CC BY
142ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ
© В.В. Ястребова, 2011 Для корреспонденции
УДК 616.8-009.836-08 Ястребова Валерия Владимировна - кандидат медицинских
наук, научный сотрудник отдела пограничной психиатрии ФГУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского Минздравсоцразвития России» Адрес: 119992, г. Москва, Кропоткинский пер., д. 23 Телефон: (495) 637-50-77 E-mail: vvyastrebova@gmail.com
В.В. Ястребова
Терапия депрессивных расстройств с инсомническими нарушениями: возможности комбинированной терапии с применением селективных гипнотиков
ФГУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии
им. В.П. Сербского Минздравсоцразвития России», Москва
The Serbsky State Research Centre of Social and Forensic Psychiatry, Moscow
#
Therapy for depression insomnia: the potential of combination therapy with selective hypnotics
V.V. Yastrebova
The paper reviews the salient features of insomnia disorders comorbid with depression. Therapeutic options in the management of depression-related sleep disorders are discussed. An overview of current clinical approaches is presented that substantiates the advantages of combination therapy with use of selective hypnotics and selective antidepressants.
Key words: insomnia disorders, depression, antidepressants, combination therapy, selective hypnotics, zopiclone (Imovane), zolpidem (Ivadal)
В статье рассматриваются характерные особенности инсомническихрасстройств при депрессии. Обсуждаются пути медикаментозной коррекции расстройств сна депрессивного генеза. Приводится обзор существующих в клинической практике подходов с обоснованием преимуществ комбинированной терапии c использованием селективных гипнотиков и селективных антидепрессантов.
Ключевые слова: инсомнические расстройства, депрессия,
антидепрессанты, комбинированная терапия, селективные гипнотики, зопиклон (Имован), золпидем (Ивадал)
Связь между инсомнией и депрессией подтверждена в многочисленных клинико-эпидемиологических исследованиях: большинство авторов указывают на высокую распространенность различных форм инсомнии, коморбидной с депрессией в диапазоне от 40 до 90% [6, 12, 21, 25, 28, 35, 37]. Такая высокая распространенность нарушений сна при депрессии может объясняться общностью нейрохимических механизмов их развития. Дисфункция нейротрансмиттерных систем, ответственных за развитие депрессивной симптоматики, может быть причиной нарушения непрерывности и структуры сна.
Функциональный дефицит серотонинергической системы, сложная дисрегуляция норадренергической системы и систем других нейро-медиаторов (дофамина, мелатонина), возможно, имеет значение не только в развитии депрессии, но и в особенностях организации цикла «сон-бодрствование» [6]. Рядом авторов указывается на связь симп-
72
В.В. Ястребова
томатикидепрессий сдесинхронизацией циркадных ритмов [13, 19].
Тесная взаимосвязь этих расстройств подтверждается объективными результатами полисомно-графических исследований. По данным полисом-нографии, среди патофизиологических проявлений нарушений сна при депрессивных расстройствах выявляются множественные изменения:
1) нарушения засыпания и непрерывности сна, включающие увеличение периода засыпания и латентности (время перехода от бодрствования ко сну) сна, прерывистость сна в течение ночи, ранние утренние пробуждения с неспособностью повторного засыпания, снижение эффективности сна и сокращение его общей продолжительности;
2) расстройства фазной структуры сна, включающие изменение количества и распределения (N-REM) фаз сна без быстрых движений глазных яблок в течение ночи, в том числе увеличение длительности стадии легкого сна и редукцию глубокого медленноволнового;
3) изменения в ритме (REM) фазы сна с быстрым движением глазных яблок: укорочение REM-латент-ности, удлинение первой REM-фазы сна и увеличение суммарного времени REM-фазы, особенно в первой половине ночи [6, 13, 37].
Клинические особенности инсомнических расстройств в структуре депрессии
Нарушения сна в большинстве случаев выявляются при депрессивных расстройствах. В существующих классификациях психических болезней (МКБ-10, DSM-IV-TR) расстройства сна определяются как один из важнейших соматических критериев оценки депрессивных расстройств. Соматовегетативные расстройства, включающие нарушения сна, могут коррелировать со степенью выраженности аффективных идеаторных и моторных нарушений и присутствовать в клинической картине депрессий различной степени тяжести [2, 4, 12]. Расстройства сна более выражены у пациентов с тяжелой депрессией, так как они регистрируются у 80% стационарных пациентов (что предполагает более тяжелые депрессивные расстройства) против 40-60% амбулаторных пациентов с депрессией. Есть свидетельства, что при реккурентной депрессии имеются более выраженные нарушения сна, чем у больных с единичным эпизодом. Однако часто депрессии даже легкой и умеренной степени выраженности, как правило, сопровождаются нарушением сна [12, 24, 26, 33, 35].
Выделяются варианты маскированных депрессий, при которых соматовегетативный комплекс является доминирующим признаком и определяет
клиническую картину состояния, в то время как собственно аффективные симптомы отступают на второй план и выявляются только при детальном расспросе [7, 8].
Как самостоятельный вариант таких депрессий некоторыми авторами выделяется депрессия с преобладанием инсомнических нарушений [7]. Такие расстройства встречаются главным образом в амбулаторной практике. Этот вариант начала становления депрессии и в дальнейшем может сменяться клинической картиной с появлением более типичной аффективной симптоматики.
Многие авторы указывают на клиническую неоднородность проявлений инсомнии в рамках различных депрессивных расстройств [2, 6, 10]. Ряд исследователей считает, что при эндогенных депрессиях преобладают частые ночные и ранние окончательные пробуждения, а при психогенных депрессиях чаще выявляются нарушения засыпания с компенсаторным удлинением утреннего сна [10].
Однако отмечается, что соотношения, определяющие коморбидность гипотимической и инсом-нической составляющих в структуре синдрома, не всегда зависят от нозологической принадлежности аффективных расстройств и определяются не столько принадлежностью к той или иной нозологической группе, сколько психопатологическими особенностями актуального состояния.
Клинически депрессии наряду с собственно аффективными проявлениями (патологически сниженным настроением, пессимистической оценкой действительности, интеллектуальным и моторным торможением, ангедонией) включают соматовеге-тативные проявления в виде нарушений сна, аппетита, либидо. Расстройства сна включаются в сложную структуру депрессии и являются облигатным проявлением их соматовегетативного симптомо-комплекса.
При депрессии могут выявляться все типы сомно-логических расстройств.
К пресомническим расстройствам относятся прежде всего расстройства засыпания. Интрасомнические расстройства включают трудности поддержания сна, ночные пробуждения, недостаточно глубокий сон, неприятные сновидения. Постсомнические расстройства включают нарушения, возникающие в ближайший период после пробуждения: затрудненное утреннее пробуждение, раннее окончательное пробуждение, отсутствие чувства отдыха после сна, плохое утреннее самочувствие, утреннюю астению.
Течение и синдромальное взаимодействие инсом-нии в структуре депрессии имеют определенные закономерности. В большинстве случаев аффективных расстройств инсомния может предшество-
ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ
#
вать и/или развиваться одновременно с симптомами аффективной патологии.
Рядом авторов [2, 5, 9] определяются особенности течения и типы соматовегетативных расстройств в виде инсомнии, формирующиеся в рамках депрессии. Расстройства сна в виде парциальных нарушений длительности и ритма сна присоединяются к аффективным феноменам по мере нарастания их интенсивности. Динамика и обратное развитие согласуются с аффектом тревоги и таких проявлений гипотимии, как витальная тоска, психомоторные расстройства. По мере редукции депрессивной симптоматики недостаточность ночного сна сменяется более поздним пробуждением и/или дневным сном.
Депрессивная фаза может манифестировать нарушениями сна с объективно регистрируемыми изолированными моносимптомами либо их сочетанием и определять клиническую картину аффективного расстройства, маскируя проявления собственно гипотимии и проявляясь выраженной инсомнией с резким сокращением сна и снижением потребности во сне.
Обратное развитие аффективного расстройства обычно характеризуется первоначальной редукцией соматовегетативных нарушений с последующим обратным развитием депрессивной симптоматики. При повторении фазовых аффективных состояний собственно аффективная часть синдрома становится более выраженной - на первый план выступают чувство душевной боли, витальной тоски, идеи малоценности, тогда как сомато-вегетативные расстройства отодвигаются на второй план. Выявляется свойственная витальным депрессиям подверженность суточному ритму; наиболее тягостное самочувствие приходится на утренние часы [5].
Определенные особенности нарушений сна рассматриваются рядом исследователей в зависимости от преобладающего аффективного синдрома (тоскливый, тревожный, апатический) [2, 3].
При преобладании в структуре депрессивного синдрома тревожных нарушений с чувством внутреннего напряжения, неопределенного беспокойства, взбудораженности и минимально выраженного витального компонента выявляются преимущественно пресомнические расстройства (затрудненное длительное засыпание с двигательным беспокойством в постели, частыми сменами положения тела, сопровождающиеся тягостными тревожными руминациями, связанными с актуальной психогенией, тревожным ожиданием сна с последующим формированием страха перед процессом засыпания). Интрасомнические расстройства проявляются поверхностным прерывистым сном с частыми внезапными пробуждениям среди ночи без непосредственной види-
мой причины (как от толчка), нередко сопровождаемыми интенсивными вегетативными проявлениями, аффектом тревоги и страха, частыми кошмарными и эмоционально заряженными сновидениями. Пресомнические расстройства определяются чувством разбитости, невыспаннос-ти, множеством соматовегетативных ощущений в виде болей и напряженности в мышцах, головных болей, иногда отставленным пробуждением с компенсирующим сном под утро и с феноменом сонного опьянения.
При депрессиях с ведущим аффектом тоски, угнетенным, подавленным настроением с суточными колебаниями и выраженным витальным компонентом наряду с затрудненным засыпанием, сопровождающимся тягостным ощущением тоски, наблюдается поверхностный «паутинный» сон, больше напоминающий «полудрему», появляется чувство размытости между периодами сна и бодрствования, отмечается отсутствие сновидений. Наиболее характерны пресомнические расстройства в виде ранних утренних пробуждений с невозможностью вновь заснуть. Пробуждение сопровождается чувством безысходности и тоскливости, значительно сокращается общее время сна.
При преобладании апатического аффективного состояния при незначительной выраженности расстройств засыпания и объективно достаточном времени сна отмечаются снижение эффективности сна (его продолжительности и глубины по отношению к общему времени, проведенному в кровати), неудовлетворенность качеством сна и утреннего пробуждения, сон не является «освежающим». Больные не испытывают чувства отдыха после сна, вплоть до полного отсутствия «чувства сна». Жалобы на нежелание вставать с постели сопровождаются чувством вялости, разбитости с соматовегетативными проявлениями в виде тяжести в теле, головокружений. Недостаточная удовлетворенность глубиной и длительностью сна приводит к значительному ухудшению дневного самочувствия.
Лечение расстройств сна при депрессии
Данные, накопленные к настоящему времени, подтверждают эффективность различных классов лекарственных средств при терапии депрессивных расстройств, протекающих с нарушениями сна.
Тем не менее существует целый ряд особенностей, определяющих необходимость использования препарата того или иного класса (табл. 1).
С момента появления первых антидепрессантов выбор предпочтительной стратегии для терапии депрессий с нарушениями сна базируется на определении препаратов, обладающих высокой эффективностью не только в отношении основ-
74
В.В. Ястребова
Таблица 1. Основные характеристики препаратов различных классов, определяющие целесообразность их применения при терапии депрессий с расстройствами сна
Препарат Эффективность в отношении инсомнии Переносимость Безопасность Быстрота наступления эффекта Антидепрессивный эффект Седативный эффект
Z-гипнотики ++ ++ ++ ++ 0 +
СИОЗС + ++ ++ + ++ -
АД седативного действия ++ - - + ++ ++
++ - Выраженный (ая) + - Средний (яя) — Низкий (ая) 0 - Отсутствует
ных симптомов аффективного расстройства, но и в не меньшей степени влияющих на инсомни-ческие нарушения. Дополнительными требованиями являются благоприятный профиль взаимодействия с другими лекарственными средствами, хорошая переносимость и безопасность, а также возможность использования в амбулаторной практике.
В клинической практике существуют различные подходы к лечению депрессий с коморбидными нарушениями сна. Рассмотрим подробнее основные направления терапии указанных нарушений с определением преимуществ и недостатков каждого из них.
Основным средством терапии депрессий с преобладанием соматовегетативного компонента в виде инсомнических нарушений в клинической практике являются антидепрессанты различного механизма действия и химической структуры. Традиционно для этих целей используются препараты, обладающие, помимо различной степени выраженности антидепрессивного эффекта, седативной и гипнотической активностью (амитриптилин, миртазапин, миансерин, тразодон и др.). Практика назначения антидепрессантов (преимущественно в низких дозах) для купирования инсомнических нарушении при депрессии получила распространение уже с момента появления первых антидепрессантов седативного деиствия.
Применение монотерапии седативными антидепрессантами привлекательно возможностью одновременного воздействия как на собственно аффективные, так и на диссомнические расстройства без включения в схему лечения дополнительных препаратов. Такой подход может обеспечить минимизацию риска лекарственного взаимодействия.
Тактика назначения изолированного назначения антидепрессантов седативного действия является наиболее оправданной при типичном течении депрессивного эпизода, соблюдающем последовательность обратного развития симптомов в результате терапевтического воздействия (рис. 1).
Возможность использования монотерапии седативными антидепрессантами определяется степенью выраженности как депрессивных, так и инсом-нических симптомов.
Применение трициклических антидепрессантов клинически показано при выраженных тревожных и тоскливых депрессиях, когда тревога, возможно с психомоторными расстройствами и ажитацией, тесно спаяна с депрессивным аффектом тоски, витальным компонентом. Инсомния в таких случаях носит характер тотальной, с резким сокращением продолжительности сна, выраженной утратой потребности во сне и ранними утренними пробуждениями без возможности вновь заснуть. Уже в первые дни терапии отмечается отчетливый седа-тивный эффект в виде редукции тревожности, эмоциональной насыщенности переживаний и нарушений сна. Такие клинические случаи чаще требуют стационарного лечения [7].
В амбулаторной практике при тревожных депрессиях с расстройствами сна средней и легкой степени выраженности и меньшей степенью выраженности витальности аффекта показаны антидепрессанты с более мягким седативным эффектом, такие, как миансерин, миртазапин,тразодон.
Седативный эффект перечисленных антидепрессантов может быть использован при терапии пациентов с выраженными постсомническими расстройствами, в частности ранними утренними и окончательными пробуждениями [3, 23]. Тем не менее, такой подход может быть ограничен рядом соображений о переносимости и безопасности.
Механизм собственно антидепрессивного действия рассматриваемых препаратов различен. Некоторые из них блокируют процесс обратного захвата моноаминов: норадреналина и серотони-на (амитриптилин). Другие обладают способностью связываться с белками-рецепторами серотони-нергической и норадренергической медиаторных систем (миртазапин). Третьи блокируют обратный захват как норадреналина и серотонина, так и дофамина (миансерин, тразодон).
75
ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ
Рис. 1. Последовательность обратного развития отдельных депрессивных составляющих при терапии антидепрессантами
#
Однако их общим свойством является высокая степень сродства к гистаминергическим Нгрецеп-торам, что клинически проявляется выраженной седацией. Именно с этим свойством и связывается их способность к купированию инсомничес-ких расстройств. Распространенность практики назначения указанных препаратов пациентам с нарушениями сна требует пристального рассмотрения именно этого их свойства и выявления всех плюсов и минусов такого терапевтического решения.
Необходимо отметить, что помимо указанных фармакологических эффектов (серотонинергичес-кого, норадренергического и гистаминергического) большинство антидепрессантов, традиционно назначаемых для лечения депрессий с нарушениями сна, также обладают антихолинергической и адренергической активностью. Эти эффекты ответственны за появление таких нежелательных явлений, как сухость во рту, тремор, нарушение аккомодации, тошнота, запоры, задержка мочеиспускания, сердечно-сосудистые эффекты, гипотен-зия, тахикардия, и нередко ведут к усугублению уже существующих соматовегетативных расстройств, являясь частой причиной отказа пациентов от терапии [23, 32, 37].
Вследствие этих причин трициклические антидепрессанты не оправдывают себя в качестве средств первой линии для терапии депрессивных расстройств с нарушениями сна в амбулаторной практике именно с точки зрения переносимости и безопасности и предпочтительны для назначения в условиях стационара [7, 8]. Сопоставим по клинической эффективности и обладает более слабой антихолинергической активностью, а сле-
довательно, и меньшей частотой и выраженностью указанных нежелательных воздействий является миансерин.
Миртазапин, часто применяемый в качестве препарата для терапии легких депрессивных расстройств с тревогой и инсомнией, обладает умеренным тимоаналептическим эффектом; хорошая переносимость позволяет применять его в амбулаторной практике [3, 18].
Седативный антидепрессант тразодон ограниченно применяется в качестве самостоятельного средства антидепрессивной терапии. В силу умеренного тимолептического эффекта он чаще используется в качестве снотворного препарата. Однако соотношение риска и пользы его использования в качестве снотворного не оправдано в силу его частых кардиотоксических эффектов.
Неспецифичность действия перечисленных антидепрессантов, связанная с их гистаминер-гическими эффектами, обусловливает их низкую переносимость в связи с явлениями гиперседа-ции, что определяется явлениями поведенческой токсичности в виде сонливости в дневное время, вялости, слабости, нарушения концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, когнитивных функций и, как следствие, снижением работоспособности и ухудшением качества жизни в целом. Указанные эффекты особенно нежелательны для пациентов с уже имеющимися постсомни-ческими расстройствами и трудностями утреннего пробуждения.
Из недостатков стоит отметить транзиторность седативного эффекта указанных препаратов. Гипнотический эффект антидепрессантов может снижаться после 2 нед использования, приводя к
76
В.В. Ястребова
необходимости увеличения дозировки для достижения желаемого эффекта [32]. При повторном появлении инсомнии в рамках одного курса терапии смена антидепрессанта, как правило, неэффективна. Это приводит к необходимости подключения других препаратов седативного действия, вызывая потенцирование нежелательных явлений и усиление эффектов поведенческой токсичности и дневной сонливости.
Таким образом, в клинической практике врачи часто сталкиваются с необходимостью поиска альтернативного варианта терапии. Таким вариантом может быть назначение препаратов селективного действия, способных точечно воздействовать на необходимый спектр симптомов.
Автономность и клиническая неоднородность течения депрессивных и инсомнических расстройств ставят перед клиницистом целый ряд своеобразных условий. В их числе укажем следующие: 1) необходимость вычленения собственно гипнотического эффекта из суммы дополнительных свойств антидепрессанта (таких как анксио-литическое, седативное, вегетостабилизирующее и др.); 2) возможность регулирования силы гипнотического действия, а при необходимости и полного выключения этого свойства из общего спектра действия; 3) селективность гипнотического эффекта, которая в ряде случаев не должна сопровождаться общим седативным действием, равно как и явлением поведенческой токсичности.
На наш взгляд, во многих случаях наиболее оправданно использование комбинированной терапии с предпочтительным выбором препаратов высокоселективного действия: снотворного препарата из группы Z-гипнотиков и андидепрессанта из группы селективных ингибиторов обратного захвата серо-тонина (СИОЗС).
Рассмотрим подробнее отдельные составляющие этой терапевтической схемы.
СИОЗС, как представители современных препаратов, отвечающих принципам селективности и сочетающих выраженный тимоаналептический эффект с улучшенным профилем безопасности и переносимости, относятся к антидепрессантам первого ряда для предпочтительного назначения в амбулаторной практике.
Эти особенности позволяют в случае СИОЗС говорить об их достаточном соответствии эталонной модели идеального антидепрессанта: высокая тимоаналептическая активность, минимальная поведенческая токсичность, быстрота терапевтического эффекта, минимальное влияние на соматическую сферу, минимальные взаимодействия, простота схемы терапии, безопасность при передозировке, минимальный разброс суточных доз. Это определяет среди их эффектов отсутствие явлений гиперседации в виде поведенчес-
кой токсичности, что не нарушает дневного функционирования больных, не влияет на скорость психомоторных реакций и не вызывает дневной сонливости.
Наиболее подходящими препаратами гипнотического действия для совместного назначения с антидепрессантами при проведении комбинированной терапии депрессий с инсомническими расстройствами являются гипнотики третьего поколения (Z-гипнотики - Имован и Ивадал), отличающиеся наибольшеи степенью селективности взаимодействия с рецепторным ГАМК-бензодиа-зепиновым хлорным макромолекулярным комплексом (зопиклон взаимодействует с подтипами ю1 и ю2, а золпидем только c подтипом ю1) бензо-диазепинового комплекса. Эта особенность определяет избирательность их клинического эффекта и отсутствие ряда других нежелательных свойств [1, 22, 27, 30].
Селективность действия не только обусловливает улучшение клинической эффективности препаратов, но и соответствует лучшей безопасности и переносимости их применения, что свидетельствует о приближении Z-гипнотиков к понятию «идеального» снотворного.
Избирательность клинического эффекта определяет и отсутствие негативного влияния на структуру сна. Профиль воздействия зопиклона и золпидема на параметры сна сопровождается восстановлением физиологической структуры здорового сна. Полисомнографические исследования показывают, что они сокращают I фазу и продлевают II фазу сна, сохраняют и продлевают фазы глубокого сна (III и IV), важные для физического восстановления и сохраняют фазу парадоксального (REM) сна, необходимую для восстановления психических функций, памяти, внимания.
Свойства гипнотика, идеального во всех отношениях, предполагают наличие определенных характеристик: рецепторной селективности и избирательного гипнотического действия, воздействия на все параметры инсомнического симптомокомплек-са, быстроты наступления эффекта, способности вызывать сон, близкий к физиологическому, отсутствия явлений последействия и влияния на качество бодрствования в течение дня, отсутствия влияния на когнитивные функции (рис. 2).
Наряду с избирательностью эффекта Z-гипно-тики обладают улучшенными фармакокинетичес-кими параметрами: коротким периодом полувыведения (золпидем: Т1/2 = 1,4-3,8 ч (в среднем 2,5 ч), зопиклон: T1/2 = 3,5-6 ч), быстротой всасывания (для золпидема быстрота наступления Cmax составляет 0,5-3 ч, для зопиклона время наступления Cmax - 1-3 ч), высокой биодоступностью, отсутствием активных метаболитов, отсутствием кумуляции [27, 30].
ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ
#
Рис. 2. Характеристики эталонной модели «идеального» гипнотика
Частой проблемой комбинированной фармакотерапии является опасность лекарственных взаимодействий. Метаболизм золпидема и зопиклона в числе прочего реализуется путем взаимодействия с изоферментами системы цитохрома Р450 (изоэнзим 3A4) [17, 22]. Соответственно при необходимости комбнирования гипнотиков с другими психотропными и соматотропными средствами, как правило, не ингибирующими активность изо-энзима 3A4, пересчет доз гипнотика не требуется. Кроме того, сочетание какого-либо из Z-гипнотиков с препаратом - ингибитором цитохрома Р450 (изоэнзим 3A4) не вызывает существенного увеличения концентрации этого препарата против ожидаемой, поскольку основной путь метаболизма таких препаратов, как зопиклон (до 70%), лежит через вне-печеночные пути. Как видно из рис. 3, возможность
сочетанного применения селективных антидепрессантов и селективных гипнотиков не таит в себе существенных «подводных камней» в сфере лекарственного взаимодействия.
Сочетание 2 препаратов селективного действия позволяет воздействовать изолированно на каждое звено депрессивно-инсомнического симпто-мокомплекса. Часто в клинической практике возникает необходимость изменения назначенного ранее антидепрессанта. Это может быть связано как с изменением клинической картины депрессии, так и c индивидуальной чувствительностью отдельно взятого пациента. Гипнотики в такой ситуации используются как симптоматическая терапия, что позволяет устранить инсомнию как вызывающий наибольший дискомфорт симптом, тем самым облегчая состояние пациента в целом.
78
Препарат
Ингибирует Метаболизирует
* Ингибирует 2D6 в дозе > 100 мг
В.В. Ястребова
Изоэнзим СУР450
Потенциальное взаимодействие
Антипсихотические препараты
Трициклические антидепрессанты
Флувоксамин
Дулоксетин
Миртазапин
Селегилин Бупропион
Трициклические антидепрессанты
Диазепам
Фенобарбитал
ИМАО
Антипсихотические препараты Трициклические антидепрессанты
Антипсихотические препараты Трициклические антидепрессанты Триазолобензодиазепины, гипнотики Карбамазепин
Рис. 3. Лекарственное взаимодействие антидепрессантов с препаратами других классов
Характерной особенностью большинства антидепрессантов первого ряда является отсрочен-ность наступления терапевтического эффекта. В результате их назначения улучшение сна часто отмечается только после 3-4 нед лечения, обычно уже после появления непосредственного тимоана-лептического эффекта. На начальных этапах терапии возможны даже некоторое усиление инсомнии и сокращение продолжительность сна, кроме того, зачастую на инициирующих этапах терапии эти препараты могут удлинять время засыпания, сокращать продолжительность сна и увеличивать число и продолжительность ночных пробуждений [20, 29, 37]. Однако у большинства депрессивных больных сон улучшается со временем на фоне лечения любым эффективным антидепрессантом, даже не обладающим седативным эффектом [36].
Применение гипнотиков при таком методе назначения позволяет не дожидаться наступления действия антидепрессанта на нарушения сна и быстро купировать инсомническую симптоматику. Тем самым улучшается настрой пациента на лечение и повышается его комплайентность.
Методика назначения и отмены гипнотика подразумевает поддержание эффективных, но максимально низких или средних дозировок препарата или использование флюктуирующих доз. Возможно их назначение дробными короткими курсами терапии по принципу «выходных от лекарств». Методикой, применимой в отношении
Z-гипнотиков, является возможность приема по необходимости после купирования выраженной инсомнической симптоматики, связанной с депрессивным аффектом [1]. При этом расчет делается на последующее уменьшение дозы и отмену гипнотических препаратов после облегчения симптомов депрессии.
Эффективность комбинированного применения Z-гипнотиков и антидепрессантов из группы СИОЗС подтверждается целым рядом плацебо-контролиру-емых исследований.
Ряд авторов [11, 14, 15] указывает на то, что применение гипнотиков при инсомнии в структуре депрессии значимо улучшает все характеристики нарушений сна в кратчайшие сроки. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом 4-недельном исследовании [11] больных с депрессивным расстройством у пациентов, принимающих флуоксетин, сертралин или пароксетин в комбинации с золпи-демом или плацебо, выявлено, что по сравнению с плацебо золпидем достоверно быстро улучшал все показатели сна: длительность сна (начиная с 1-й недели), качество сна, а также снижал число ночных пробуждений. Вместе с тем улучшалось качество пробуждения, снижалась утренняя сонливость и улучшались психомоторные реакции. Это приводило к повышению общей оценки качества дневного функционирования пациентами. Частота нежелательных явлений была сходной в обеих группах (74% плацебо и 83% золпидем).
ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ
В ряде исследований также показано, что при комбинации антидепрессантов из группы СИОЗС с Z-гипнотиками помимо значимых улучшений всех составляющих инсомнии отмечаются более быстрое становление антидепрессивного ответа и большая выраженность антидепрессивного эффекта. В исследованиях [16, 17] наблюдалось значимо большее количество респондеров в сравнении с группой плацебо по шкалам НАМ^-17 и CGI-S на 4-й неделе с постепенным улучшение к 8-й неделе (59 против 48% плацебо), а также большее число больных, достигших ремиссии (42 против 33% плацебо).
Применение селективных антидепрессантов с включением гипнотиков в терапевтические схемы в клиническом плане оправданно и имеет преимущества при определенных особенностях как аффективного синдрома, так и инсомнической его составляющей.
При доминировании в клинической картине депрессии явлений заторможенности (апатической, анергической и астенической депрессии) [4, 8] препаратами выбора являются представители группы СИОЗС активирующего действия - флуоксетин и циталопрам. Комбинация этих препаратов с гипно-тиками позволит улучшить качество и глубину сна достаточной продолжительности без утраты привычного ощущения отдыха, свежести после пробуждения, не усугубляя при этом сонливость и вялость в течение дня.
При депрессиях, тесно спаянных с явлениями тревожных нарушений с чувством внутреннего напря-
жения, неопределенного беспокойства, взбудора-женности, особенно в вечернее и ночное время, и преобладанием пресомнических расстройств в виде затрудненного длительного засыпания с моторным и идеаторным беспокойством в постели, тягостными тревожными руминациями и тревожным ожиданием сна, прерывистого сна с частыми пробуждениям среди ночи и интенсивными вегетативными проявлениями, аффектом тревоги и страха, обилием эмоционально заряженных сновидений, целесообразно сочетать препараты из группы СИОЗС седативного действия (флувоксамин) и/или препараты сбалансированного типа (сертралин, пароксетин) с селективными гипнотиками (Имован и Ивадал).
Назначение гипнотиков позволяет снизить интенсивность тревожных переживаний при засыпании, быстро вызывать наступление сна, нивелируя частоту тревожных пробуждений и сновидений.
В завершение необходимо подчеркнуть, что достичь оптимального результата при лечении депрессивных расстройств, сочетанных с нарушениями сна, позволяет применение в терапевтической практике комбинированной терапии селективными антидепрессантами и селективными гипнотиками. В таких случаях добавление в схему лечения гипнотиков дает возможность в кратчайшие сроки восстановить качество сна с достаточной его продолжительностью без отрицательного влияния на дневное самочувствие.
Литература
1. Аведисова А.С. Терапия расстройств сна: Современные подходы к назначению гипнотиков. - М: МИА, 2008. -С. 112.
2. Вертоградова О.П. Возможные подходы к типологии депрессий. Депрессия (психопатология, патогенез). -М., 1980. - С. 9-20.
3. Вертоградова О.П., Асанов A.A. Ремерон (миртазапин) в лечении депрессий с нарушениями сна // Психиатрия и психофармакол. - 2003. - № 1. - С. 17-20.
4. Дубницкая Э.Б., Смулевич А.Б., Иванов С.В. Расстройства сна при депрессиях (опыт лечения имованом). - СПб., 1995. - С. 114-118.
5. Зеленина Е.В. Соматовегетативный симптомокомп-лекс в структуре депрессий: Дис. ... канд. мед. наук. -М., 1997. - С. 13-40.
6. Левин Я.И. Современная сомнология. Психические расстройства в общей медицине. - М., 2007. - Т. 4. - С. 61-72.
7. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. - СПб., 1995. - С. 568.
9.
Смулевич А.Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях. - М., 2003. - С. 230-290. Смулевич А.Б, Дубницкая Э.Б., Тхостов А.Ш. и др. К психопатологической структуре депрессий // Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. - 1996. - № 3. - С. 12-19.
10. Фактурович А.Я. Нарушения сна при эндогенных депрессиях // Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. -1985. - Т. 85, № 4. - С. 602-609.
11. Asnis G.M., Chakraburtty A, DuBoff E.A. et al. Zolpidem for persistent insomnia in SSRI-treated depressed patients // J. Clin. Psychiatry. - 1999. - Vol. 60 (10). - P. 668-676.
12. Benca R.M., Peterson M.J. Insomnia and depression // Sleep Med. - 2008. - Vol. 9 (1). - P. S3-S9. Emsley R. The impact of sleep disorders on the course of depression // Medicographia. - 2005. - Vol. 27 (3). - P. 273-278. Fava M., McCall W.V., Krystal A. et al. Eszopiclone coadministered with fluoxetine in patients with insomnia coexisting with major depressive disorder // Biol. Psychiatry. - 2006. -Vol. 59 (11). - P. 1052-1060.
13
14,
80
В.В. Ястребова
15. Fava M, Schaefer K, Huang H, Wilson A. A Posthos Analysis of the Effect of Nightly Administration of Eszopiclone and a Selective Serotonin Reuptake Inhibitor in Patients with Insomnia and Anxious Depression // J. Clin. Psychiatry. -2011. - Vol. 72 (4). - P. 473-479.
16. Goodwin G, Rouillon F, Emsley R. // Eur. Neuropsychophar-macol. - 2008. - Vol. 18 (suppl. 4). - P. S338.
17. Hesse L.M., von Moltke L.L., Greenblatt D.J. Clinically important drug interactions with zopiclone, Zolpidem and zaleplon // CNS Drugs. - 2003. - Vol. 17(7). - P. 513-532.
18. Holm K.J., Markham A. Mirtazapine: a review of its use in major depression // Drugs. - 1999. - Vol. 57 (4). - P. 607-631.
19. Los Reyes V, Guilleminault C. Sleep disorders as a major clinical manifesta- tion of disturbed circadian rhythms in depression // Medicographia. - 2007. - Vol. 29 (1). -P. 28-37.
20. Mayers A.G., Baldwin D.S. Antidepressants and their effect on sleep // Hum. Psychopharmacol. - 2005. - Vol. 20 (8). -P. 533-559.
21. Mann J.J. The medical management of depression // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 353. - P. 1819-1834.
22. Mandrioli R., Mercolini L., Raggi M. Metabolism of Benzodiazepine and Non-Benzodiazepine Anxiolytic-Hypnotic Drugs: an Analytical Point of View // Cur. Drug Metab. - 2010. - Vol. 11, Issue 9. - P. 815-829.
23. Mendlewicz J., Lecrubier Y. Antidepressant selection: proceedings from a TCA/SSRI Concensus Conference // Acta Psychiatr. Scand. Suppl. - 2000. - Vol. 403. - P. 5-834.
24. Mendlewicz J. Sleep disturbances: core symptoms of major depressive disorder rather than associated or comorbid disorders // Word J. Biol. Psychiatry. - 2009. - Vol. 10 (4). -P. 269-275.
25. Milton K., Erman M.D. Insomnia: Comorbidities and Consequences // Prim. Psychiatry. - 2007. - Vol. 14 (6). -P. 31-35.
26. Muzet A. Alteration of sleep microstructure in psychiatric disorders // Dialogues in Clinical Neuroscience. - 2005. -Vol. 7 (4). - P. 315-321.
27. Nutt D.J., Stahl S.M. Searching for perfect sleep: the continuing evolution of GABAa receptor modulators as hypnotics // J. Psychopharmacol. - 2010. - Vol. 24. - P. 1601-1612.
28. Ohayon M.M. Epidemiology of insomnia: what we know and what we still need to learn // Sleep Med. Rev. - 2002. -Vol. 6 (2). - P. 97-111.
29. Rascati K. Drug utilization review of concomitant use of specific serotonin reuptake inhibitors or clomipramine with antianxiety/sleep medications // Clin. Ther. - 1995. - Vol. 17. -P. 786-790.
30. Sanger D.J. The pharmacology and mechanisms of action of new generation, non-benzodiazepine hypnotic agents // CNS Drugs. - 2004. - Vol. 18, Issue. - P. 9-15.
31. Spoormaker V.I., van den Bout J. Depression and anxiety complaints: relations with sleep disturbances // Eur. Psychiat. -2005. - Vol. 20. - P. 243-245.
32. Stahl S. Selective Histamine H1 Antagonism: Novel Hypnotic and Pharmacologic Actions Challenge Classical Notions of Antihistamines // CNS Spectr. - Vol. 13, N 12. - P. 1027-1038.
33. Szelenberge R.W., Soldatos C. Sleep disorders in psychiatric practice // World Psychiat. - 2005. - Vol. 4 (3). - P. 186-190.
34. Thase M.E. Treatment issues related to sleep and depression // J. Clin. Psychiatry. - 2000. - Vol. 61 (suppl. 11). - P. 46-50.
35. Taylor D.J., Lichstein K.L., Durrence H.H. et al. Epidemiology of insomnia, depression, and anxiety // Sleep. - 2005. -Vol. 28(11). - P. 1457-1464.
36. Wilson S., Argyropoulos S. Antidepressants and sleep: a qualitative review of the literature // Drugs. - 2005. -Vol. 65. - P. 927-947.
37. Wilson S., Nutt D. Management of insomnia: treatments and mechanisms // Br. J. Psychiatry. - 2007. - Vol. 191. -P. 195-197.
