CC BY
285
УДК 618.11-006.6-07
А.Р. САВИНОВА1, И.Г. ГАТАУЛЛИН12
1Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ, 420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29
2Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36
Клиническое значение СА-125 в диагностике и мониторинге больных раком яичников
Савинова Айгуль Рафисовна — врач-онколог, тел. +7-950-313-99-99, e-mail: aigulkazan@mail.ru
Гатауллин Ильгиз Габдуллович — доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии, радиологии и паллиативной медицины, тел. +7-903-306-03-59, e-mail: ilgizg@list.ru
В статье представлены современные данные относительно структуры, биологических, геномных и антигенных детерминантов ракового антигена 125 (CA 125), а также его роль в диагностике как рецидивирующего, так и первичного рака яичников. Несмотря на низкую специфичность относительно рака яичников и отсутствие эффекта на общую и безрецидивную выживаемость при ранней диагностике рецидивов, этот биомаркер должен регулярно проверяться у пациентов с раком яичников с целью оценки эффективности новых биологических агентов, а также своевременного проведения циторедуктивных операций.
Ключевые слова: эпителиальный рак яичников, СА 125, рецидивирующий рак яичников.
A.R. SAVINOVA1, I.G. GATAULLIN12
1Tatarstan Cancer Center, 29 Sibirskiy Tract, Kazan, Russian Federation, 420029 2Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012
Clinical relevance of CA 125 in diagnostics and monitoring of ovarian cancer
Savinova A.R. — oncologist, tel. +7-950-313-99-99, e-mail: aigulkazan@mail.ru
Gataullin I.G. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Oncology, Radiology and Palliative Care, tel.+7-903-306-03-59, e-mail: ilgizg@list.ru
The article presents modern data on the structure of biologic, genomic and antigenic determinants of cancer antigen 125 (CA 125), as well as its role in the diagnostics of recurring and primary ovarian cancer. Despite the low specificity for ovarian cancer and the lack of effect on overall and disease-free survival in the course of early detection of recurrence, this biomarker should be regularly checked in patients with ovarian cancer to evaluate the effectiveness of new biological agents, as well as to timely implement cytoreductive operations.
Key words: epithelial ovarian cancer, CA 125, recurrent ovarian cancer.
Эпителиальный рак яичников занимает пятое место в структуре онкологической смертности среди женщин во всем мире. Несмотря на комбинированное лечение рака яичников, основанного на новейших открытиях медицины, примерно у 75% пациентов наблюдается рецидив заболевания в течение первых 2-х лет после постановки первичного диагноза, причем 20-30% рецидивов встречаются после ранних стадий рака яичников, а 50-90% приходятся на долю запущенных форм [1]. В связи с этим, пациенты после радикальной терапии находятся под динамическим наблюдением с целью своевременного выявления возможных рецидивов заболевания, однако доказательная база свидетельствует о том, что до сих пор не разработаны
оптимальные стратегии динамического наблюдения за пациентами с раком яичников, которые существенно увеличили бы выживаемость.
Стандартные процедуры в процессе динамического наблюдения за пациентами после радикального лечения рака яичников включают физикальное и гинекологическое обследование, ультразвуковое исследование и другие методы инструментального обследования, а также мониторинг за сывороточными уровнями CA-125. Именно последний открыл новую веху в диагностике и ведении пациентов с эпителиальным раком яичников. В данном обзоре представлены основные теории роли, которую играет Са 125 в прогнозировании рецидивов эпителиального рака яичников.
Основные характеристики СА 125
В 1981 г. Bast R.C. и соавторы открыли монокло-нальные антитела у мышей — OC 125, которые реагировали исключительно на клеточные линии рака яичников или на крио-презервированную ткань рака яичников [2]. В скором времени был разработан иммунный анализ для выявления антигена OC 125 (CA 125), который продемонстрировал значительную корреляцию между уровнем экспрессии СА 125 и регрессией, стабилизацией и прогресси-рованием эпителиального рака яичников. Однако повышенные сывороточные уровни СА 125 были обнаружены еще у 29% пациентов с негинекологическими раками, а также у пациентов с такими доброкачественными состояниями, как эндометри-оз, менструация и беременность [3], что указывало на невысокую специфичность данного биомаркера относительно рака яичников.
Биологическая функция
Биологическая роль СА 125 до сих пор активно изучается, и некоторые исследования уже продемонстрировали взаимосвязь между СА 125 и иммунной системой. Например, в 2003 г. Kui Wong и соавторы предложили теорию об иммунном характере функционирования N-олигосахаридных структур CA 125 [4]. В поддержку этой гипотезы свидетельствовали также данные других авторов, в частности, указывая на то, что функция NK-клеток (natural killer — естественный киллер) ингибируется в присутствии СА 125, очищенной от OVCAR-3 клеточной культуры. Также было доказано, что СА 125 на поверхности клеточной мембраны связывается конкретно с NK-клетками, выделенными из периферической крови пациентов с раком яичников или беременных женщин. На основании результатов данного исследования авторы предположили, что существует взаимосвязь между механизмами супрессии NK-клеток для обеспечения фето-плацентарной толерантности и механизмами «противоиммунной маскировки» рака яичников [5]. Дальнейшие исследования в этом направлении показали, что процесс связывания СА 125 с NK-клетками обеспечивается благодаря Siglec-9 (sialic acid-binding Ig-like lectin-9 — связывающий сиаловую кислоту аналогично иммуноглобулинам лектин-9), который является инги-бирующим рецептором NK-клеток [6]. Также было доказано, что C-терминальный конец СА 125 входит в специфическое взаимодействие с галактином-1, который, в свою очередь, регулируется по принципу обратной связи в раковых клеточных линиях [7]. Исследования также показали, что СА 125 связывается с мезотелином, гликозилфосфатидилинози-тол-ассоциированным белком клеточной мембраны. Предполагается, что это взаимодействие играет важную роль в отсоединении, соединении и местной инвазии метастазов рака яичников [8].
Информация относительно геномической структуры СА 125 в настоящее время базируется на 2-х независимых исследованиях, проведенных в 2001 г. [9, 10]. Yin B.W. и соавторы, изучая клеточную ДНК структуру СА 125, пришли к выводу, что в его составе находится трансмембранный домен на основании кластера гидрофобных остатков и участок фосфорилирования, действующий по принципу тирозинового фосфорилирования [9]. Эти данные были дополнены и расширены со стороны O'Brien и соавторов, которые выделили крупный участок транскрипта, кодирующего СА 125, далее транслировали последовательность в белковую цепочку, которую описали в трех частях: амино-терминаль-
ный домен, повторяющиеся домен и карбокси-тер-минальный домен [10].
Антигенные детерминанты
С момента его открытия по настоящее время, против СА 125 были разработаны многочисленные антитела, которые, в зависимости от антигенного детерминанта, классифицируются в следующие группы и подгруппы [11]:
1. Группа А или «аналоги OC 125»
• А1-А4
2. Группа B или «аналоги M11»
• B1-B2
3. Группа С или «аналоги OV197»
• C1-C2.
Рабочая группа TD-1 в составе Международного Общества Онкологии и Биомаркеров (International Society of Oncology and Biomarkers — ISOBM) организовала масштабное исследование относительно механизмов распознавания эпитопов различных классов антител против СА-125. Для достижения данной цели исследовались эпитопы СА 125, выделенного из нормальных абдоминальных жидкостей, шеечной слизи, клеточной культуры и асцитов при помощи перекрестного ингибирования и иммуно-метрических анализов. В результате было выявлено, что различные иммунометрические комбинации приводят к различным уровням активности СА 125 в низкомолекулярных фракциях. Эти различия авторы объясняли разным поведением определенных комбинаций антител по отношению к низкомолекулярным фракциям СА 125. С другой стороны, высокомолекулярные фракции демонстрировали одинаковый уровень активности СА 125, независимо от сочетания антител, примененных в иммунометриче-ском анализе [11].
Одним из вероятных объяснений этого феномена является гликозилирование СА 125, однако точный механизм влияния этого процесса на высокое родство к антителам OC 125 еще не до конца выяснен.
Роль СА 125 в клинической практике
CA 125 широко используется в качестве инструмента для мониторинга успешности проведенной терапии. Особенно ценным является роль СА 125 в выявлении диссеминированных абдоминальных очагов, которые в литературе также встречаются под названием «невыявляемые очаги» (nonmeasurable lesions), так как не обнаруживаются большинством методов инструментального обследования [12].
При оценке активности СА 125 во время динамического наблюдения за пациентами с раком яичников в настоящее время применяются критерии, определенные Rustin и соавторами и Международной Группой по Гинекологическим Карциномам (GCIG — Gynecologic Cancer InterGroup), согласно которым различают три уровня ответа на терапию:
1) «полный ответ» — нормализация СА 125 в анализах, следующих друг за другом с интервалом минимум 1 месяц, при отсутствии признаков заболевания на инструментальном обследовании;
2) «частичный ответ» — 50% снижение CA 125 в двух анализах, следующих друг за другом с интервалом минимум 28 дней;
3) «прогрессирование заболевания» — двукратное увеличение СА 125 по сравнению с базовыми уровнями данного пациента. Для определения последнего, у пациента 2 раза берут анализы до начала лечения, причем последний анализ берется не позднее, чем за 1 неделю до старта предполагаемого лечения. Положительным ответом на лечение
у данного пациента принимается тот, при котором уровни СА 125 уменьшаются на более чем на половину по сравнению с базовыми уровнями. При этом анализ нужно повторить через 21 день [12].
Gronlund B., H0gdall C., Hilden J. и соавторы ва-лидизировали протоколы Международной Группы по Гинекологическим Карциномам по оценке СА 125 сравнивая их с протоколами RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours — Критерии оценки ответа при лечении солидных опухолей). У 131 пациента, которые получали топотекан или паклитаксел плюс карбоплатин, в качестве второй линии для рака яичников, они обнаружили, что критерии, основанные на СА 125, в 2,6 раз точнее в прогнозировании выживаемости по сравнению с критериями RECIST [13]. Было доказано также, что абсолютные значения СА 125 перед началом лечения имеют прогностическое значение [14]. Более того, время полураспада для сывороточного СА 125, во время первичной химиотерапии, является независимым прогностическим маркером выживаемости, частоты прогрессирования заболевания, времени до прогрессирования и шанса достижения полной ремиссии [15].
Zorn K.Z., Tian C., McGuire W.P. и соавторы при изучении данных 7 рандомизированных клинических исследований, проведенных Гинекологической Онкологической Группой (ГОГ), выявили, что уровни СА 125 до лечения являются независимым прогностическим фактором для безрецидивной выживаемости у пациентов с запущенными формами эпителиального рака яичников, находящихся на стандартном химиотерапевтическом лечении, особенно, в случаях, когда заболевание присутствовало в микроскопических объемах и при серозных и эндометриальных подтипах опухоли [16].
Другая группа авторов выявила, что базовые уровни СА 125, при окончании химиотерапии первой линии, играют важную роль в стратифицировании пациентов в клинических исследованиях, в зависимости от их риска прогрессирования. Авторы классифицировали базовые уровни СА 125 на три произвольные группы: группа А, <10 Ед/мл, группа Б, 11-20 Ед/мл, и группа В, 21-30 Ед/мл. Были тщательно исследованы 79 пациентов из этих групп, у которых уровни были <30 Ед/мл. Несмотря на то, что исследование было проведено на относительно малой выборке и на случайное определение значений «cut-off», результаты данного исследования являются многообещающими в том плане, что указывают, что уровни Са 125<10 Ед/мл связаны с отличным прогнозом после проведения химиотерапии. К тому же, время до биохимического про-грессирования и общая выживаемость были значительно выше в группе А, по сравнению с группами Б и В [17].
Прогностическая роль СА 125 в пределах нормальных границ была изучена также Altena и соавторами, которые показали, что из 331 пациента, у которых, после проведения стандартной химиотерапии, отсутствовали физикальные или радиологические признаки остаточного заболевания при нормальных значениях СА 125 (<35 Ед/мл), общая и безрецидивная выживаемость были значительно выше именно у пациентов с базовыми уровнями СА 125 <5 Ед/мл [18].
Десятилетиями СА 125 применялся во всем мире для раннего определения рецидивов. Более половины женщин, получивших комбинированное лечение по поводу запущенного рака яичника, показывали
полный клиническим ответ с нормализацией уровней СА 125 и при отсутствии макроскопического заболевания на инструментальных исследованиях.
Повышение сывороточных уровней СА 125 предшествует клинической манифестации рецидивов в 56-94% случаях, в среднем через 3-5 месяцев. Однако СА 125 не обладает оптимальной чувствительностью и было выявлено, что до 50% пациентов с нормальными уровнями Са 125 после химиотерапии имеют еще признаки персистирующей онкопа-тологии и нуждаются в повторном хирургическом вмешательстве [19].
В целом, повышенные уровни СА 125, минимум двукратно превосходящие верхние значения нормы, указывают на прогрессирование заболевания у подавляющего большинства пациентов. Международная Группа по Гинекологическим Карциномам сформулировала признаки прогрессирования заболевания на основании уровней Са 125, и эти критерии быстро стали популярными среди онко-гинекологов всего мира. Данные критерии следующие: 1) пациенты, с повышенными уровнями СА 125 до начала лечения и с нормализацией уровней во время лечения, должны иметь двукратное повышение СА 125 по сравнению с верхней границей нормы на двух последующих анализах минимум с недельным перерывом; 2) пациенты с повышенными уровнями СА 125 до начала лечения, у которых СА 125 не нормализовался во время лечения, должны иметь двукратное повышение СА 125 по сравнению с верхней границей нормы на двух последующих анализах минимум с недельным перерывом; 3) пациенты, с СА 125 в пределах нормы до начала лечения, должны иметь двукратное повышение СА 125 по сравнению с верхней границей нормы, на двух последующих анализах минимум с недельным перерывом [20].
Данные литературы свидетельствуют о том, что специфичность и чувствительность инструментального обследования при помощи ПЭТ, МРТ и КТ помогают сократить количество асимптоматических пациентов с изолированным повышением уровня СА 125, с возможным прогнозированием рецидива примерно за 2 месяца до начала симптомов [21].
Исследователи, изучающие рак яичников в течение последнего десятилетия, рассматривали вопрос через призму общеизвестного тезиса, что раннее выявление и своевременное лечение приведут к лучшим результатам в плане общей и безрецидивной выживаемости пациентов. Регулярная проверка СА 125 во время периода динамического наблюдения является одним из превосходных примеров в онкологии, когда один простой тест может за несколько месяцев до начала симптомов и клинических признаков предсказывать возможность ближайшего рецидива. Чувствительность СА 125 в плане выявления рецидивов достигает до 90% [31]. Однако, несмотря на ожидания пациентов на хорошие результаты проведенного лечения, прогнозы, как правило, пессимистические. Следовательно, практическая значимость проверки СА 125 до сих пор находится в зените научных дискуссий.
В связи с вышеизложенным, были организованы несколько исследований, в частности — исследование MRC 0V05/E0RTC 55955, для уточнения возможной выгоды от раннего начала химиотерапии по поводу возможного рецидива заболевания, прогнозированного исключительно на основании уровней СА 125 [22]. Как первичный исход для данного исследования, была принята общая выживаемость,
а как вторичные исходы — время до химиотерапии второй линии, химиотерапии третей линии или смерти, а также качество жизни. 500 пациентов были рандомизированы в 2 группы: в одной группе химиотерапию начинали немедленно на основании повышенных уровней СА 125, а во второй группе ждали начала клинических признаков рецидива, и затем начинали химиотерапию. После окончания химиотерапии первой линии уровни СА 125 измерялись каждые 3 месяца, но пациенты и лечащая бригада не знали ничего о результатах, которые подвергались мониторингу в исследовательском центре. Когда уровни двукратно превосходили верхнюю границу нормы, пациенты были рандо-мизированы на группу с немедленным началом лечения или на последующие проверки СА 125 до момента, когда у пациента появятся клинические симптомы заболевания. Среднее время от регистрации пациентов до рандомизации составило 9 месяцев. У пациентов из группы немедленного лечения химиотерапия начиналась на 4,8 месяцев раньше, чем в группе с отсроченным лечением, химиотерапия третей линии в последней группе начиналась на 4,6 месяцев позже. Несмотря на своевременное начало лечения, между группами не была выявлена статистически значимая разница в плане выживаемости, что не соответствовала ожиданиям, как пациентов, так и лечащей бригады. Более того, ранее начало лечения только на основании измененных уровней СА 125 привело к ухудшению качества жизни пациентов по сравнению с поздним началом лечения. Результаты данного исследования изменили распространенное мнение, что раннее лечение возможных рецидивов эпителиального рака яичников является лучше, и само по себе изменило парадигму относительно динамического наблюдения при данном заболевании.
На основании этого исследования авторы предложили, чтобы СА 125 повсеместно не назначался всем пациентам с раком яичников во время динамического наблюдения. Одним из бесспорных преимуществ этого исследования является то, что впервые стало возможным дать пациентам рекомендации на основании доказательной медицины, чтобы они смогли выбирать соответствующее лечение и алгоритм наблюдения. Rustin G.J., Quinn M., Thigpen T. и соавторы также предложили, чтобы пациентов информировали относительно отсутствия доказательной базы по поводу раннего начала лечения на основании СА 125 и относительно того, что при позднем начале лечения их качество жизни не будет ухудшаться. Также женщинам нужно объяснить, что если уровни их СА 125 повышаются во время периода наблюдения, то начало химиотерапии может быть отсрочено до начала появления клинических признаков рецидивов. Но все же, авторы настаивали, что нужно оповещать об измененных уровнях СА 125 пациентов, которые должны регулировать свои жизненные планы на ближайшее будущее [22].
С другой стороны, некоторые авторы считают [1], что даже если в настоящее время доступные хи-миотерапевтические препараты не способны улучшить исходы лечения при своевременном начале, все же, уровни СА 125 должны регулярно проверятся у больных с раком яичников, потому что возможно, некоторые новые разработки у специально отобранных пациентов смогут улучшить показатели выживаемости и качество жизни. Например, у пациентов с асцитами или обструкцией кишечни-
ка раннее начало лечения, несомненно, приведет к улучшению качества жизни, однако, пока в этом направлении не были проведены целенаправленные исследования. Также необходимо учесть, что у пациентов, которые сидят и «ждут клинических симптомов заболевания», как неизбежного приговора, нарастает уровень тревожности, и они обращаются к врачу по поводу любых незначительных жалоб.
Регулярное измерение СА 125 поможет отсеивать пациентов, которым показаны обследования при помощи инструментальных методов диагностики. Независимо от результатов вышеуказанного исследования, проведенного Médical Research Council (Великобритания) (MRC)/European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), пациенты с рентгенологическими признаками заболевания должны получать лечение до начала появления жалоб. Несмотря на то, что это паллиативное лечение, частота ответов на химиотерапию коррелирует с тяжестью заболевания и у пациентов с симптоматикой часто присутствуют инвалидизирующие состояния, которые делают невозможным проведение химиотерапии [22]. С другой стороны, пациенты с изолированным повышением СА 125 находятся (с отсутствующими рентгенологическими признаками) в центре внимания исследователей и являются отличными кандидатами для клинических исследований, что еще раз подтверждает тот факт, что эти пациенты не должны получать стандартное лечение.
Также следует отметить, что исследование MRC/ EORTC, несмотря на свои неоспоримые преимущества, не выдерживает критики в плане того, что в него было включено крайне малое количество пациентов с рецидивами, получивших хирургическое лечение. Хотя до настоящего момента не было проведено ни одного рандомизированного клинического исследования относительно влияния хирургического лечения на рецидивирующий рак яичников, в некоторых ретроспективных исследованиях было доказано, что пациенты, которым была проведена полная вторичная циторедуктивная операция, т.е. после операции отсутствовали макроскопические признаки заболевания, имеют доказанное преимущество в плане общей и безрецидивной выживаемости [23]. Более того, в одном мета-анализе было доказано, что оптимальная резекция рецидивов во время вторичной циторедуктивной операции может увеличить выживаемость у специально отобранных групп пациентов [24].
В настоящее время доказано, что некоторые факторы влияют на возможность полной резекции рецидивирующего рака яичников, включая размеры и количество очагов, наличие/отсутствие асцита и/или карциноматоза, и безрецидивный интервал. В исследовании, проведенном Fleming N.D., Cass I., Walsh C.S. и соавторами было доказано, что чем меньше интервал между повышением уровня СА 125 и вторичной циторедуктивной операцией, тем оптимальнее выполнена резекция с последующим повышением медианы безрецидивного интервала и общей выживаемости (47 по сравнению с 23 месяцами, p<0.0001). Для пациентов, которым была выполнена субоптимальная резекция, авторы выявили, что среднее время от начала повышения СА 125 до операции составило 16,4 недель, и что каждая неделя отсрочки операции после первого повышения СА 125 на 3% повышала вероятность, что резекция будет субоптимальной [23].
Для тех, кто все еще хочет возразить, что отсутствуют опубликованные рандомизированные контролируемые исследования относительно улучшения общей выживаемости после циторедуктивной операции, следует упомянуть исследование AGO DESKTOP 3, которое основано на ретроспективной оценке и валидизировании шкалы DESKTOP, учитывающей наличие асцитов, оптимальную циторедук-цию и статус функционирования [24].
Таким образом, СА 125 может быть применен с целью отбора кандидатов для инструментального обследования, что в свою очередь поможет идентифицировать пациентов, у которых могут быть достигнуты лучшие результате хирургического или химиотерапевтического лечения. Наличие чувствительного и доступного инструмента, позволяющего сузить круг пациентов, которым показаны дорогостоящие методы обследования, не должно игнорироваться системами здравоохранения большинства (даже экономически развитых) стран.
Возможное применение СА 125 в клинических исследованиях рака яичников
В течение последних десятилетий отмечается повышение интереса к биологическим агентам для лечения рака яичников. Однако оценить ответ опухоли на лечение биологическими агентами очень сложно, даже при применении критериев RECIST и СА 125. Фактически, морфологические изменения опухоли не всегда коррелируют с изменениями размеров опухоли. Что касается СА 125, биохимическая модуляция опухоли может влиять на продукцию и/или секрецию муцина MUC 16, узнаваемого антителом ОС 125. Также следует отметить, что механизм регулирования экспрессии MUC 16 еще не до конца выяснен.
Недавно Azad N.S., Annunziata C.M., Steinberg S.M. и соавторы опубликовали результаты исследования с сорафенибом и бевацизумабом у 42 пациентов с эпителиальным раком яичников, оцененных при помощи критериев как RECIST, так и Ca 125. Несмотря на то, что количество пациентов в этом исследовании было маленьким, было выявлено, что изменения СА 125 не всегда соответствуют объективному ответу на основании рентгенологических исследований (только 67% соответствие). Авторы пришли к выводу, что таргетные препараты, направленные на молекулярные мишени, могут влиять на уровни СА 125 по разному, по сравнению с классическими цитотоксическими химиотерапевтическими агентами, возможно потому, что эти агенты модулируют синтез и выделение СА 125 и таким образом влияют на его надежность [25].
Некоторые авторы считают, что оба критерия должны быть применены в клинических исследованиях для оценки ответа на терапию [1], что было подтверждено также на Съезде Международной Группы по Гинекологическим Карциномам в Ванкувере в 2010 г.: «...пациенты, у которых отсутствуют критерии изменения СА 125, могут быть кандидатами для клинических исследований новых биологических агентов» [26]. Несмотря на то, что раннее начало лечения на основании существующих хими-отерапевтических схем не приводит к улучшению в плане общей выживаемости, новые терапии могут оказаться более эффективными. Повышенные уровни СА 125 являются признаком активности заболевания, и исследователи должны находить пути лечения этих пациентов во имя улучшения выживаемости. Одним из примеров исследований в дан-
ной категории является исследование ГОГ №198, где сравнивались тамоксифен и талидомид у женщин с раком яичников III-IV стадии, после окончания химиотерапии первой линии и при наличии прогрессирования на основании критериев СА 125. Женщины, которые получали талидомид, имели на 31% выше риск прогрессирования заболевания по сравнению с теми, кто получал тамоксифен. Медиана безрецидивной выживаемости составила 3,2 месяцев в группе с талидомидом, по сравнению с 4,5 месяцев в группе с тамоксифеном. Несмотря на малую выборку, это исследование наглядно демонстрирует разницу между исходами лечения при применении различных терапевтических агентов у специально отобранной категории пациентов [1]. Другим примером может служить исследование па-зопаниба, перорально принимаемого мультитар-гетного антиангиогенного препарата у пациентов с «рецидивами СА 125». В последнем, Friedlander M., Trimble E., Tinker A. и соавторы выявили интересную взаимосвязь СА 125 с проведенным лечением [26].
Роль СА 125 в первичной диагностике рака яичников
За последнее десятилетие ранняя диагностика рака яичников вышла на первые позиции в общей исследовательской базе онкологии. Сам по себе факт, что раннее выявление приводит к высоким показателям выживаемости, в то время как поздние стадии ассоциированы с худшими прогнозами, заставляет исследователей искать более простые и практичные пути ранней диагностики.
В то же время, разработка скрининг программы для рака яичников достаточно сложная процедура, потому что необходим тест с высокой специфичностью. Почему акцент ставится именно на специфичности? Потому что при окончательном диагнозе возникает необходимость оперативного вмешательства на брюшной полости, следовательно, ложно-положительные результаты крайне негативно повлияют на здоровье женщин. Более того, учитывая тот факт, что рак яичников является относительно редким заболеванием, количество женщин с ложно-положительными результатами может превосходить количество женщин больных раком, которых выявит скрининг. По грубым подсчетам, ежегодно примерно у 4 из 10 000 постменопаузальных женщин диагностируется рак яичников. Если даже у скрининг теста будет 1% ложно-положительных результатов, то из 10 000 мы выявим 100 женщин без рака и «подарим» им тревожность, риски и заболеваемость, связанные с ненужным хирургическим вмешательством, для выявления 4-х женщин, истинно болеющих раком.
СА 125 является одним из краеугольных камней предложенных моделей скрининг программ. При этом, если его уровни повышаются в 80% случаев рака яичников, то при раке яичников ранней стадии — только в 50% случаев [27]. Роль СА 125 в ранней диагностике рака яичников еще не до конца выяснена. В отдельных случай-контроль исследованиях, проведенных на основании данных биобанков, повышенные уровни СА 125 были выявлены до 3-5 лет до начала постановки клинического диагноза [28]. Но из-за большой вариабельности данных у женщин с отсутствием заболевания, эти исследования не привели к выявлению пороговых значений для скрининга, при которых можно было бы выявить женщин с наличием или отсутствием рака с достаточной точностью.
Недавние достижения в области молекулярных технологий открыли новые горизонты для полномасштабных открытий в области биомаркеров. Такие быстро развивающиеся области, как геномика, протеомика, метаболомика и ряд других, являются многообещающими в том плане, что мы наконец-то приблизились к открытию уникального почерка рака на основании биоматериалов пациента. Однако результаты некоторых исследований относительно «ранних биомаркеров» несут следы мизин-терпретаций, особенно при анализе дизайна этих исследований. Многие крупные исследования декларируют о своих биомаркерах, доказавших свою «статистически значимую» эффективность, в то время как большинство из них являются случайными находками. В настоящее время подобные исследования встречаются все реже, благодаря внедрению многоступенчатых статистических анализов и необходимых корригирующих установок, но все же, литература изобилует фальшивыми исследованиями [29].
Что касается исследований с перекрестным анализом, тут существует еще больше фундаментальных ограничений. Обычно, эти анализы выполняются на основании биоматериалов, полученных во время постановки клинического диагноза у женщин с раком, и сравниваются с биоматериалами женщин без рака. В случае с раком яичников ткань или кровь забираются в основном во время хирургического вмешательства и чаще всего у женщин с перисистирующими симптомами и с запущенными формами рака яичников. Если, с одной стороны, на основании этих препаратов можно найти четкие признаки присутствия ракового заболевания, то неясно, какие из этих признаков могут присутствовать на ранних стадиях заболевания. Некоторые исследователи задаются этими вопросами и специально исследуют биоматериалы, полученные именно на ранних стадиях заболевания [30], однако клинически выявленные ранние случаи рака яичников обычно не являются гистологическими предшественниками тех опухолей, которым суждено диагностироваться на поздних стадиях [28].
Исследования с перекрестным анализом, с другой стороны, ограничены также в выборе популяции «нормальных женщин», составляющих группу сравнения. Дело в том, что ткани для исследования обычно забираются у женщин, которые обратились за хирургическим лечением по поводу других, незлокачественных гинекологических состояний, и очевидно, что биоматериалы этих женщин не соответствуют реальной картине, т.е. тканям изначально здоровых женщин с высоким риском рака яичников. Что касается забора крови в качестве биоматериала, тут конечно общая группа сравнения составляется легче, однако, сложности возникают на этапе контроля за забором и транспортировкой крови (наличие или отсутствие анестезии, голодным ли был пациент на момент забора крови и т.д.).
Несмотря на эти методологические ограничения, на основании исследований с перекрестным анализов были выявлены и валидизированы некоторые новые биомаркеры, такие как HE4 (human epididymis protein 4 — белок 4 эпидидимиса человека), стабильный белок с ядром из 4 дисульфидов, ассоциированного с геном WFDC2, который подвергается оверэкспрессии при раке яичников, особенно при серозных и эндометроидных гистологических формах. Уже было продемонстрировано,
что сывороточные концентрации HE4 повышаются в присутствии рака яичников, но данный биомаркер обладает достаточно скромной дискриминативной мощностью [31].
Исследования с перекрестным анализом, направленные на валидизирование новых биомаркеров, не дают возможности определить то время, которое проходит от выявления биомаркеров до времени постановки клинического диагноза. Только малое количество биомаркеров было исследовано в биоматериалах, забранных до постановки диагноза в связи со сложностью забора этих материалов. Одно относительно недавнее исследование 6 биомаркеров в 34 препаратах приводит крайне разочаровывающие данные [28]. Незначительные изменения СА 125, He 4 и мезотелина были выявлены в лабораторных исследованиях за 3 года до постановки диагноза, однако, они определялись в стандартных анализах до 1 года до постановки клинического диагноза. Самая сильная доказательная база существует только по онкомаркеру СА 125 и указывает на то, что если скрининг программа будет основана только на СА 125, то время от выявления онкомар-кера до клинической манифестации рака яичников составит примерно 1 год. Хватит ли временного промежутка до клинически выявляемого рака яичников длительностью несколько месяцев для того, чтобы хоть как то повлиять на выживаемость? Ведь существующие научные модели указывают на то, что за год до постановки диагноза опухоли уже находятся на поздней стадии [32]. На основании этих моделей можно делать выводы, что эффективные скрининг тесты должны выявить рак яичников более чем за 1 год до клинической манифестации.
Одним из вероятных решений для улучшения чувствительности биомаркеров является выявление порога чувствительности для каждой женщины, на основании регулярных проверок ее биомаркеров. Из наиболее валидных алгоритмов являются «Алгоритм Риска развития рака яичников» (Risk of Ovarian Malignancy — ROM) [33] и «Параметрический Эмпирический Алгоритм Байес» (Parametric Empirical Bayes algorithm) [34], которые выявляют изменения уровней биомаркеров от их нормальных уровней.
Для того, чтобы разработать эффективную скрининг программу, недостаточно лишь выявить биомаркер, способный определить наличие рака на ранних стадиях. Выявление рака на ранних стадиях может привести к продлению жизни с раком, но приведет ли к продлению жизни само по себе? Одно японское рандомизированное исследование, изучающее роль скрининга, включающего трансвагинальное ультразвуковое исследование малого таза в сочетании c CA 125 у 82 487 постменопаузаль-ных женщин, дало лишь подбадривающие результаты. В результате было выявлено, что скрининг, сочетающий эти 2 метода, приводит к выявлению большего количества раков на ранней стадии, однако, с высокой частотой ложно-положительных ответов [35]. Из масштабных исследований следует упомянуть также «Исследование по Раку Простаты, Легких, Колоректального рака и рака Яичников при помощи УЗИ» (Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer — PLCO), где исследуется возможное влияние скрининга, сочетающего регулярные проверки СА 125 и ультразвуковое исследование, на уменьшение смертности у постменопаузальных женщин. Из 34 521 исследованных женщин PPV (положительное прогностическое значение) было менее
чем 1.3%, а 72% выявленных при помощи скрининга случаев были поздней стадией [36]. В другом исследовании — в Объединенном Исследовании Великобритании на предмет Скрининга по Раку Яичника (the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening — UKCTOCS) 202 638 постменопаузаль-ных женщин были рандомизированы в одну из трех групп: только трансвагинальное ультразвуковое исследование, группа где был применен алгоритм ROM для выявления женщин для трансвагинального УЗИ, и группа без скрининга. Опубликованные данные UKCTOCS вселяют больше надежд, в плане высокой чувствительности, специфичности и положительного прогностического значения во второй группе (89.4; 99.8 и 43.3%, соответственно) [37].
Таким образом, каковы сейчас прогнозы относительно скрининга рака яичников? Несмотря на потраченные ресурсы, направленные на выявление новых биомаркеров по раку яичников, ни один из них в настоящее время не может соперничать с СА 125. Но с другой стороны, ни одно исследование еще не доказало достаточно высокую специфичность со стороны Са 125 в качестве единого маркера, потому что частота рака яичников настолько низкая, а влияние ложно-положительных результатов настолько высоко, что при разработке скрининга понадобится тест почти с идеальной специфичностью.
Заключение
СА 125 применялся десятилетиями для наблюдения за больными с раком яичников, особенно для выявления пациентов с асимптоматическими рецидивами. Несмотря на то, что недавно проведенное исследование MRC/EORTC показало, что раннее начало химиотерапии у асимптоматических пациентов с повышенными уровнями СА 125 не увеличивает выживаемость, многие авторы все же считают, что СА 125 мониторинг должен продолжаться у пациентов, во-первых, для отбора кандидатов для дальнейшего рентгенологического исследования и определения той когорты, которым поможет вторичное хирургическое вмешательство или своевременно начатая химиотерапия до начала клинических симптомов. Отсрочка начала таких симптомов, как обструкция кишечника или асцит, являются важными целями при лечении рецидивирующего рака яичников. Что касается возможной роли СА 125 в диагностике рака яичников на ранних стадиях, то, несмотря на явные преимущества СА 125 по сравнению с другими биомаркерами (например, высокая чувствительность), все же он недостаточно хорош, чтобы применятся в качестве единственного скрининг теста. Применение определенных алгоритмов мониторинга уровней СА 125 в сочетании с трансвагинальным ультразвуковым исследованием малого таза являются одним из многообещающих направлений поиска эффективных скрининг стратегий по выявлению рака яичников.
ЛИТЕРАТУРА
1. Pignata S., Cannella L., Leopardo D. et al. Follow-up with CA125 after primary therapy of advanced ovarian cancer: in favor of continuing to prescribe CA125 during follow-up // Annals of Oncology. — 201. — Vol. 22 (Supplement 8). — P. 40-44.
2. Bast R.C. Jr., Klug T.L., St. John E. et al. A radioimmunoassay using a monoclonal antibody to monitor the course of epithelial ovarian cancer // N. Engl. J. Med. — 1983. — Vol. 309. — P. 883-887.
3. Muyldermans M., Cornillie F.J., Koninckx P.R. CA125 and endometriosis // Hum. Reprod. Update. — 1995. — Vol. 1. — P. 173-187.
4. Wong K.N., Easton R.L., Panico M. et al. Characterization of the oligosaccharides associated with the human ovarian tumor marker CA125 // J. Biol. Chem. — 2003. — Vol. 278. — P. 28619-28634.
5. Belisle J.A., Gubbels J.A., Raphael C.A. et al. Peritoneal natural killer cells from epithelial ovarian cancer patients show an altered phenotype and bind to the tumour marker MUC16 (CA125) // Immunology. - 2007. - Vol. 122. - P. 418-429.
6. Belisle J.A., Horibata S., Jennifer G.A. et al. Identification of Siglec - 9 as the receptor for MUC16 on human NK cells, B cells, and monocytes // Mol. Cancer. — 2010. — Vol. 9. — P. 118.
7. Demydenko D., Berest I. Expression of galectin-1 in malignant tumors // Exp. Oncol. — 2009. — 31. — P. 74-79.
8. Rump A., Morikawa Y., Tanaka M. et al. Binding of ovarian cancer antigen CA125/MUC16 to mesothelin mediates cell adhesion // J. Biol. Chem. — 2004. — Vol. 279. — P. 9190-9198.
9. Yin B.W., Lloyd, K.O. Molecular cloning of the CA125 ovarian cancer antigen: Identification as a new mucin, MUC16 // J. Biol. Chem. — 2001. — Vol. 276. — P. 27371-27375.
10. O'Brien T.J., Beard J.B., Underwood L.J. et al. The CA 125 gene: An extracellular superstructure dominated by repeat sequences // Tumour Biol. — 2001. — Vol. 22. — P. 348-366.
11. Nustad K., Lebedin Y., Lloyd K.O. et al. Epitopes on CA 125 from cervical mucus and ascites fluid and characterization of six new antibodies. Third report from the ISOBM TD-1 workshop // Tumour Biol. — 2002. — Vol. 23. — P. 303-314.
12. Rustin G.J., Quinn M., Thigpen T. et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors (ovarian cancer) // J. Natl. Cancer Inst. — 2004. — Vol. 96. — P. 487-488.
13. Gronlund B., H0gdall C., Hilden J. et al. Should CA-125 response criteria be preferred to response evaluation criteria in solid tumors (RECIST) for prognostication during second-line chemotherapy of ovarian carcinoma? // J. Clin. Oncol. — 2004. — Vol. 22. — P. 4051-4058.
14. H0gdall C.K., Norgaard-Pedersen B., Mogensen O. The prognostic value of preoperative serum tetranectin, CA-125 and a combined index in women with primary ovarian cancer // Anticancer Res. — 2002. — Vol. 22. — P. 1765-1768.
15. Hogberg T., Kagedal B. Serum half-life of the tumor marker CA 125 during induction chemotherapy as a prognostic indicator for survival in ovarian carcinoma // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 1990. — Vol. 69. — P. 423-429.
16. Zorn K.Z., Tian C., McGuire W.P. et al. Prognostic value of pretreatment CA 125 in patients with advanced ovarian carcinoma // Cancer. — 2009. — Vol. 115. — P. 1028-1035.
17. Crawford S.M., Peace J. Does the nadir CA125 concentration predict a long-term outcome after chemotherapy for carcinoma of the ovary? // Ann. Oncol. — 2005. — Vol. 16. — P. 47-50.
18. Van Altena A.M., Kolwijck E., Spanjer M.J.B. et al. CA125 nadir concentration is an independent predictor of tumor recurrence in patients with ovarian cancer: a population-based study // Gynecol. Oncol. — 2010. — Vol. 119. — P. 265-269.
19. Van der Burg M.E., Lammes F.B., Verweij J. The role of CA 125 in the early diagnosis of progressive disease in ovarian cancer // Ann. Oncol. — 1990. — Vol. 1. — P. 301-302.
20. Rustin G.J.S., Timmers P., Nelstrop A. et al. Comparison of CA-125 and standard definitions of progression of ovarian cancer in the intergroup trial of cisplatin and paclitaxel versus cisplatin and cyclophosphamide // J. Clin. Oncol. — 2006. — Vol. 24. — P. 45-51.
21. Gu P., Pan L.L., Wu S.Q. et al. CA 125, PET alone, PET-CT, CT and MRI in diagnosing recurrent ovarian carcinoma: a systematic review and meta-analysis // Eur. J. Radiol. — 2009. — Vol. 71. — P. 164-174.
22. Rustin G.J.S., van der Burg M.E.L., Griffin C.L. et al. Early versus delayed treatment of relapsed ovarian cancer (MRC OV05/ EORTC 55955): a randomised trial // Lancet. — 2010. — Vol. 376. — P. 1155-1163.
23. Fleming N.D., Cass I., Walsh C.S. et al. CA125 surveillance increases optimal resectability at secondary cytoreductive surgery for recurrent epithelial ovarian cancer // Gynecol. Oncol. — 2011. — Vol. 121. — P. 249-252.
24. Bristow R.E., Puri I., Chi D.S. Cytoreductive surgery for recurrent ovarian cancer: a meta-analysis // Gynecol. Oncol. — 2009. — Vol. 112. — P. 265-274.
25. Azad N.S., Annunziata C.M., Steinberg S.M. et al. Lack of reliability of CA125 response criteria with anti-VEGF molecularly targeted therapy // Cancer. — 2008. — Vol. 112. — P. 1726-1732.
26. Friedlander M., Trimble E., Tinker A. et al. clinical trials in recurrent ovarian cancer // Int. J. Gynecol. Cancer. — 2011. — Vol. 21. — P. 771-775.
27. Jacobs I., Bast R.C. Jr. The CA125 tumour-associated antigen: a review of the literature // Hum. Reprod. — 1989. — Vol. 4. — P. 1-12.
28. Anderson G.L., McIntosh M., Wu L. et al. Assessing lead time of selected ovarian cancer biomarkers: a nested case-control study // J. Natl Cancer Inst. — 2009. — Vol. 102 (1). — P. 26-37.
29. Anderson G.L. Ovarian cancer biomarker screening: still too early to tell // Women's Health. — 2010. — Vol. 6 (4). — P. 487-490.
30. Nosov V., Su F., Amneus M. et al. Validation of serum biomarkers for detection of early stage ovarian cancer // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2009. — Vol. 200 (6). — P. 639.E1-639.E5.
31. Nolen B., Velikokhatnaya L., Marrangoni A. et al. Serum
KySEPCTBoTMHEKOJlOrS^
А
biomarker panels for the discrimination of benign from malignant cases in patients with an adnexal mass // Gynecol. Oncol. — 2010. — Vol. 117 (3). — P. 440-445.
32. Brown P.O., Palmer C. The preclinical natural history of serous ovarian cancer: defining the target for early detection // PLOS Med. — 2009. — Vol. 6 (7). — P. E10000114.
33. Skates S.J., Menon U., MacDonald N. et al. Calculation of the risk of ovarian cancer from serial CA-125 values for preclinical detection in postmenopausal women // J. Clin. Oncol. — 2003. — Vol. 21 (Suppl.). — P. 206S-210S.
34. Mcintosh M.W., Urban N. A parametric empirical Bayes method for cancer screening using longitudinal observations of a biomarker // Biostatistics. — 2003. — Vol. 4. — P. 27-40.
35. Kobayashi H., Yamada Y., Sado T. et al. A randomized study of screening for ovarian cancer: a multicenter study in Japan // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2008. - Vol. 18. - P. 414-420.
36. Partridge E., Kreimer A.R., Greenlee R.T. et al. Results from four rounds of ovarian cancer screening in a randomized trial // Obstet. Gynecol. - 2009. - Vol. 113. - P. 775-782.
37. Menon U., Gentry-Maharaj A., Hallett R. et al. Sensitivity and specificity of multimodal and ultrasound screening for ovarian cancer, and stage distribution of detected cancers, results of the prevalence screen of the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS) // Lancet Oncol. - 2009. - Vol. 10 (4). -P. 327-340.
НОВОЕ В МЕДИЦИНЕ. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ
НАЗВАН ЛУЧШИЙ МЕСЯЦ ДЛЯ ЗАЧАТИЯ РЕБЕНКА
Декабрь - лучший месяц для того, чтобы зачать детей. К такому выводу пришли американские исследователи из Университета Индианы. После 12-летнего исследования 52 миллионов беременностей оказалось, что наивысший уровень рождаемости - у пар, которые зачали ребенка в последний месяц года. Как утверждает педиатр Пол Винчестер, возглавлявший группу ученых, это связано с тем, что на поздней стадии беременности женщины, чей ребенок был зачат в декабре, получают максимальное количество солнечного света, а вместе с ним увеличивается и количество продуцируемого организмом витамина Э, который положительно влияет на здоровье новорожденного. Соответственно, летом - в июне, в частности - доктор Винчестер зачинать детей не рекомендует, так как на этой самой ранней и самой уязвимой для плода стадии беременности будущим матерям приходится дышать пестицидами, которыми опыляют посевы. В то же время, дети, которых зачали в декабре, спустя 9 месяцев, родятся в сентябре и, соответственно, их мамы будут питаться свежими овощами и фруктами, что в значительной степени улучшит качество материнского молока и укрепит силы малыша.
Источник: MIGnews.com
