CC BY
144
Вестник Ка^НМУ №1-2019
A.Z. Satkanbaev, R.T. Tajimuratov, N.S. Zhanabaev, S.A. Annaorazov, N.T. Iles, U.H. Tagarov, B.B. Eskendirov
International Kazakh-Turkish University them. H.A. Yassaui Department of Surgery, Anesthesiology and Resuscitation
THE EFFECTIVENESS OF COMPLEX RESEARCH METHODS TO IDENTIFY EARLY SIGNS OF MALIGNANCY IN PRECANCEROUS DISEASES OF THE STOMACH
Resume: In the course of a comprehensive examination of 72 patients with precancerous disease, signs of cancer are detected, ways to combat it are revealed.
Keywords: Gastritis, ulcer, polyp, roentgen-endoscopy, morphology
УДК 618.11-006.6 + 618.11-006.6-073.47
Д.Е. Ерменбаев, Ж.А. Раманкулова, А.М. Кожабаева
Казахский медицинский университет непрерывного образования
ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ РАКА ЯИЧНИКА
Рак яичников является актуальной проблемой в структуре онкогинекологии во всем мире. В эпидемиологии злокачественных новообразований женской репродуктивной системы рак яичников по заболеваемости и смертности, а также по выживаемости занимает лидирующее место. В статье описаны роль онкомаркеров в диагностике и лечении рака яичника. Ключевые слова: рак яичника, онкомаркеры, циторедуктивная операция
Введение. Рак яичников [РЯ] на сегодняшний день считается актуальной проблемой во всем мире в струтуре онкопатологии. Отсутствие эффективных методов ранней диагностики, неблагоприятная статистика, повторные рецидивы, а также низкие показатели выживаемости являются не решенными вопросами данной проблемы [1]. В структуре онкопатологий женской репродуктивной системы РЯ составляет свыше 20% от всех опухолей гениталий, и является одним из самых распространенных опухолевых заболеваний репродуктивной системы [2]. Пик заболеваемости РЯ приходится на период менопаузы или постменопаузы, а средний возраст заболевших колеблется от 55 до 58 лет [3].
Целью данной статьи явилось изучение значения биологических маркеров рака яичника в диагностике, а также особенности лечения заболевания. Маркеры рака яичников. СА125 (cancer antigen 125, MUC16) — гликопротеин, являющийся эпитопом высокомолекулярного муцина, секретируется эндометрием. Предполагается, что СА125 влияет на формирование антиадгезивного барьера на поверхности эпителия, препятствуя адгезии трофобласта на маточном эпителии в нерецепторной фазе. Также имеются данные о роли СА125 в образовании перитонеальных метастазов РЯ и действие на ослабление противоопухолевого иммунного ответа [4]. В настоящее время СА125 рассматривается, как онкомаркер [ОМ] выбора для аденогенных злокачественных новообразований яичников, прежде всего, серозных цистаденокарцином [5]. По данным некоторых авторов, ОМ является стадиезависимым маркером: повышается примерно в 40-50% при I стадии серозного РЯ и — в 75-95% у пациенток с распространенным процессом. СА125 повышается и при других гистологических формах РЯ, но реже, чем при серозных: а при муцинозных СА 125 превышает норму лишь в 32% случаев, эндометриоидных в 30-60% и светлоклеточных — в 40% аденокарцином яичников. СА125 является не высоко специфичным маркером. Данный маркер способен повышаться и при ряде доброкачественных заболеваний, включая миому, эндометриоз, кисты яичников, а также перитонит, плеврит, гепатиты и др. [6]. Также СА125 можно использовать в качестве прогностического фактора при РЯ. Было выявлено, что больные РЯ с уровнем СА125 на старте лечения, не превышающем 65 ед/мл, имеют достоверно лучшую 5-летнюю выживаемость в сравнении с пациентами с СА125 > 65 ед/мл [7]. У пациенток после проведения оптимальной и неоптимальной циторедуктивной операции уровни маркера
выше 35 ед/мл и 65 ед/мл [соответственно) ассоциированы с неблагоприятным прогнозом общей и безрецидивной выживаемости [8].
НЕ4 (human epididymis protein 4) — белок сыворотки молока [whey acidic proteins, WAP), идентифицированный в эпителии эпидидимиса человека. Также обнаруживается в железистом эпителии женского и мужского репродуктивного тракта, эпителии дыхательной системы, дистальных извитых канальцев почки и в эпителии других органов. Одним из существенных факторов, влияющих на уровни НЕ4, является функциональное состояние почек, а именно клубочковая фильтрация [9]. Результаты мета-анализа 45 исследований [за 2008-2013 гг.) показали, что чувствительность и специфичность НЕ4 на ранних стадиях РЯ были равны 65,0 и 85,0%, а на поздних стадиях — 88,0 и 86,0% соответственно. А в комбинации НЕ4 с СА125 повышала чувствительность до 76% и специфичность до 95% в дифференциальной диагностике злокачественных и доброкачественных процессов в яичниках [10]. Лечение. Стандартом лечения распространенного РЯ является циторедуктивная операция с последующей внутривенной химиотерапией [6 курсов) на основе препаратов платины и таксанов [11].
Циторедуктивная операция имеет важное прогностическое значение в оценке эффективности лечения больных диссеминированным раком яичников [ДРЯ). Оптимальной циторедукции соответствует оперативное вмешательство с объемом остаточной опухоли менее 10 мм, субоптимальной - более 10 мм. Минимальным объемом хирургического вмешательства у больных ДРЯ является тотальная абдоминальная гистерэктомия с двусторонней сальпингоовариоэктомией, оментэктомия, при наличии муцинозной опухоли - аппендэктомия. Кроме того, при выполнении первичной циторедуктивной операции обязательным этапом вмешательства является хирургическое стадирование, включающее биопсию диафрагмальной поверхности брюшины, боковых каналов, тазовой брюшины, тотальную или селективную лимфаденэктомию тазовых и парааортальных лимфоузлов, 4 смыва из брюшной полости [диафрагмы, правого и левого боковых каналов, малого таза) [12].
В последнее время появляются публикации о расширении применения лапароскопии при хирургическом лечении распространенного рака яичников. Лапароскопия используется при выполнении оментэктомии, перитонеумэктомии, спленэктомии, лимфаденэктомии как тазовой, так и парааортальной, резекции тонкой и толстой
Vestnik KazNMU №1-2019
кишки. Получены данные о возможности гибридных операций у больных с ДРЯ, включающих лапароскопию и робот-ассистированную технику, с целью расширения объема вмешательства и снижения риска интраоперационных осложнений [13].
Альтернативные пути цитотоксической химиотерапии.
Внутрибрюшинная химиотерапия. По результатам исследования GOG 172 (2006 г.), в котором было рандомизировано более 400 пациентов с III стадией рака яичников или первичным раком брюшины после циторедуктивной операции, общая выживаемость (ОВ) в группах больных, получавших в/в терапию и в/б терапию, существенно различалась и составила 49,7 и 65,6 месяца соответственно (р=0,03). Однако, системная токсичность третьей и четвертой степени в группе в/б терапии наблюдалась значительно чаще, чем в группе в/в терапии [14].
Уплотненный режим введения паклитаксела и карбоплатина (режим «dose-dense. Результаты крупного рандомизированного, контролируемого исследования (Япония) продемонстрировали данные высокой значимости об эффективности применения уплотненной схемы введения химиопрепаратов после циторедуктивной операции в терапии первой линии рака яичников. Медиана выживаемости в группе лечения по уплотненной (в/в введения паклитаксела (80 мг/м2) в течение трех часов в первый, восьмой и 15-й дни в комбинации с в/в введением карбоплатина (AUC 6) в первый день каждые три недели)
схеме (28 месяцев) оказалась приблизительно на 11 месяцев больше, чем в группе стандартного лечения (17,2 месяца, р=0,0015) [15].
Неоадъювантная химиотерапия. Данные исследования третьей фазы EORTC/NCIC показали, что у пациентов с первичным раком яичников и брюшины неоадъювантная химиотерапия с выполнением промежуточной циторедуктивной операции может быть также эффективна, как и проведение химиотерапии после нее. Данный метод лечения сопровождается меньшей частотой хирургических осложнений и может быть рекомендован пациентам с первично не операбельной опухолью или тем, у кого распространенность опухолевого процесса (метастазы в воротах печени, паренхима печени или легкие) не позволяет выполнить на первом этапе оптимальную циторедуктивную операцию [16].
Заключение. Таким образом, рак яичников является одним самых актуальных проблем в онкогинекологии. Высокие уровни онкомаркеров не во всех случаях подтверждает наличия злокачественного новообразования яичника, и поэтому используется как дополнительный метод исследования. Подход к терапии рака яичников определяется прежде всего первичной
распространенностью процесса и общесоматическим статусом пациентки. Наиболее сложная группа — пациентки с диссеминированным раком яичников, требующие комплексного подхода.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Солопова А.Г., Громова М.А., Табакман Ю.Ю. Рецидивирование пограничных опухолей яичников в зависимости от объема хирургического лечения // Врач. -2008. - № 1. - С. 62-64.
2 Чиссов В.И., Старинский В.В. Злокачественные новообразования в России в 2002 году. - М.: МНИОИ им. П.А.Герцена, 2003. - 264 с.
3 Вельшер Л.З. Клиническая онкология. - М.: ГЭОТАР Медиа, 2009. - С. 387 403.
4 Gubbels J. A. Felder M et al. MUC16 provides immune protection by inhibiting synapse formation between NK and ovarian tumor cells // Mol. Cancer. - 2010. - №20. - Р. 9-11.
5 Sturgeon C. M. et al. National Academy of Clinical Biochemistry laboratory medicine practice guidelines for use of tumour markers in testicular, prostate, colorectal, breast, and ovarian cancers // Clin Chem. - 2008. - №54(12). - Р. 11-79.
6 Topalak O., Saygili U. et al. pleural effusion, and ascites CA-125 levels in ovarian cancer and nonovarian benign and malignant diseases: a comparative study // Gynecol Oncol. - 2002. - №85(1). - Р. 108-113.
7 Solétormos G. et al. Clinical use of cancer biomarkers in epithelial ovarian cancer: updated guidelines from the European group on tumor markers (EGTM) // Int J Gynecol Cancer. - 2016. - №26(1). - Р. 43-51.
8 Nagele F., Petru E. et al. Preoperative CA 125:an independent prognostic factor in patients with stage I epithelial ovarian cancer // Obstet Gynecol. - 1995. - №86(2). - Р. 259-264.
9 Escudero J. M., Auge J. M. et al. Comparison of serum human epididymis protein 4 with cancer antigen 125 as a tumor marker in patients with malignant and nonmalignant diseases // Clin Chem. - 2011. - №57(11). - Р. 1534-1544.
10 Moore R. G., Brown A. K. et al. The use of multiple novel tumor biomarkers for the detection of ovarian carcinoma in patients with a pelvic mass // Gynecol Oncol. - 2007. - №108(2). - Р. 402-408.
11 Urmancheeva A. F., Kutusheva G. F., Ul'rikh E. A. Opukholi yaichnika (klinika, diagnostika i lechenie). - SPb.: Izd-vo N-L, 2012. - 326 р.
12 Sugarbaker P.H., Chang D. Results of treatment of 385 patients with peritoneal surface spread of appendiceal malignancy // Ann.Surg.Oncol. - 1999. - Vol. 6. - P. 727-731.
13 Nezhat F.R., Pejovic T. et al. Role of Minimally Invasive Surgery in Ovarian Cancer // J. Minimally Invasive Gynecol. - 2013. - Vol. 20. - P. 754-765.
14 Kim H., Ju W. et al. The efficacy of systemic lymphadenectomy for overall survival in epithelial ovarian cancer: a systematic review and meta-analysis by KOGYMAG // J Clin Oncol. - 2009. - №27. - Р. 165-169.
15 Armstrong D.K., Bundy B., Wenzel L., et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer // N Engl J Med. - 2006. - №354(1). -Р. 34-43.
16 Katsumata N., Yasuda M., et al. Dose-dense paclitaxel once a week in combination with carboplatin every 3 weeks for advanced ovarian cancer: a phase 3, open-label, randomised controlled trial // Lancet. - 2009. - №374(9698). - Р. 1331-1338.
Д.Е. Ерменбаев, Ж.А. Раманкулова, А.М. Кожабаева
К,азац медициналыц уздЫаз бшм беру университетi
АНАЛЫК; БЕЗ1 ОБЫРЫН ДИАГНОСТИКАСЫ ЖЭНЕ ЕМДЕУ1
ty^h: Аналык; безi обыры букш элем бойынша онкогинекология саласында актуалды мэселелердщ бiрi болып табылаганды;тан, ма;алада аналык; безi обырыныц диагностикасында онкомаркерлердыц орны жэнеде аурудыц емшдеп ерекшелiктерi бойынша жазылган.
ty^hîï сездер: аналык; безi рагы, онкомаркерлер, циторедукциялык; операция
Вестник Ка^НЖУ №1-2019
D.E. Ermenbayev, Zh.A. Ramankulova, A.M. Kozhabayeva
Kazakh medical university of continuing education
DIAGNOSTICS AND TREATMENT OF OVARIAN CANCER
Resume: The article discusses the issues of the applied methods of laboratory, discussed the standard and alternative methods for the introduction of chemotherapy, as well as predicting the outcome of ovarian cancer. Keywords: ovarian cancer, oncomarkers, diagnostics, cytoreductive operation
УДК 61-13058
Т.С. Насрытдинов
Казахский Научно-Исследовательский Институт онкологии и Радиологии, Алматы, Казахстан
ПРЕДСКАЗАТЕЛЬНЫЕ БИОМАРКЕРЫ ПРИ КОЛОРЕКТАЛЬНОМ РАКЕ
(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Колоректальный рак (КРР) является третьим наиболее распространенным злокачественным заболеванием в мире. Стадия заболевания, по-прежнему является наиболее важным прогностическим фактором. В последнее десятилетие проблема метастатического колоректального рака стала особенно актуальной, что обусловлено не только увеличением числа метастатических форм опухолей толстой и прямой кишки, но и внедрением высокотехнологичных методов лечения, которые значительно улучшили результаты 5-летней выживаемости. На ряду с успехами терапии, понимание геномики КРР, благодаря широкому использованию секвенирования следующего поколения, предоставило возможность оптимального выборатерапевтическихопций.
Так микросателлитная нестабильность - прогностический маркер ответа на иммунотерапию при солидных опухолях, гены пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) - ^ЛБ, NRAS и BRAF представляющие собой важные молекулярные мишени, которые могут служить в качестве независимых прогностических биомаркеров при КРР, определяя кандидатов на потенциально выгодное лечение ингибиторами эпидермального фактора роста. Анализ бесклеточной ДНК, циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) и / или микроРНК может предоставить полезную информацию в ранней диагностике КРР, определить минимальное остаточное заболевание, оценить риск рецидива, отобрать пациентов, подходящих для новых таргетных агентов. Таким образом определение потенциальных биомаркеров и выбор терапевтических мишеней является приоритетным направлением клинической онкологии.
Ключевые слова: метастатический колоректальный рак, факторы риска, биомаркеры, прогностические маркеры, устойчивость к лечению, клинические рекомендации.
Введение: Рак ободочной и прямой кишки, или колоректальный рак (КРР) является третьим по распространенности раком в мире, ежегодно диагностируется около 1,4 миллиона новых случаев колоректального рака[1].По оценкам экспертов в Соединенных Штатах, заболеваемость на 2018 год составляет более 140 000 новых случаев, а смертность ежегодно превышает 50 000 [2].В
Казахстанезаболеваемость раком ободочной кишки составила 1706 случаев за 2016 год, или 9,6 на 100тысяч населения, раком прямой кишки 1452 случаев, или8,2 на 100 тысяч населения. Удельный вес IV стадии рака ободочной кишки 14,7%, рака прямой кишки 12,3%[3]. За последние 30 лет выживаемость больных КРР увеличилась благодаря введению программ скрининга, разработке новых таргетных агентов;тем не менее, 5-летняя относительная выживаемость от КРР остается только 68%, что требует поиска новых и более эффективных методов лечения [4].Следует отметить, что среди пациентов, перенесших хирургическое лечение по поводу КРР, примерно у одной трети возникает рецидив заболевания, тем самым подчеркивается важность разработки биомаркеров для идентификации пациентов, потенциально пригодных для послеоперационного лечения [5]. На текущий момент предполагаемая 5-летняя выживаемость от метастатического КРР составляет всего около 13% [6].
Факторы риска, связанные с частотой возникновения КРР, включают пожилой возраст, мужской пол, образ жизни, воспалительные заболевания кишечника и семейную историю КРР.Это в основном спорадически, хотя приблизительно 20-30% пациентов имеют наследственные мутации [7,8].
КРР многофакторное заболевание, возникающее вследствие генетических сбоев, эпигенетических
изменений в ряде онкогенов, генов-супрессоровопухолей, а также генов, регулирующих клеточный цикл в клетках слизистой оболочки толстой кишки. Эти молекулярные изменения рассматриваются как потенциальные биомаркеры КРР, предоставляющие врачам диагностическую, прогностическую информацию о реакции на лечение [9].
Цель данного обзора состоит в том, чтобы определить релевантные, доступные и применимые биомаркеры, способствующие принятию решений по ведению пациентов, что приведет к прямым выгодам для пациентов и государства в том, числе.
У млекопитающих существует сложная система, исправляющая нарушения в ДНК, которые возникают достаточно часто. Одним из таких механизмов является система репарации неспаренных оснований ДНК (mismatchrepairsystem - MMR), которая ответственна за распознавание и удаление неправильно спаренных оснований, образованных в результате ошибок в процессе репликации ДНК. За работу системы репарации неспаренных оснований ДНК отвечают 6 генов: MSH2, MLH1, PMS2, MSH3, MSH6 и MLH3. Наличие терминальных мутаций в этих генах приводит к развитию синдрома Линча. Чаще встречается другой, ненаследственный механизм формирования дефицита MMR (dMMR), в подавляющем большинстве случаев заключающийся в метилированиипромотера MLH1 в самой опухоли. В результате dMMR появляется большое число мутаций со сдвигом рамки считывания, что приводит к формированию стоп-кодонов и синтезу нефункциональных белков. Микросателлиты представляют собой короткие последовательности в ДНК из 1-5 оснований, повторяющиеся до нескольких десятков раз. Микросателлиты встречаются и в норме, однако при dMMR их число увеличивается, что и может быть выявлено. Таким
