессонницей и ее последствиями (как ночью, так и в течение дня);
- вызванное неудовлетворительной продолжительностью и/или качеством сна тяжелое недомогание либо нарушение социального и профессионального функционирования (МКБ-10).
Изучение психогенных нарушений сна позволило выделить их первичные и вторичные формы [10]. Первичной считается бессонница, возникающая в самом начале невротического срыва, а вторичной -присоединившаяся к уже имеющемуся комплексу невротических нарушений. Предполагается 2 варианта вторичной бессонницы: возникновение психогенных расстройств сна в связи с первично развившимися психогенными аффективными реакциями и нарушения сна вследствие первичных психогенных вегетативно-соматических расстройств. В клинике эти две формы чаще всего взаимосвязаны. Большинство авторов считают, что инсомнии вторичного генеза распространены очень широко [17, 27].
Многие авторы разделяют нарушения сна на эпизодические (преходящие, острые реактивные), например, вызываемые нарушениями суточного биоритма, алкоголем, сменой временных поясов, эпизодической сменой ритма «сон-бодрствование» либо в результате внешних воздействий физического или эмоционального характера, и хронические (персистирующие), основными причинами которых зачастую являются конституциональные особенности, психические заболевания или неадекватный терапевтический подход к их терапии. Считается, что для острых преходящих расстройств сна и на начальных этапах развития инсомний в большей степени характерны нарушения засыпания [4, 8, 9]. Нарушения сна могут легко принять хроническое течение под воздействием многих факторов, включая ятрогенные.
Диссомнии в рамках пограничных психических расстройств условно могут быть подразделены на 3 вида:
а) незначительно выраженные нарушения засыпания и собственно сна;
б) вялость, разбитость при пробуждении, отсутствие чувства отдыха после сна;
в) отсутствие чувства сна при достаточной его глубине и длительности, неполное ощущение ночного сна при пробуждении [10].
Феноменологическая характеристика нарушенного сна позволяет определить следующие основные проявления инсомнических нарушений: расстройство засыпания, поверхностный сон с частыми ночными пробуждениями, с частыми неприятными сновидениями, раннее окончательное пробуждение. Классификация, основанная на признаках расстройств сна по тому периоду, в кото-
70
%
100
75
50
25
52,1 45,8
35,4
Пресомнические Интрасомнические Постсомнические
Рис. 1. Варианты инсомнических нарушений в выборке пациентов (п=96) с пограничными психическими расстройствами (результаты исследования Отдела пограничной психиатрии ГНЦССП им. В.П. Сербского, 2004)
ром они возникают, оказалась удобна для практических целей [6]. В соответствии с ней в последнее время принято разделять инсомнии на пре-, интра-и постсомнические расстройства в зависимости от клинической структуры сомнологических проявлений [7]. Квалификация инсомний в соответствии с этими принципами позволяет определить препараты, адекватно воздействующие на тот или иной вариант инсомнии.
К пресомническимрасстройствам относятся прежде всего расстройства засыпания. Указывается, что нарушения засыпания чаще всего детерминированы такими тревожными феноменами, как мысли тревожного содержания или ощущение ажитации, взбудораженности. Как следствие, отмечается относительно частое развитие пресомнического варианта инсомний на фоне невротических расстройств в противоположность другим симптомокомплексам невротического/функционального круга.
Первичные пресомнические расстройства могут приводить к фиксации расстройств сна по механизму тревожного ожидания с развитием так называемой агрипнофобии, или страха сна. Вариантом этого нарушения является «феномен парадоксальной сонливости» - непреодолимое желание спать, которое мгновенно исчезает, стоит больному лечь в постель [10].
Интрасомнические расстройства включают ночные пробуждения, трудности засыпания после них, ощущение недостаточно глубокого сна. Возможны три основные причины ночных пробуждений:
а)вследствие неприятных сновидений, обычно сопровождаемых состояниями тревоги и страха;
б) внезапные пробуждения без непосредственной видимой причины, нередко сопровождаемые интенсивными вегетативными проявле-
ниями, тревожными размышлениями в связи с актуальной психогенией;
в) обусловленные внешними («бытовые причины» -например, тактильные, звуковые раздражители) и внутренними раздражителями (алгические феномены, вегетативные дисфункции).
Постсомнические расстройства включают нарушения, возникающие в ближайший период после пробуждения: затрудненное утреннее пробуждение, раннее окончательное пробуждение, отсутствие чувства отдыха после сна, «утренняя» астения. Описан феномен «компенсирующего сна» - сон под утро после плохо проведенной ночи. При повторном пробуждении из утреннего компенсаторного сна в ряде случаев может возникнуть феномен «сонного опьянения»: больные медленно достигают среднего уровня дневного бодрствования, выполняя свои дела «как в полусне».
В структуре невротических расстройств могут присутствовать различные типы инсомнических нарушений: пре-, интра- и постсомнические расстройства или их сочетание. При тревожно-депрессивных расстройствах на первый план выступают пре- и интрасомнические изменения; при невротических депрессиях инсомния приобретает характер постсомнических нарушений; при преобладании расстройств астенического спектра инсомния представлена в основном пресомническими нарушениями [5] (рис. 1).
Клинические особенности психогенных инсом-ний у больных с основными формами неврозов изучены в целом ряде работ [4, 10, 14, 15]. В рамках различной патологии невротического регистра (астения, истерические состояния, невротическая депрессия) выделены характерные инсомнические расстройства. В зависимости от ведущего синдрома (соматоформный, конверсионный, ипохондрический, тревожно-фобический) описаны сомно-логические особенности пациентов с пограничными состояниями. Так, ведущие инсомнические проявления при неврастении - трудности засыпания, ночные пробуждения, миоклонии засыпания и утренняя сонливость; при невротических депрессиях - поверхностный и прерывистый сон, кошмарные сновидения, длительное засыпание, отсутствие чувства отдыха после сна; при конверсионных нарушениях - длительное повторное засыпание ночью, феномен «сонного опьянения» наутро, парасомнии. Для обсессивно-фобических расстройств характерна интрасомническая симптоматика с кошмарными сновидениями. Нарушения ипохондрического/ соматоформного круга чаще всего сопровождается неудовлетворенностью количеством и качеством сна, парадоксальной сонливостью. При генерализованной тревоге инсомнические расстройства обычно выступают в виде частых ночных пробуждений.
В настоящее время многими авторами инсомни-ческие проявления разделяются по длительности
Российский психиатрический журнал № 1, 2011
71
0
ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ
#
течения: эпизодическая, кратковременная и хроническая инсомнии [1, 2].
Эпизодическая диссомния длительностью от 3 до нескольких дней чаще всего является следствием экстремальных ситуаций (стихийные бедствия, катастрофы, различные социальные катаклизмы), эмоционального стресса обыденной жизни (конфликты в семье, на работе, перемена обстановки, болезнь члена семьи и т.д.), десинхроноза (сменный график работы или перелет через часовые пояса), реакции личности на соматическое заболевание, внешние раздражители (шум, свет, повышение или снижение комнатной температуры и т.д.), особого стиля жизни (систематически позднее засыпание, отсутствие нормального режима дня).
Кратковременная диссомния длительностью от 1 до 3 нед является следствием более тяжелых и продолжительных стрессовых ситуаций, приводящих к расстройствам адаптации. Наиболее часто возникает при расстройствах адаптации, реакциях горя (тяжелой утраты), соматических заболеваниях (стенокардия, артериальная гипертония, тиреотоксикоз, хронические респираторные заболевания и др.), при хроническом болевом синдроме (артриты, фантомная боль, головная боль и др.). Кратковременная диссомния часто выполняет роль пускового механизма для развития других невротических расстройств (раздражительности, повышенной утомляемости, дневной сонливости), что приводит к снижению работоспособности.
Хроническая диссомния длительностью более 3 нед чаще всего не является самостоятельным расстройством и включается в структуру других психических и соматических заболеваний. Вероятность наличия скрытого психического заболевания, например, депрессии, тревожных расстройств, алкоголизма, злоупотребления психоактивными средствами, в случаях хронической диссомнии резко повышается. Примерно у 51,5% больных с хроническими расстройствами сна имеется комор-бидное психическое заболевание [2, 16]. Часто хроническая диссомния наблюдается у лиц пожилого возраста, длительность сна в этот период жизни в норме сокращается, количество ночных пробуждений увеличивается, в то время как психологическая потребность остается прежней. Последствия хронической диссомнии весьма серьезны: усталость в течение дня, трудность концентрации внимания, пониженная работоспособность, чрезмерное или неадекватное применение препаратов.
Гипнотики трех поколений
Многообразие клинических проявлений инсом-ний и многофакторность их возникновения закономерно предполагают постановку вопроса о выборе препаратов для их лечения. Вопросам коррекции нарушений сна при пограничной психической
патологии традиционно уделяется много внимания. Фармакотерапия инсомнии, как и других заболеваний, начинается с выбора соответствующего препарата среди доступных лекарственных средств, назначение которых соответствует клиническим особенностям. Фармакотерапия расстройства сна основана на использовании гипнотиков, выбор которых зависит от структурных особенностей инсомнии и клинической картины расстройства. На основании данных диагностики формулируются предположительный прогноз терапевтического ответа и возможная переносимость лечения. В связи с этим при обследовании пациентов учитываются клиническая картина инсомний (длительность, выраженность и структурные особенности инсомнического синдрома), представленность коморбидной (депрессивной, тревожной, астенической) симптоматики, наличие личностной патологии, соматических заболеваний.
Развитие гипнотиков, применяющихся для терапии инсомнии, обнаруживает характерное для психофармакологии последних десятилетий в целом эволюционное совершенствование качества лекарственных средств: каждый последующий класс отличается более избирательным и выраженным терапевтическим действием и меньшей частотой побочных эффектов.
В настоящее время на фармацевтическом рынке представлено три поколения гипнотиков. К препаратам первого поколения относятся барбитураты, паральдегид, антигистаминные препараты, пропан-диол, хлоралгидрат. Гипнотики второго поколения представлены широким спектром производных бензодиазепина - нитразепам, флунитразепам, мидазолам, флуразепам, триазолам, эстазолам, темазепам. Третье поколение гипнотиков включает относительно новые препараты: производное циклопирролона - зопиклон и производное имида-зопиридина - Ивадал (золпидем).
Гипнотические препараты связываются с рецеп-торным ГАМК-бензодиазепиновым хлорным макро-молекулярным комплексом, размещенным на оболочках нейронов, регулирующим клеточное возбуждение и функционирующим в основном как клапан хлорного канала. К настоящему времени выявлена гетерогенность бензодиазепинового рецептора и определены локализация и функция его основных подтипов. Гипнотики трех поколений отличаются друг от друга по степени селективности нейрохимического действия к различным составляющим ГАМК-бензодиазепинового хлорного комплекса. Наименьшей селективностью характеризуются гип-нотики первого поколения, которые в настоящее время практически не применяются при терапии инсомнии. Большей избирательностью отличаются производные бензодиазепина, основной механизм действия которых связан с активацией всех типов бензодиазепиновых рецепторов к>1, 62 и 65
72
(подтипы 62 и 65 локализуются преимущественно в периферической нервной системе и связаны с возникновением множества (в том числе нежелательных для гипнотика) эффектов (миорелаксирую-щего, антиконвульсивного и др.). Последнее поколение гипнотиков отличается наибольшей степенью селективности действия [21-24]. Так, основным биологическим «субстратом» действия зопиклона являются подтипы 61 и 62 (подтип 61 расположен в основном в кортикальной и субкортикальной областях и ответственен за появление собственно гипнотического действия), а Ивадала - только подтип 61. Такое постепенное повышение селективности препарата напрямую связано с всесторонним улучшением таких характеристик, как эффективность и безопасность, и свидетельствует о его приближении к понятию «идеального» снотворного. Свойства гипнотика, «идеального во всех отношениях», предполагают наличие определенных характеристик [31, 32]. Снотворный препарат должен обладать следующими свойствами:
1) селективно связываться с рецептором и оказывать только снотворное действие;
2) быстро вызывать близкий к физиологическому сон привычной длительности без ночных пробуждений и с хорошим самочувствием утром и в течение дня;
3) быстро поступать в место действия и выводиться со скоростью, обеспечивающей необходимое время сна и отсутствие последействия при пробуждении;
4) быть нетоксичным и не взаимодействовать с другими препаратами или их метаболитами;
5) не иметь преимуществ при увеличении дозы, что снижает вероятность привыкания, передозировки и лекарственной зависимости.
«Идеальное» снотворное вместе с тем не должно отрицательно влиять на память, дыхание и другие жизненные функции, вызывать привыкания, зависимости и синдрома отмены, превращаться в активные метаболиты и долго выводиться из организма, приводить к «рикошетной» инсомнии, вызывать опасность передозировки .
Гипнотики трех поколений значительно различаются и по таким основным фармакокинетическим характеристиками, как скорость всасывания, период полувыведения, наличие активных метаболитов, вид метаболизации и др. Общими положениями в этом отношении, приближающими гипнотик к «идеальному» препарату, являются: необходимость увеличения скорости всасывания (скорость наступления сна); ограничение терапевтического действия длительностью «нормального» сна (короткий период полувыведения); отсутствие активных метаболитов; более простой вид метаболизации (уменьшающий риск нежелательных лекарственных взаимодействий) и др. Высокой скоростью всасывания отличается ряд препаратов как второго, так и третьего
поколений - флунитразепам, триазолам, флуразе-пам, зопиклон, золпидем. Самая быстрая всасываемость отмечается у Ивадала, в связи с чем его рекомендуют применять уже лежа в постели.
Кумуляция гипнотика и последующая способность его вызывать пролонгированное действие и дневной седативный эффект определяются прежде всего показателем периода полувыведения и общим метаболическим клиренсом. На показатель полувыведения препарата влияют присутствие активных метаболитов и уровень их элиминации. Если период полувыведения препарата и его активных метаболитов короткий, то наблюдается минимальная кумуляция препарата. Это в свою очередь объясняет наименьшую возможность появления дневной сонливости и снижения работоспособности в утренние и дневные часы следующего дня (последействие препарата). Период полувыведения препаратов сокращается от гипнотиков первого поколения к третьему. При этом золпидем отличается самым коротким показателем - 2,5 ч, тогда как большинство бензодиазепиновых снотворных характеризуются длительным периодом полувыведения (например, флуразепам - 80 ч, нитразепам -28 ч, флунитразепам - 19 ч, эстазолам - 17 ч). Наряду с быстротой всасывания и наиболее коротким периодом полувыведения к преимуществам Ивадала относятся быстрота наступления 7"тах (30-60 мин), высокая биодоступность (около 70%), множественная биотрансформация в печени, отсутствие активных метаболитов, отсутствие кумуляции.
Различия гипнотиков трех поколений по количественным и качественным параметрам оценки их действия заключаются в выраженности их влияния на длительность времени засыпания, продолжительность сна, количество ночных пробуждений, частоту сновидений, качество сна (субъективная оценка сна), качество пробуждений (субъективная оценка пробуждений), показатель эффективности сна. Эти параметры определяются с помощью кван-тифицированных методов оценки (самоопросника Шпигеля). Одним из количественных показателей действия гипнотиков является оценка динамики эффективности сна (частное от деления продолжительности сна на время, проведенное в постели). И чем в большей степени этот показатель приближается к единице в результате применения гипнотика (когда продолжительность сна полностью соответствует времени, проведенному в постели), тем эффективнее его действие. Часто именно качество сна, а не его количественные показатели (длительность или частота пробуждений) имеет первостепенное влияние на «самочувствие следующего дня», нормальное дневное функционирование больных, отсутствие у них дискомфорта. Качество пробуждения влияет на дневное психофизиологическое функционирование человека - наличие или отсутствие
ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ
Качество пробуждения Качество сна Сновидения Ночные пробуждения Продолжительность сна Время засыпания
0 1 2 3 4 5
П Нитразепам Ш Ивадал Рис. 2. Сравнительная динамика показателей сна в результате терапии нитразепамом и Ивадалом
По оси абсцисс - баллы опросника Шпигеля (данные исследования Отдела пограничной психиатрии ГНЦССП им. В.П. Сербского, 2004).
#
повышенной утомляемости, сонливости, нарушений координации, когнитивных функций. Применение Ивадала в меньшей степени сопровождается явлениями последействия - нарушениями дневного функционирования, памяти и внимания, скорости психомоторных реакций.
Сравнительные исследования наиболее часто назначаемых гипнотиков второго и третьего поколения (нитразепам и Ивадал), проведенные в Отделе пограничной психиатрии ГНЦССП им. В.П. Сербского [1, 5], показали отчетливое различие в действии этих препаратов на количественные и качественные характеристики сна. Анализ показателей подразделов опросника Шпигеля позволил выявить особенности динамики отдельных параметров, формирующих инсомнический симп-томокомплекс и показал наличие определенных закономерностей терапевтического действия препаратов (рис. 2).
Изученные гипнотики различались по профилю гипнотического эффекта. При терапии нитразепа-мом в первую очередь увеличивалась продолжительность сна (показатель «очень долгий» - положительная динамика 68%), сокращалось число ночных пробуждений (показатель «отсутствуют» -положительная динамика 62,2%). Выраженное положительное действие препарат оказывал также на наличие сновидений (показатели «временами отсутствуют» и «отсутствуют» - положительная динамика 54,3%). При этом, однако, нитразепам в меньшей степени изменял качественные параметры сна (показатели «средне» и «хорошо» - положительная динамика 43,3%). Незначительно улучшался показатель качества пробуждения (показатели «средне» и «хорошо» - положительная динамика 34,4%).
Ивадал в большей степени влиял на время засыпания (достигнутые показатели «мгновенно» и «недолго» - положительная динамика 64,6%)
и качественные показатели сна - качество пробуждения (показатель «отлично» - положительная динамика 91,2%) и качество сна (показатель «отлично» - положительная динамика 57,6%). Ивадал показал высокую эффективность в отношении всех видов инсомнии. При терапии сокращалось время засыпания, уменьшалось число ночных пробуждений, увеличивались общая продолжительность и эффективность сна.
Продолжительность сна при приеме нитразепама и Ивадала увеличивалась в среднем на 80%. Однако время, проведенное в постели, при приеме нитразепама, значительно превышало этот показатель при лечении Ивадалом. Так, эффективность сна при применении нитразепама составляла 0,8, а Ивадала - 1, что в наибольшей степени соответствует «здоровому» сну. Большинство пациентов, принимающих нитразепам, оценивали свое состояние утром, как состояние расслабленности, отсутствие чувства бодрости, «невнимательность», что объективно выражалось в некотором ухудшении когнитивного функционирования (памяти, внимания и др.). Некоторые больные отмечали выраженную сонливость в первой половине дня - словно «туман в голове». При лечении Ивадалом субъективная оценка большинством больных своего состояния в утреннее время, напротив, определялась высоким уровнем самочувствия, бодрствования, способности концентрировать внимание.
Существенные отличия гипнотиков трех поколений выявляются при оценке их переносимости и безопасности. Наибольшие сложности возникают при применении барбитуратов - выраженная седа-ция, нарушения координации, повышение массы тела, кожные высыпания, подавление дыхательной функции, влияние на пульс, АД, температуру тела, высокий риск лекарственных взаимодействий, развитие врожденных дефектов у новорожденных
74
(проникают через плаценту и в молоко матери), летальность в мегадозах и др.
Более переносимы и безопасны гипнотики второго поколения (бензодиазепины). Их применение ограничено выраженной дыхательной недостаточностью, апноэ во сне, аллергическими реакциями, сочетанием с алкоголем, а побочные эффекты связаны с чрезмерной седацией, миорелаксацией, ухудшением когнитивного функционирования в дневное время.
Третье поколение небензодиазепиновых гип-нотиков отличается улучшенными показателями переносимости и практически не имеет противопоказаний (за исключением гиперчувствительности к препарату, острой или тяжелой дыхательной недостаточности, острой или хронической печеночной недостаточности, апноэ во сне, молодого возраста). К вероятным нежелательным эффектам при применении гипнотиков третьего поколения относятся головокружение, головная боль, сонливость, чувство усталости, диспептические явления, частота возникновения которых чрезвычайно мала (у Ивадала 1-10% случаев). Ивадал легко переносится пациентами, и его применение не сопровождается изменением привычного дневного функционирования, связанного с миорелаксацией, седацией и нарушением памяти и внимания в дневное время.
Если гипнотики первого поколения (барбитураты) в настоящее время не рекомендуются для применения при инсомнии, а использование гипнотиков второго поколения (бензодиазепины) связано со многими ограничительными факторами, то золпи-дем как представитель нового поколения средств для лечения инсомнии может назначаться и здоровым людям, и больным с соматической, неврологической и психической патологией (кроме случаев, указанных в инструкции по применению препарата), у которых наблюдается эпизодическая, кратковременная или хроническая инсомния (рис. 3).
Лечение Ивадалом эпизодической диссомнии
Несмотря на то что эпизодической диссомнии часто свойственна спонтанная редукция, иногда требуется назначение гипнотика в целях уменьшения состояния эмоционального стресса, связанного с нарушением сна. Преимуществами Ивадала в этом случае являются быстрота наступления эффекта, ограниченность времени действия рамками обычной длительности сна, а также отсутствие явлений последействия, что позволяет больному в дневное время вести привычный образ жизни. Применение Ивадала в случаях эпизодической диссомнии ограничено временным периодом, требующим восстановления сна. Возможно однократное применение препарата даже в дневное время. В связи с быст-
рым наступлением гипнотического эффекта препарат применяют непосредственно перед сном (лучше уже лежа в постели). Методикой, вполне применимой в отношении золпидема, является «прием по необходимости». В этом случае пациент может сам выбирать дни для применения препарата, назначенного ему врачом. Рекомендуемая доза 5-10 мг в день. При терапии эпизодической диссомнии отсутствует необходимость постепенной отмены препарата.
Лечение Ивадалом кратковременной диссомнии
При расстройствах адаптации, реакции горя применение гипнотиков, как правило, необходимо. Цель их назначения определяется предотвращением возникновения более выраженных и тяжелых психических расстройств. Ивадал в этих случаях назначают от нескольких дней до 1-3 нед, в зависимости от состояния больного. В случаях диссомнии, возникающей при хронических соматических заболеваниях и при хроническом болевом синдроме, для облегчения состояния больного преимуществом обладают те препараты, которые в меньшей степени связаны с риском лекарственных взаимодействий, в том числе с соматотропными препаратами. В этом отношении Ивадал представляется препаратом первого выбора, так как его возможно назначать одновременно с большинством соматотропных препаратов (кроме случаев, описанных в инструкции по применению препарата). Лечение кратковременной диссомнии при хронических соматических заболеваниях следует проводить в течение 2-3 нед. Через несколько недель возможно повторное проведение курса терапии Ивадалом.
Лечение Ивадалом хронической диссомнии
Лечение упорных и длительно существующих нарушений сна (хроническая диссомния) всегда представляло трудную задачу. Лечение такой диссомнии должно начинаться с диагностики и терапии основного психического или соматического расстройства, но даже в этом случае трудно обойтись без назначения собственно снотворных средств. Терапевтическая стратегия лечения хронической диссомнии заключается в выборе не только эффективного, но и сохраняющего эффективность в течение длительного периода и при этом безопасного препарата, разрешенного для клинического применения с этой целью. Эффективность Ивадала сохраняется при длительном лечении [12, 16]. При этом его положительное влияние на качество сна и дневную работоспособность после 3 нед непрерывного применения сохраняется [3]. Однако лечение хронической диссомнии
75
ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ
Диссомния Эпизодическая Кратковременная Хроническая
Длительность От 3 до нескольких дней 1-3 нед Более 3 нед
Острая реакция на стресс, десинхроноз, внешние раздражители Расстройства адаптации. соматические заболевания, хронический болевой синдром Психические расстройства (депрессия, тревога, алкогольная или лекарственная зависимость), хронические соматические заболевания, пожилой возраст
_ \
Рекомендации по применению Ивадала
Место в терапии Препарат первого выбора Препарат первого выбора Возможное применение
Эпизодическое применение по необходимости, возможность однократного применения Курсовой прием Эпизодический прием в качестве симптоматического средства
Схема назначения ^
Самостоятельное регулирование времени, частоты приема Назначение на непродолжительный период времени (1-3 нед), возможно проведение повторных курсов Применение до назначения основного лечения
Частота приема ^
Отмена препарата ^ Самостоятельная отмена препарата Постепенная отмена Постепенная отмена после назначения этиотропной терапии
#
Рис. 3. Тактика применения Ивадала [2]
Ивадалом не должно превышать рекомендуемый ВОЗ 4-недельный период приема любого гипнотика. Если после такого курса сохраняются нарушения сна, необходимы повторная консультация врача и назначение углубленного обследования для выявления возможных причин, лежащих в основе диссомнии. Возможной терапевтической тактикой терапии хронической инсомнии является изменение режима приема препарата, когда он назначается через день или 2-3 раза в неделю [1, 21]. Отменять препарат, как и другие гипнотики, необходимо постепенно, желательно в течение одной недели. При проведении отмены эффективного препарата необходимо одновременное присоединение других терапевтических стратегий (психотерапевтические методики, возможно - заместительная терапия).
Методика назначения и отмены гипнотика подразумевает поддержание эффективных, но максимально низких или средних дозировок препарата или использование «флюктуирующих» доз наряду с дробными короткими курсами терапии («лекарственные каникулы») [2, 21].
Общим требованием при назначении гипнотиков является первоначальный отбор пациентов, в отношении которых принимается решении о целесообразности применении этих препаратов.
Сложившиеся представления об оптимальной стратегии назначения лекарственных средств для лечения инсомнии подразумевают использование препаратов из группы гипнотиков третьего поколения, которые оптимально подходят для терапии большинства инсомнических расстройств.
Сведения об авторах
Ястребова Валерия Владимировна - кандидат медицинских наук, врач-психиатр Отдела пограничной психиатрии ФГУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского Минздравсоцразвития России» (Москва) E-mail: vvyastrebova@gmail.com
Александровский Юрий Анатольевич - Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела пограничной психиатрии ФГУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского Минздравсоцразвития России» (Москва)
E-mail: alex1936@mail.ru
76
Литература
1. Александровский Ю.А., Аведисова А.С. Ивадал - новейшее достижение в лечении нарушений сна // Клин. психофар-макол. - 1999. - С. 30-33.
2. Аведисова А.С. Гипнотики - от фенобарбитала к ивадалу // Рус. мед. журн. - 2002. - № 2. - С. 60-65.
3. Александровский Ю.А., Аведисова А.С., Павлова М.С. и др. Современная психофармакотерапия психогенных расстройств сна: Пособие для врачей. - М., 1998. - 24 с.
4. Александровский Ю.А, Барденштейн Л.М., Аведисова А.С. Психофармакотерапия пограничных психических расстройств. - М., 2000. - С. 269.
5. Андросова В.В. Особенности действия гипнотиков при лечении сна у больных с невротическими расстройствами: Дис. ... канд. мед. наук. - М., 2004. - С. 31-54.
6. Вейн А.М. Расстройства сна, основные патогенетические механизмы, методы коррекции // Расстройства сна / Под ред. Ю.А. Александровского, А.М. Вейна. - СПб., 1995. -С. 6-12.
7. Красноперов О.В., Панченко А.Л. Субъективные характеристики сна и свойства личности // Вопр. психол. - 1991. -№ 6. - С. 139-142.
8. Левин Я.И., Вейн A.M. Проблема инсомнии в общемедицинской практике // Рос. мед. журн. - 1996. - № 3. -С. 16-19.
9. Ротенберг B.C. Адаптивная функция сна, причины и проявления ее нарушения. - М.: Наука, 1982. - С. 25.
10. Тупицин Ю.Я. Особенности клиники и патогенеза психогенных нарушений сна // Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. - 1971. - № 8. - С. 1220-1224.
11. American Academy of Sleep Medicine: The International Classification of SleepDisorders, 2nd ed: Diagnostic and Coding Manual. Westchester, Ill, American Academy of Sleep Medicine, 2005.
12. Ahrens J. Behandlung von Schlafstorungen mit Zolpidem: Wirksamkeit ohne Abhangigkeitspotential // Therapiewoche. -
1993. - N 43. -P. 1942-1944.
13. Anderson A.A. Zopiclone and nitrazepam: a multicenter placebo controlled comparative study of eficacy and toletrance in insomniac patientsin general practice // Sleep. - 1987. -Vol. 10 (Suppl. 1). - Р. 54-62.
14. BilliardM. Le sommeil normal et pathologique. - Paris: Masson,
1994. - P. 21-23.
15. Bonnet M., Arand D. We are chronically sleep deprived // Sleep. - 1995. - Vol. 18. - P. 908-911.
16. Buysse D. J. Chronic Insomnia // Am. J. Psychiat. - 2008. -Vol. 165. - Р. 678-686.
17. Buysse D.J., Germain A, Moul D.E. Diagnosis, epidemiology, and consequences of insomnia // Prim. Psychiat. - 2005. -Vol. 12. - Р. 37-44.
18. Cavallaro R, Regazzetti M.G., Covelli G. et al. Tolerance and withdrawal with Zolpidem // Lancet. - 1993. - Vol. 342. -P. 374-375.
19. Darcourt G., Pringuey D, Salliere D. et al. The safety and tolerability of Zolpidem: an update // J. Psychopharmacol. -1999. - Vol. 13. - P. 81-93.
20. Greenblatt D.J. et al. Dynamics and kinetics of a modified-release formulation of Zolpidem: comparison with immediate-release standard Zolpidem and placebo // J. Clin. Pharmacol.
- 2006. - Vol. 46. - P. 1469-1480. .
21. Nowell P.D., Mazumdar S., Buysse D.J. et al. Benzodiazepines and Zolpidem for chronic insomnia: a meta-analysis of treatment efficacy // JAMA. - 1997. - Vol. 278. - P. 2170-2177.
22. Nutt D.J. NICE: The National Institute of Clinical Excellence or Eccentricity Reflections on the Z-drugs as hypnotics // J. Psychopharmacol. - 2005. - Vol. 19. - P. 125-127.
23. Nutt D., Malizia A. New insights into the role of the GABAA-benZodiaZepine receptor in psychiatric disorder // Brit. J. Psychiat. - 2001. - Vol. 179. - P. 390-396.
24. Perlis M.L., McCall W.V., Krystal A.D. et al. Long-term, non-nightly administration of Zolpidem in the treatment of patients with primary insomnia // J. Clin. Psychiat. - 2004. -Vol. 65. - P. 1128-1137.
25. Pringey S.D. Tolerabihty and safety ofZolpidem // Zolpidem: an update of its pharmacological properties and therapeutic place in the management of insomnia - Paris: Elsevier, 1996. -P. 195-214.
26. Sauvanet J.P. et al. Open long-term trials with Zolpidem in insomnia // In: J.P. Sauvanet, ed. ImidaZopyridines in Sleep Disorders. - New York: Raven Press, 1988. - P. 339-349.
27. Shapiro C.M., Kennedy S.H. Differentiating DSM-IV anxiety and depressive disorders in the general population: comorbidity and treatment consequences // Can. J. Psychiat. - 2000. -Vol. 45 (2). -P. 66-72.
28. Soldatos C.R., Kales A. Sleep disorders: Research in psy-chopathology and its practical implications // Acta Psychiat. Scandinav. - 1982. - Vol. 65, Issue 6. - P. 381-387.
29. Szelenberge R.W., Soldatos C. Sleep disorders in psychiatric practice // World Psychiat. - 2005. - Vol. 4 (3). - P. 186-190.
30. Van der Kleijn E. Effects of Zopiclone and temaZepam on sleep behaviour and mood during the day // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1989. - Vol. 36. - P. 247-251.
31. Walsh J.K., Roehrs T., Roth T. Pharmacologic treatment of primary insomnia, in Principles and Practice of Sleep Medicine / Ed. by M.H. Kryger, T. Roth, W.C. Dement. -Philadelphia: Elsevier Saunders, 2005. - P. 748-760.
32. Wilson S., Nutt D. Management of insomnia: treatments and mechanisms // Brit. J. Psychiat. - 2007. - Vol. 191. -P. 195-197.
