CC BY
30
УДК 616.72 - 002.78
КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА ПРИ ПОДАГРЕ
М.С. Елисеев, В.Г. Барскова, В.А. Насонова
ГУ Институт ревматологии РАМН
Ключевые слова: метаболический синдром, подагра, пожилой возраст
Key words: aged, metabolic syndrome, gout
Подагра по современным представлениям — системное тофусное заболевание, с отложением кристаллов моноурата натрия в различных тканях и развивающимся в связи с этим воспалением у лиц с гиперурикемией, обусловленной внешнесредовыми и (или) генетическими факторами [В.А. Насонова, В.Г. Барскова].
В последние несколько десятилетий именно «системность» и, как следствие, многогранность клинических проявлений подагры, а не только поражение опорно-двигательного аппарата и почек, является предметом пристального внимания исследователей. Уже в начале 20-х годов прошлого столетия Г.Ф. Лангом было отмечено частое сочетание различных метаболических расстройств: артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета, подагры, нарушений липид-ного обмена. F. Gudzent в первой трети XX в. показал частое наличие у больных подагрой АГ (40%) и сделал вывод, что основной причиной их смерти являются связанные с атеросклерозом заболевания, что было подтверждено результатами патологоанатомических исследований 77 умерших больных подагрой. В 1926 г А.Л. Мясников обратил внимание на частую комбинацию АГ, ожирения и гиперурикемии, спустя несколько десятилетий предположив общность патогенеза подагры и связанных с атеросклерозом заболеваний. Схожие ассоциации метаболических нарушений были описаны Е.М. Та-реевым, A. Myers, J. Vague и др. Так, в 1948 г. Е.М. Тареев указал на высокую вероятность развития АГ при наличии ожирения и гиперурике-мии. J. Vague обратил внимание на взаимосвязь между абдоминальным ожирением, АГ, нарушением углеводного и пуринового обмена и обмена
липидов, относя их к факторам риска атеросклероза. A. Myers опубликовал данные крупного популяционного исследования, показав зависимость между ГУ и развитием связанных с атеросклерозом сердечно-сосудистых заболеваний. Наконец, в 1966 г. J. Camus ввел понятие «метаболического трисиндрома», включающего в себя сахарный диабет типа 2, подагру и гипер-липидемию.
В дальнейшем сочетания сходных метаболических нарушений были описаны под разными названиями: «синдром изобилия», «полиметаболический синдром», «метаболический синдром» и др.
В середине XX в. установлено, что большинство больных подагрой (около 66%) погибают именно от связанных с атеросклерозом сердечнососудистых заболеваний и только менее 25% — от хронической почечной недостаточности.
Тем не менее, до широкого внедрения в практику современных методов лабораторных исследований изучение причинно-следственной связи различных сочетаний метаболических заболеваний было практически невозможным. Так, первые публикации, посвященные анализу причин метаболических нарушений, появились в 60—80-е годы прошлого века. Была выявлена зависимость АГ и сывороточной концентрации инсулина, обнаружено влияние инсулина на пролиферацию гладкомышечных клеток арте-риол, синтез в них липидов и функциональные нарушения эндотелия. Доказана связь между гиперинсулинемией и нарушением липидного обмена. Была доказана и неизбежность ассоциации гиперинсулинемии с нарушенной толерантностью к глюкозе и развитием сахарного диабета типа 2. Независимый вклад гиперинсулинемии
в развитие ассоциированных с атеросклерозом кардиоваскулярных заболеваний был доказан и рядом проведенных в 70—80-е годы проспективных эпидемиологических исследований.
Наконец, в 1988 г О.М. Кеауеп на основании собственных исследований и анализа опубликованных ранее данных сделал вывод, что именно гиперинсулинемия и инсулинорезистентность являются этиологическими факторами сахарного диабета типа 2, АГ и нарушений липидного обмена. Им был описан симптомокомплекс, названный метаболическим синдромом, включавший в себя гиперинсулинемию, нарушения углеводного обмена, в том числе сахарный диабет типа 2, гипертриглицеридемию, АГ и снижение уровня липопротеидов высокой плотности. Вскоре одним из компонентов синдрома было признано висцеральное ожирение. Таким образом, под термином «метаболический синдром» в настоящее время понимают совокупность факторов риска кардиоваскулярных заболеваний и сахарного диабета типа 2, включающих нарушение толерантности к глюкозе, гиперинсулинемию, АГ, ожирение, нарушения липидного обмена, подчеркивая главенствующую роль свойственной синдрому инсулинорезистентности. При этом ей соответствует состояние, при котором определенная натощак концентрация инсулина ассоциируется с аномальным ответным содержанием глюкозы.
В последние годы к составляющим синдрома относят также ряд других метаболических нарушений, включая подагру и гиперурикемию, подтверждая важность общих звеньев патогенеза подагры и других метаболических заболеваний.
О сочетании отдельных компонентов метаболического синдрома и подагры давно известно. Так, хотя подагра была знакома врачам еще глубокой древности, а учение о метаболическом синдроме — достояние XX в., наиболее яркое клиническое его проявление, ожирение, ассоциировалось с подагрой с первых упоминаний о болезни. Не утихают в последние годы дебаты и о значении гиперурикемии в развитии ассоциированных с атеросклерозом кардиоваскуляр-ных заболеваний. Между тем изучению метаболического синдрома и инсулинорезистентности при подагре посвящены единичные работы.
При этом, частота их у больных подагрой достигает по данным литературы, соответственно 76 и 95%. Эти значения не уступают частоте ин-сулинорезистентности при других метаболических заболеваниях. Так, инсулинорезистентность наблюдается у 58% больных АГ, при гипертриг-
лицеридемии — 84,2%, снижении уровня холестерина липопротеидов высокой плотности — 88,1%, нарушений толерантности к глюкозе — 65,9%, при сочетании с диабетом — 83,9%; в случае гиперурикемии — в 62,8% случаев. По нашим собственным данным, основанным на обследовании более 200 больных подагрой в Институте ревматологии инсулинорезистентность определялась у 66,3% больных.
Столь же часто выявляется у больных подагрой и метаболический синдром. Так, диагностированный при помощи рабочих критериев экспертов Национального здоровья США (ATP III), он выявлен у 82% больных подагрой. По тем же критериям он обнаружен у 67,8% больных.
Большое социальное значение имеет и непрерывное увеличение распространенности некоторых компонентов метаболического синдрома, в частности ожирения и диабета. Увеличивается и распространенность подагры. Так, по результатам 20-летнего наблюдения за городской популяцией (г. Rochester, США) отмечено более чем двукратное увеличение частоты первичной подагры. Интересно, что, несмотря на отсутствие, по данным исследования, статистически достоверного нарастания частоты у больных с впервые выявленной подагрой коморбидных метаболических расстройств, они присутствовали у большинства больных (у 10% — сахарный диабет типа 2, у 68,4% — АГ, гиперхолестерине-мия — у 75%, гипертриглицеридемия — у 42% и ИБС — у 25%). Большое значение имеет и снижение возраста пациентов в дебюте заболевания, ассоциирующееся с ростом у больных подагрой ожирения и гипертриглицеридемии, одних из основных компонентов метаболического синдрома. Учитывая это, гиперурикемию и подагру можно рассматривать в качестве независимого фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний, данный факт может иметь большое практическое значение. Так, наличие гипе-рурикемии и подагры, по данным ряда исследований, является независимым фактором риска инсульта и неблагоприятного его исхода, а также повышения риска смерти у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
Интересные результаты получены нами у больных с перенесенным инфарктом миокарда или инсультом. Они во многом соответствуют данным J. Vazguez-Mellado с соавт. о наличии метаболического синдрома и гиперинсулинемии у всех обследованных ими больных подагрой в сочетании с ИБС. Как и в цитируемой работе,
в нашем случае число компонентов синдрома достоверно коррелировало с числом больных, перенесших сосудистые осложнения. У этих больных чаще выявлялись АГ, гипергликемия и ряд нарушений липидного обмена, а дебют подагры в большинстве случаев предшествовал развитию сосудистых осложнений. При этом облигатная гипергликемия у больных подагрой позволяет рассматривать подагру и гликемию в качестве одного из факторов риска ассоциированных с атеросклерозом кардиоваскулярных заболеваний. Кроме того, несмотря на увеличение с возрастом частоты АГ и диабета, у больных первичной подагрой мы не нашли (в отличие от данных популяционных исследований, свидетельствующих об увеличении с возрастом частоты метаболического синдрома и инсулинорезистентности) возрастных отличий в частоте последних. Это объяснялось более частым выявлением у молодых больных подагрой ожирения и гипертриглицери-демии, подтверждая приведенные выше данные. По нашему мнению, именно наличие инсулинорезистентности, а также выраженность ожирения и гипертриглицеридемии (во многом зависящей от особенностей адипогенеза при ожирении) могут предопределять ранний дебют подагры.
Отдельно следует рассмотреть значимость для больных подагрой ожирения, одного из основополагающих компонентов метаболического синдрома. Современное представление о месте ожирения в структуре синдрома во многом формируется исходя из установленных в настоящее время гормональных механизмов регуляции обмена жировой ткани, в том числе роли в нем инсулина. Большое значение придается и возможности влияния на обменные процессы самой жировой ткани. При ожирении увеличивается продукция гормона жировой ткани лептина, но его действие на гомеостаз жирных кислот и регуляцию аппетита снижается, способствуя развитию инсулинорезистентности и связанных с ней метаболических нарушений. Ассоциируется с гиперлептинемией и высокий уровень мочевой кислоты. Большое значение для больных подагрой может иметь и связанная с гиперурикемией путем прямого стимулирующего действия на мо-нонуклеарные клетки гиперсекреция фактора некроза опухоли-a (ФНО-а) и других провос-палительных цитокинов. Роль ФНО-а существенна и в регуляции обмена жировой ткани и инсулина, дополняя «периферические» эффекты цитокина и способствуя, по некоторым данным, формированию инсулинорезистентности.
Динамические исследования свидетельствуют, что ожирение выступает в качестве независимого фактора риска подагры у пациентов с асимптомной гиперурикемией и сочетается как с избыточной продукцией уратов, так и недостаточной их экскрецией почками. Выраженность гиперурикемии в свою очередь прямо коррелирует с индексом массы тела. Важно и то, что ги-перурикемия и подагра характеризуются преобладанием именно абдоминального типа ожирения, свойственного метаболическому синдрому. Наличие же абдоминального ожирения у больных подагрой ассоциируется с выраженностью гиперинсулинемии и инсулинорезистентности.
Четкая связь между ожирением, уровнем мочевой кислоты и секрецией инсулина подтверждена в исследованиях с использованием эугли-кемического клемп-теста, «золотого стандарта» в диагностике инсулинорезистентности.
Представленные факты можно рассматривать и в качестве доказательства правомочности существующего с античных времен и сохранившегося до наших дней мнения о связи подагры с невоздержанностью в еде и ожирением. Находят они подтверждение и в клинической практике: снижение массы тела на фоне диетотерапии у пациентов с гиперурикемией позволяет значительно уменьшить у большинства из них урикемию. Ограничение калорийности пищи у больных подагрой приводит к снижению уровня мочевой кислоты в среднем на 11%, что не уступает по эффективности классической проти-воподагрической диете, основанной на уменьшении содержания в пищевом рационе богатых пуринами продуктов.
Еще одним, достаточно частым у больных подагрой обменным заболеванием является сахарный диабет типа 2. По разным данным, нарушения углеводного обмена обнаруживаются у 7—74% больных подагрой. При этом, несмотря на отсутствие доказанной связи между подагрой и диабетом, в настоящий момент известны механизмы взаимосвязи обмена мочевой кислоты, глюкозы и инсулина. В частности, глюкоза и инсулин являются оппонентами по влиянию на уратный обмен. Так, при диабете сывороточный уровень мочевой кислоты более низкий, чем у пациентов без диабета. Данный факт обусловлен сниженной способностью почек реабсорб-ции уратов при гипергликемии. В этой связи было бы логичным предположить, что развитие у больных подагрой диабета может способствовать снижению гиперурикемии и приводить к
более легкому течению подагры. Однако этот механизм начинает реализовываться только в случае неконтролируемой гипергликемии. Можно предположить, что урикозурический эффект глюкозы, недостаточный при умеренной гипергликемии, полностью компенсируется преобладающим в данном случае влиянием на уратный обмен инсулинорезистентности и гликемии. Так, при сохранении на ранней стадии диабета функциональных резервов р-клеток углеводный обмен характеризуется гиперинсулинемией и умеренной гипергликемией. Последняя вызывает повышенную канальцевую реабсорбцию натрия, приводя к активации уратно-ОН-каналов, активирующихся при снижении внутриклеточной концентрации которая, в свою очередь, может быть обусловлена именно натрийу-ретическим действием повышенной концентрации инсулина. Более высокая концентрация ионов ОН и НСОд в клетке приводит к усиленной работе уратно-ОН и уратно-НСОд ионообменных каналов и, как результат, к повышению реабсорбции уратов. Сравнительное исследование 36 больных подагрой в сочетании с сахарным диабетом типа 2, проведенное в Институте ревматологии, показало, что несмотря на наличие гипергликемии у больных ее урикозуриче-ский эффект нивелируется высоким уровнем инсулина и уровень мочевой кислоты остается высоким. При этом диабет выявлялся у каждого шестого (17,8%) из обследованных нами больных подагрой, причем в 89% случаев дебют подагры предшествовал дебюту диабета. Это особенно важно с учетом последних эпидемиологических и экспериментальных данных, позволяющих считать гиперурикемию одним из независимых факторов риска диабета, отводя ей самостоятельную патогенетическую роль.
Рассматривается роль гиперурикемии и в патогенезе АГ. По мнению Б. Wanatabe, при наличии гиперурикемии склонность к которой у человека возникла в процессе эволюции (середина позднего миоцена) вследствие мутации гена уратной оксидазы, стабильный уровень АД обеспечивается низкосолевой диетой и ставшим более засушливым климатом. Современный же образ жизни с повышенным потреблением поваренной соли при сочетании с гиперурикемией способствует развитию солечувствительности.
Косвенное подтверждение этой теории можно найти в результатах исследований последних лет. М. МаггаИ и Т. Nakagava с соавт. показали, что индукция у крыс гиперурикемии при помо-
щи введения им 2% оксониевой кислоты, инги-бирующей уриказу, на фоне низкосолевой диеты сочетается с развитием АГ и клубочковой гипертрофии. Так, мочевая кислота стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток клу-бочковых артрериол, приводя к утолщению стенки и сужению просвета сосудов, обусловливая повышение АД. Параллельное же применение аллопуринола и бензбромарона не только приводило к снижению сывороточного уровня мочевой кислоты, но предотвращало и гломеру-лярную гипертрофию, и развитие АГ.
Наличие АГ наряду с гиперурикемией, ожирением, злоупотреблением алкоголем и приемом диуретиков увеличивает риск подагры; а ранний дебют подагры сочетается с наиболее тяжелым течением АГ. Может иметь значение и первичность АГ в нарушении функции почек (при АГ, предшествующей развитию подагры).
По нашим данным, АГ оказалась наиболее частым компонентом метаболического синдрома у больных подагрой, обнаруживаясь почти у четырех из пяти больных (79,7%), то есть, столь же часто, что и гиперурикемия (80,2%). Анамнестические данные свидетельствовали, что ранний дебют подагры ассоциировался с наиболее ранним развитием АГ у больных. Причем АГ была диагностирована у 65% из обследованных нами больных подагрой моложе 35 лет.
Имеет большое значение у пациентов с подагрой и ассоциированное с метаболическим синдромом нарушение липидного обмена. Так, выявленные нами выраженные нарушения ли-пидного обмена у больных подагрой при сочетании с инсулинорезистентностью (по сравнению с таковыми без нее) подтверждают причинную связь инсулинорезистентности, гиперинсулине-мии и дислипидемии.
Важность инсулинорезистентности и метаболического синдрома при подагре подчеркивают и впервые полученные нами данные, свидетельствующие о большей частоте хронического артрита и более тяжелом течении суставного синдрома, а также более высокую гиперурикемию у больных подагрой в сочетании с инсулинорезис-тентностью.
Метаболический синдром и инсулинорезис-тентность необходимо учитывать при выборе лекарственной терапии, имея в виду, что некоторые лекарственные средства (тиазидные диуретики, ряд р-адреноблокаторов, в том числе селективных) способствуют повышению инсулинорезистентности. Напротив, карведилол (а-, р-адре-
ноблокатор) не оказывает побочного действия на углеводный обмен и метаболизм липидов. Тиазидные диуретики даже в малых дозах индуцируют повышение сывороточного уровня инсулина, глюкозы и триглицеридов. Причем именно они обладают максимальным для мочегонных препаратов свойством препятствовать выведению мочевой кислоты почками, приводя к гиперурикемии и подагре.
Приводят к снижению инсулинорезистент-ности некоторые антагонисты кальция дигидро-пиридинового ряда (нитрендипин, амлодипин). Препараты данной группы короткого действия могут вследствие стимуляции симпатической нервной системы увеличивать инсулинорезис-тентность.
Благоприятное действие на проявления метаболического синдрома и у ингибиторов АПФ: они положительно влияют на углеводный обмен, оказывают антипролиферативное действие на эндотелий. Выраженный урикозурический эффект вызывает и блокатор ATj—рецепторов ангиотензина II лозартан, что позволяет с успехом использовать его для коррекции гиперури-кемии, в том числе у больных подагрой.
Одной из часто применяемых групп препаратов с выраженным гиполипидемическим действием являются производные фиброевой кислоты (фибраты), используемые, прежде всего, для снижения уровня триглицеридов и повышения уровня холестерина липопротеидов высокой плотности, то есть, коррекции наиболее характерных нарушений липидного обмена при метаболическом синдроме. Причем фенофибрат, один из препаратов данной группы, вызывает урикозурический эффект, позволяющий с успехом использовать его в комбинированной терапии подагры.
Наиболее же концептуальным представляется использование лекарственных средств, специфически повышающих чувствительность тканей к инсулину и в силу этого оказывающих максимально разнообразное влияние на коррекцию связанных с синдромом инсулинорезис-тентности обменных нарушений. Единственным препаратом с доказанным профилактическим свойством в отношении сердечно-сосудистой патологии, связанной с инсулинорезистентностью, является метформин. По данным крупного проспективного исследования (UK Prospective Diabetes Study) зарегистрировано выраженное снижение уровня общей и связанной с развити-
ем фатального инфаркта миокарда и инсульта смертности у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и ожирением при применении метфор-мина, в том числе по сравнению с инсулиноте-рапией и препаратами сульфонилмочевины. Доказана способность препарата приводить к снижению массы тела, уровня триглицеридов и липопротеидов низкой плотности, улучшению эндотелиальной функции, снижению альбуминурии. Важным, связанным исключительно с коррекцией инсулинорезистентности эффектом препарата, является и клинически значимое снижение АГ. Собственный опыт применения метформина (препарат сиофор, фирма «Бер-лин-Хеми», 1500 мг/сут) у 30 больных подагрой в сочетании с сахарным диабетом или инсули-норезистентностью в течение года свидетельствовал о способности метформина благоприятно влиять на углеводный и липидный обмен, достоверно способствовать снижению АД. Кроме того, на фоне терапии сиофором было достигнуто значительное снижение индекса НОМА (Homeostasis model assessment), отражающее увеличение чувствительности тканей к инсулину, и параллельное снижение уровня мочевой кислоты в среднем 22% от исходного (у 42% больных была достигнута нормоурикемия). Это предопределило зафиксированное нами явное улучшение в течение подагры: достоверно уменьшились число больных с хроническим артритом, количество пораженных на время осмотра суставов, частота приступов артрита в год. Таким образом, патогенетически обоснованное применение всего одного препарата может приводить к клинически значимой коррекции множества метаболических нарушений.
Конечно, выход за рамки упрощенного, симптоматического, подхода к лечению и выбор максимально эффективной, рациональной и в то же время безопасной терапии требует значительных усилий как врача, так и больного. Изменение образа жизни, диетотерапия, регулярное целенаправленное обследование, раннее выявление и, наконец, грамотная медикаментозная коррекция метаболических нарушений — задача сложная. Тем не менее именно максимальное использование современного подхода к профилактике, диагностике и коррекции метаболических нарушений способствует достижению основной цели — повышению качества и продолжительности жизни больного.
Поступила 14.01.2006
