CC BY
98
ОБЗОР
УДК 616.4:616.1:616.3
ПОЛИМОРБИДНОСТЬ И МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМ У ПОЖИЛЫХ
И.А. Комиссаренко*
Московский государственный медико-стоматологический университет
Ключевые слова: метаболический синдром, полиморбидность, пожилые.
Key words: metabolic syndrome, polymorbidity, aged.
С возрастом у человека происходит «накопление» болезней, у пациентов старших возрастных групп встречается одновременно не менее 3—4 заболеваний. Это связано с тем, что по мере увеличения продолжительности жизни человека увеличивается возможность одновременного заболевания ряда органов и систем.
Примером полиморбидности у пожилых является метаболический синдром, который определяется как комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений, в основе которых лежит инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия. В англоязычной литературе в качестве синонима встречается термин «синдром X», синдром инсулинорезис-тентности, дисметаболический синдром.
Трудно переоценить влияние метаболического синдрома на современное общество, так как его распространенность может достигать 24%, т. е., практически у каждого 4-го взрослого человека. Кроме того, в последние десятилетия отмечается тенденция к неуклонному росту этой патологии, в том числе среди подростков и молодежи.
* Комиссаренко Ирина Арсентьевна, д-р мед. наук, профессор, МГМСУ, кафедра терапии, гериатрии и апитерапии, тел. (495) 304-30-19, e-mail: [email protected].
Особенно тяжелые последствия возникают у пожилых — в возрасте старше 60 лет доля лиц с метаболическим синдромом составляет 42—43,5%, большая доля его сердечнососудистых осложнений также приходится на этих лиц.
В многочисленных исследованиях доказано, что среди больных с метаболическим синдромом смертность от ИБС выше на 40%, артериальной гипертонии — в 2,5—3 раза, а от сахарного диабета типа 2 — в 4 раза выше, чем в общей популяции.
В 1988 г. G. Reaven описал симптомокомп-лекс под названием «синдром X», включавший: гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе, гипертриглицеридемию, низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности, артериальную гипертонию. Он впервые выдвинул гипотезу, что эти нарушения связаны единым происхождением — инсулинорезистент-ностью и компенсаторной гиперинсулинемией, и отметил их связь с ИБС.
Согласно Рекомендациям ВНОК (2008), основным критерием метаболического синдрома является абдоминальное ожирение (окружность талии >94 см для мужчин и >80 см для женщин). К дополнительным критериям относятся: АД l 140/90 мм рт. ст., холестерин липопротеидов низкой плотности > 3 ммоль/л, липопротеидов высокой плотности < 1 ммоль/л для мужчин или < 1,2 ммоль/л для женщин, триг-
лицериды > 1,7 ммоль/л, гипергликемия натощак l 6,1 ммоль/л, нарушение толерантности к глюкозе — глюкоза плазмы через 2 ч после приема 75 г глюкозы l 7,8 и < 11,1 ммоль/л. Сочетание основного критерия и 2 дополнительных указывает на наличие метаболического синдрома.
Объединяющей основой всех симптомов и осложнений метаболического синдрома является инсулинорезистентность и сопутствующая ей системная гиперинсулинемия. Резистентность периферических тканей — мышечной, жировой, клеток печени вызывает компенсаторную реакцию — повышение секреции инсулина и гипе-ринсулинемию. Гиперинсулинемия, с одной стороны, является компенсаторной, т. е. необходимой для преодоления инсулинорезистентности и поддержания нормального транспорта глюкозы в клетки; с другой — патологической, способствующей возникновению и развитию метаболических, гемодинамических и органных нарушений с развитием диабета типа 2, ИБС и других проявлений атеросклероза. В условиях гиперин-сулинемии и в силу ослабления чувствительности гепатоцитов снижается усвоение инсулина в печени и повышается продукция свободных жирных кислот, преимущественно в портальной циркуляции и печени. Эти кислоты подавляют тормозящее действие инсулина на глюконеоге-нез, способствуя увеличению продукции глюкозы печенью, что приводит к развитию более выраженной гиперинсулинемии и инсулинорезис-тентности.
В 1947 г. J. Vague описал два типа отложения жира — андроидный (или мужской) и ги-ноидный (женский) и обратил внимание на то, что андроидное ожирение чаще, чем гиноидное сочетается с сахарным диабетом, ИБС, подагрой. В последующие годы многочисленные наблюдения и исследования подтвердили: избыточное накопление абдоминальной жировой ткани, как правило, сопровождается метаболическими нарушениями и в значительной мере увеличивает риск артериальной гипертонии (АГ), диабета типа 2, атеросклеротических заболеваний.
Компьютерная и магнитно-резонансная томография позволила изучить топографию жировой ткани в абдоминальной области и разделить
ее на висцеральную (интраабдоминальную) и подкожную. Удалось подтвердить взаимосвязь между висцеральной жировой тканью, инсули-норезистентностью и нарушением метаболизма. Исследования показали, что значительное увеличение массы висцеральной жировой ткани, как правило, сочетается с метаболическими нарушениями. Установлена четкая корреляция между степенью развития висцеральной жировой ткани и окружностью талии. Висцеральная жировая ткань, в отличие от жировой ткани другой локализации, богаче иннервирована, имеет более широкую сеть капилляров и непосредственно сообщается с портальной системой.
Общеизвестна зависимость частоты ожирения от возраста. Она минимальна у детей и подростков. Далее как у мужчин, так и у женщин наблюдается рост ожирения, достигающий пика к 45—55 годам. В пожилом и старческом возрасте частота ожирения снижается (Seidell J.C., Flegal K.M., 1997). Последнее, по мнению большинства ученых, является мнимым и связано отнюдь не с обратным развитием жировых накоплений, а либо с уменьшением мышечной массы при сохраненной жировой, либо с более ранней гибелью полных людей от сопутствующих заболеваний (Bray G.A., 1998).
Ранее адипоциты считались «пассивными» клетками, которым предназначалось исключительно накопление энергии в виде триглицери-дов. Затем в 1953 г. G. Kennedy предположил, что жировая ткань также выполняет функции эндокринной железы, регулирующей объем и массу тела. В дальнейшем выявлены некоторые биологически активные вещества, образующиеся в жировой ткани, и их возможная патофизиологическая роль. Адипоциты секретируют эстрогены, ангиотензиноген, фактор некроза опухоли-а, интерлейкины, лептин, резистин, адипонектин, инсулиноподобный фактор роста 1, ингибитор тканевого активатора плазминогена типа 1, фибриноген. Эти биологически активные вещества способны оказывать негативное сосудистое, метаболическое, воспалительное и другое влияние на сердечно-сосудистую систему, что повышает риск развития атеротромбо-тических заболеваний.
В последние годы к числу возможных эти-опатогенетических механизмов метаболическо-
го синдрома относят активацию эндоканнабино-идной системы. У здорового человека, живущего в состоянии равновесия, эндоканнабиноидная система обычно находится в спокойном состоянии и активируется «по требованию» под воздействием стресса, увеличивая толерантность к стрессу и формируя психофизиологическое состояние покоя. Одним из последствий этого состояния отдыха является стимуляция чувства голода как важнейшего источника удовольствия. Активация эндоканнабиноидной системы происходит под воздействием специфических стимуляторов — эндоканнабиноидов на специфические рецепторы, находящиеся практически во всех отделах головного мозга, жировой ткани (адипозоциты), желудочно-кишечном тракте и на мембранах клеток иммунной системы. У человека в состоянии хронического стресса, у курящих, а также при выраженном ожирении происходит длительная патологическая активация эндоканнабиноидной системы, что увеличивает количество потребляемой пищи и потенцирует ожирение.
Дислипидемия при абдоминально-висцеральном ожирении характеризуется: повышением уровня свободных жирных кислот, гипертриг-лицеридемией, снижением уровня холестерина липопротеидов высокой плотности, повышением уровня холестерина липопротеидов низкой плотности, увеличением содержания мелких плотных частиц липопротеидов низкой плотности, повышением уровня аполипротеина В, увеличением соотношения холестерина липопротеидов низкой плотности/холестерина липо-протеидов высокой плотности, выраженным постпрандиальным подъемом уровня липопротеидов, богатых триглицеридами.
Инсулинорезистентность/гиперинсулинемия являются независимой причиной дисфункции эндотелия сосудов с увеличением секреции ва-зоконстрикторов (эндотелин, тромбоксан) и снижением секреции вазодилататоров (оксид азота — N0 и простациклин), что вносит свой вклад в развитие АГ.
Артериальная гипертония часто является одним из первых клинических проявлений метаболического синдрома.
У тучных лиц АГ встречается в 2,9 раза чаще, чем у людей с нормальной массой тела.
У 80% мужчин и 61% женщин, включенных во Фремингемское исследование, причиной АГ стало увеличение массы тела. Увеличение массы тела на 5% в течение 4 лет повышает вероятность АГ на 30%.
К основным механизмам воздействия хронической гиперинсулинемии на артериальное давление относятся следующие: гиперинсулинемия блокирует трансмембранные ионообменные механизмы и Са -зависимой АТФазы), вызывая повышение уровня внутриклеточного и Са2+, снижение уровня К+, что повышает чувствительность сосудистой стенки к прессор-ным воздействиям. Повышение реабсорбции в проксимальных и дистальных канальцах нефрона приводит к задержке жидкости, гипер-волемии, повышению уровня и Са2+ в стенках сосудов. На этом фоне повышается пролиферация гладкомышечных клеток сосудистой стенки, что приводит к сужению артериол и увеличению сосудистого сопротивления. На фоне гиперинсулинемии возрастает активность симпатической нервной системы и ренин-ангио-тензин-альдостероновой. При активации первой изменяется обмен норадреналина в ее периферических окончаниях, что ведет к выраженной тканевой гиперсимпатикотонии, увеличению сердечного выброса, вазоконстрикции резис-тивных артериальных сосудов, задержке натрия почками [15]. С активацией этой системы при ожирении связывают и нарушения суточного ритма АД с недостаточным его снижением в ночные часы.
Предполагается, что выделяемые жировой тканью жирные кислоты могут способствовать усилению синтеза альдостерона [16]. Имеются указания на существование в висцеральной жировой ткани собственной локальной ренин-ан-гиотензиновой системы, которая играет важную роль в жизнедеятельности адипоцитов и вызывает прогипертензивный эффект.
В работе А.В. Барсукова [1] проведен анализ 1024 архивных историй болезни пациентов с артериальной гипертонией (средний возраст 63 года), объединенных обязательным наличием гипертрофии левого желудочка. Оказалось, что 45,4% из них имели индекс массы тела >30 кг/м2, 26,9% имели уровень триглицери-
дов >1,7 ммоль/л, а сочетание указанных признаков наблюдалось у 13,1% больных.
В развитии АГ у тучных пациентов определенное значение имеет увеличение концентрации внутриклеточного кальция. В экспериментах также показано, что от внутриклеточной концентрации кальция зависит липолитическая активность адипоцитов [19]. Низкая концентрация внутриклеточного кальция стимулирует липолиз в адипоцитах. Эти данные свидетельствуют о перспективности комбинации ингибиторов АПФ с антагонистами кальция дигидро-пиридинового ряда (прежде всего с высоколи-пофильным амлодипином) в лечении АГ и других сердечно-сосудистых болезней, ассоциированных с ожирением.
Пациентам с ожирением патогенетически оправдано назначение статинов в связи с развитием у них атерогенной дислипопротеидемии. Полученные М.Г. Бубновой [3] данные при назначении аторвастатина в дозе 10 мг в течение 2 мес пациентам с абдоминальным ожирением и диабетом типа 2 говорят о выраженном снижении уровня триглицеридов, холестерина липоп-ротеидов низкой плотности. В этом исследовании обнаружено умеренное гипогликемическое действие аторвастатина у больных с гипергликемией.
Очевидно, что при наличии ожирения, осложненного развитием АГ, должна работать комбинация препаратов, направленная на коррекцию как АГ, так и дислипопротеидемии, что позволит максимально снизить сердечно-сосудистые расстройства у тучного пациента. Примером такой комбинации может быть препарат кадует из амлодипина и аторвастатина. В исследовании GEMINI показано, что на фоне применения этой комбинации можно достигать снижения одновременно АД и холестерина липоп-ротеидов низкой плотности у 80% пациентов умеренного и высокого риска и у 40% очень высокого риска [14].
Для артериальной гипертонии при метаболическом синдроме характерно: отсутствие ночного снижения АД (non dippers); высокое пульсовое АД; тахикардия покоя; гипертрофия миокарда с концентрическим ремоделированием левого желудочка сердца; высокое общее пери-
ферическое сосудистое сопротивление, которое сочетается с нормальным сердечным выбросом.
Антигипертензивные препараты, применяемые у лиц с метаболическим синдромом, должны отвечать следующим требованиям: 1) оказывать пролонгированное действие в течение суток (улучшение суточного профиля АД со снижением как дневного, так и ночного АД); 2) способствовать регрессу поражения органов-мишеней (в частности, уменьшение гипертрофии левого желудочка); 3) обладать метаболически положительным или нейтральным свойством.
Согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов (2008), выбор тактики ведения больных с метаболическим синдромом индивидуален и зависит от степени ожирения, наличия или отсутствия АГ и других его проявлений. Пациентам с метаболическим синдромом и АГ при среднем сердечно-сосудистом риске и индексе массы тела, не превышающем 27 кг/м , можно ограничиться только немедикаментозным лечением ожирения без антиги-пертензивной терапии, однако при неэффективности этих мер принимается решение о начале антигипертензивной терапии. При индексе массы тела 127 кг/м2 показано медикаментозное лечение ожирения на фоне немедикаментозных мероприятий. Если через 3 мес уровень АД достигнет целевого значения, можно продолжить немедикаментозные мероприятия. В случае повышения АД > 140/90 мм рт. ст. необходимо присоединение антигипертензивной терапии. Если меры по снижению массы тела не приведут к достижению целевых показателей углеводного и липидного обмена, необходимо назначение ги-полипидемической терапии и препаратов, способствующих снижению уровня постпрандиаль-ной глюкозы или ее уровня натощак, в зависимости от типа нарушения углеводного обмена у пациента. У пациентов с высоким и очень высоким риском необходимо немедленно назначать антигипертензивные препараты и проводить терапию по устранению абдоминального ожирения, инсулинорезистентности, гипергликемии, дислипидемии.
При выборе антигипертензивного препарата необходимо учитывать его влияние на углеводный и липидный обмен. Преимуществом должны пользоваться метаболически нейтральные
лекарственные средства. Препаратами первого выбора для лечения АГ у больных с метаболическим синдромом являются ингибиторы анги-отензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II, для которых доказана метаболическая нейтральность и органопротективное действие. Блокаторы, активирующие РРЛК-у рецепторы, например тел-мисартан, обладают дополнительными свойствами: уменьшают инсулинорезистентность; оказывают положительное влияние на углеводный, липидный обмен и функцию эндотелия. При недостаточной эффективности монотерапии для достижения целевого уровня АД к ним целесообразно присоединять антагонисты кальция или агонисты имидазолиновых рецепторов. Доказано, что эти комбинации хорошо снижают АД, благоприятно воздействуют на органы-мишени и снижают риск сахарного диабета. Без отчетливых показаний больным с АГ и метаболическим синдромом не следует назначать р-адре-ноблокаторы, поскольку многие из них негативно влияют на чувствительность к инсулину, углеводный и липидный обмен. Исключением являются небиволол и карведилол, обладающие дополнительными свойствами, а также высокоселективный бисопролол, которые могут быть рекомендованы для лечения пациентов с АГ и метаболическим синдромом в составе комбинированной терапии. Тиазидные или петлевые диуретики также могут быть назначены пациентам с АГ и метаболическим синдромом в составе комбинированной терапии с ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензи-на II. Наиболее безопасным мочегонным препаратом является тиазидоподобный диуретик индапамид. Пациентам с АГ при наличии метаболических нарушений следует избегать комбинации р-адреноблокаторов и диуретика, так как оба препарата неблагоприятно влияют на ли-пидный, углеводный и пуриновый обмен.
Обязательным условием успешного лечения пациентов с метаболическим синдромом являются мероприятия по изменению образа жизни, направленные на снижение массы тела. Определенный интерес представляет использование в лечении этих больных препаратов, способствующих снижению массы тела, и препаратов, восстанавливающих чувствительность тканей к
инсулину. Группу препаратов, способных увеличивать чувствительность тканей к инсулину, представляют бигуаниды (фенформин, буфор-мин и метформин). В связи с высоким риском лактацидоза на фоне применения фенформина и буформина единственным используемым в настоящее время бигуанидом является метфор-мин, который способствует также стабилизации и даже некоторому снижению массы у больных с ожирением.
Сотрудники нашей кафедры принимала участие в первом многоцентровом российском исследовании АПРЕЛЬ [13]. Целью этого исследования было изучение эффективности двух доз акарбозы (150 и 300 мг в сутки) по сравнению с эффективностью гипокалорийной диеты (дефицит 500—600 ккал) у больных с метаболическим синдромом без сахарного диабета. Механизм действия акарбозы — обратимая блокада р-глюкозидазы, благодаря чему снижается возможность образования глюкозы в кишечнике и ее всасывание. В исследование (продолжительность 24 недели) были включены 383 пациента в 17 исследовательских центрах России. Исходно пациенты имели абдоминальное ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, артериальную гипертонию I степени и комбинированную гиперлипидемию (гиперхолестеринемию и ги-пертриглицеридемию). По окончанию исследования была обнаружена абсолютная идентичность метаболических эффектов двух доз акар-бозы у больных с метаболическим синдромом. За 6 мес лечение акарбозой привело к снижению массы тела в среднем на 9 кг, что оказалось достоверно большим по сравнению с соблюдением только диеты. Аналогичная тенденция отмечена и в изменении окружности талии. У 70% больных нормализовался уровень постпранди-альной глюкозы в крови, что сочеталось с незначительным снижением уровня глюкозы натощак. Интересно, что за период лечения акар-бозой отмечалось достоверное снижение АД на 8—13% и у большинства больных достигнут целевой уровень АД. Лечение акарбозой, так же как и диетотерапией привело к заметному снижению уровня триглицеридов и увеличению концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности. Таким образом, по данным многоцентрового российского исследования, мож-
но прийти к заключению: у больных с метаболическим синдромом без сахарного диабета акарбоза в дозе 150—300 мг в сутки способствует нормализации нарушений углеводного и ли-пидного обмена, достоверному снижению массы тела и АД.
К особенности клинической картины у пожилого больного с хронической обструктивной болезнью легких относится частая сочетанная патология, которая в одних случаях патогенетически может быть связана с легочным заболеванием, а в других расценивается как коморбид-ность. Наиболее частой коморбидной сердечнососудистой патологией служит ИБС с различными ее проявлениями и артериальная гипертония. В современной клинической практике все чаще больные имеют три заболевания: сахарный диабет, ишемическую болезнь сердца в сочетании с артериальной гипертонией, хроническую обструктивную болезнь легких.
Среди больных с хронической обструктивной болезнью легких выделяют доминирующий фенотип — эмфизематозный, кахектичный тип. Однако в последние годы стали выделять и группу больных с метаболическим синдромом. Для этого фенотипа характерна высокая частота сердечно—сосудистых заболеваний, особенно артериальной гипертонии, чаще в женской популяции. Другая особенность — у этих больных в ночной период часто регистрируется остановка дыхания. В ответ на расстройства транспорта кислорода формируется эритроцитоз, возрастает вязкость крови и склонность к образованию тромбов. По данным БЛок и соавт., продолжительность жизни при индексе массы тела <20 в 2 раза ниже, чем у больных с индексом массы тела >29 кг/м .
Синдром обструктивного апноэ во время сна — это состояние с периодическим спаданием верхних дыхательных путей на уровне глотки и прекращением легочной вентиляции при сохраняющихся дыхательных усилиях во время сна с последовательным снижением насыщения кислородом крови, грубой фрагментацией сна и избыточной дневной сонливостью. Этот синдром оказывает отрицательное воздействие на сердечно-сосудистую систему, вызывая вазопрессор-ный эффект, эндотелиальную дисфункцию, ок-сидативный стресс и повышение АД у больных
с АГ. Позволяют заподозрить этот синдром беспокойный, неосвежающий сон, учащенное ночное мочеиспускание, дневная сонливость, разбитость, головная боль по утрам, хроническая усталость, снижение памяти и внимания, громкий, прерывистый храп, остановки дыхания во сне, нарастание массы тела, снижение потенции. Лечение включает снижение массы теда у больных с ожирением, отказ от курения, приема транквилизаторов и снотворных препаратов, меры по обеспечению свободного носового дыхания, а также позиционное лечение (создание правильного положения головы по отношению к туловищу). Основной метод лечения больных — создание постоянного положительного давления воздуха в дыхательных путях во время сна — CPAP (Continuous Positive Airways Pressure). При CPAP-терапии под давлением нагнетаемого воздуха расширяются и в дальнейшем не спадаются верхние дыхательные пути. Согласно Рекомендациям ВНОК (2008), препаратами выбора для лечения АГ у больных с хронической обструктивной болезнью легких служат блокаторы рецепторов ангиотензина II и антагонисты кальция. При наличии явных показаний больным хронической обструктивной болезнью легких возможно назначение небольших доз некоторых p-адреноблокаторов — мето-пролола сукцината замедленного высвобождения, бисопролола, небиволола, карведилола, ингибиторов АПФ и диуретиков. Лекарственные средства для лечения бронхообструктивного синдрома часто повышают АД. Наиболее безопасными в этом отношении являются ипратропия бромид и ингаляционные глюкокортикоиды.
Основные составляющие каскада метаболических нарушений или метаболического синдрома — абдоминальное ожирение, гиперлипидемия, тканевая инсулинорезистентность, артериальная гипертензия тесно связаны с функциональным состоянием органов пищеварения. Нарушение пищевого поведения, дисбаланс гормонов пищеварительного тракта, функциональное состояние печени, поджелудочной железы, нарушение микробной экологии толстой кишки -ключевые патогенетические факторы метаболического синдрома. Органы пищеварения имеют непосредственное отношение к его развитию и сами становятся органами-мишенями [6]. Со-
стояние органов пищеварения и их роль в развитии синдрома мало известны клиницистам [8]. Установлена частая взаимосвязь нарушений липидного и углеводного обмена, обусловленных инсулинорезистентностью, с гастроэнтерологическими заболеваниями — язвенной болезнью, хроническим гастродуоденитом, панкреатитом, гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, синдромом раздраженного кишечника [4].
Ведущее значение в развитии заболеваний как органов пищеварения, так и метаболического синдрома придают хроническому стрессу. Так, длительное или чрезмерное воздействие внешних и внутренних стрессовых факторов приводит к истощению и патологической трансформации как центральных, так и местных ре-гуляторных механизмов стресс-реакции. Индуцированная хрониострессом дисфункция гипоталамуса, запускающего стресс-систему, в свою очередь, приводит к дисфункции вегетативной нервной системы, которая реализуется через нарушение перистальтики, тонуса и соответственно моторно-эвакуаторной функции пищеварительного тракта, гиперпродукции гастрина, увеличение секреции соляной кислоты обкла-дочными клетками. Избыточная активация ли-пидной триады, катехоламинового звена, гиперсекреция глюкагона, кортизола и паратгормона ведут к прогрессирующему нарушению метаболизма со снижением резистентности слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, повреждением паренхимы поджелудочной железы, формированием жирового гепатоза, нарушением моторной функции пищеварительного тракта [12].
За последние 10—15 лет во всех возрастных группах значительно увеличилось число людей с избыточной массой тела и у 2/3 из них диагностируют стеатоз печени. В США неалкогольный стеатогепатит диагностируется очень часто — на него приходится почти 70% заболеваний печени (Соше8Ш СоМегепсе of Ше №Н, СБА, 1998). Впервые картина поражения печени, подобная алкогольному гепатиту, у лиц, не употребляющих гепатотоксичных доз алкоголя, описана I. Ludwig в 1980 г. Дальнейшая разработка данной проблемы позволила определить тесную связь неалкогольной жировой болезни печени с ожирением, особенно висцеральным, и инсули-
норезистентностью. Большинство пациентов с этим заболеванием имеют индекс массы тела, на 10—40% превышающий нормальный. У 25% из них имеются признаки инсулинорезистентности в отсутствие ожирения. Высокая степень ожирения и инсулинорезистентности увеличивают риск неалкогольного стеатогепатита. Ожирение 2—3-й степени почти в 100% случаев сочетается с жировой дистрофией печени и в 20—47% -с неалкогольным стеатогепатитом.
Таким образом, пациенты с метаболическим синдромом имеют максимальный риск неалкогольной жировой болезни печени. Основные проявления метаболического синдрома, ассоциированного с этой болезнью, помимо ожирения, — сахарный диабет типа 2 и гиперлипи-демия, последняя диагностируется у 20—80% больных стеатогепатитом. Нередко при стеатозе печени на фоне сахарного диабета наблюдаются нарушения желчевыделительной системы хронический холецистит, дискинезия желчного пузыря, желчнокаменная болезнь.
Эндотоксемия у больных с дисбиозом кишечника ведет к депрессии ретикулоэндотелиальной системы, угнетению антиоксидантной защиты организма, повышению содержания модифицированных форм липопротеидов в крови. В результате синтез желчных кислот уменьшается, а метаболизм печени переключается на синтез холестерина [9]. Таким образом, создается порочный круг: нарушение микроэкологии кишечника, накопление эндотоксинов — нарушение эн-терогепатической циркуляции желчных кислот — нарушение функции печени — нарушение обмена липидов — нарушение структуры печени (жировая инфильтрация, фиброз) — нарушение обмена липидов — поддержание (усугубление) нарушенного кишечного дисбиоза [10].
По данным Л.А. Звенигородской [6], у 136 больных с метаболическим синдромом (44 мужчины и 92 женщины) в возрасте 55— 70 лет отмечены патологические изменения: пищевода у 72% обследуемых, заболевания печени и билиарного тракта — у 64% (из них желчнокаменная болезнь у 19%, холестероз желчного пузыря — у 23%, жировая дистрофия печени — у 28%, неалкогольный стеатогепатит — у 22%, лекарственный гепатит — у 14%), желудка и двенадцатиперстной кишки — у 66%, поджелу-
дочной железы — у 18% (из них у 12% — хронический панкреатит, у 6% — острый липоген-ный панкреатит), толстой кишки у 74%: дис-кинезия с запором — 36%, дивертикулярная болезнь — 28%, полипоз — 10% случаев. Авторами отмечено, что метаболический синдром является основой полиморбидности в гастроэнтерологии; характеризуется изменениями органов пищеварения, обусловленными преимущественно микроциркуляторными нарушениями; отсутствием четкой клинической симптоматики, а также наличием перехлестных синдромов.
Запор нередко сопутствует ожирению. Этому способствуют общие этиологические факторы: питание, бедное клетчаткой и клеточными оболочками, малоподвижный образ жизни. Кроме того, при ожирении происходит ослабление мышечного тонуса диафрагмы и передней брюшной стенки, обеспечивающих повышение внутрибрюшного давления во время акта дефекации. Торможение позывов к дефекации может наблюдаться при геморрое или трещинах прямой кишки, которые также нередко наблюдаются у пациентов с ожирением. Причиной подобного запора является расстройство акта дефекации вследствие его болезненности, ослабления чувствительности нервных рецепторов ампулы прямой кишки. Ожирение, как правило, сопровождается нарушением липидного обмена, которое в свою очередь нередко сопровождается развитием хронической ишемичес-кой болезни органов пищеварения, в том числе и кишечника. Определение скорости кровотока в магистральных венах органов брюшной полости натощак и после приема пищи является высокоинформативным функциональным тестом, неинвазивность и простота выполнения которого позволяют использовать его как скрининг-метод в диагностике хронической ишемии органов пищеварения при ожирении.
Подагра — гетерогенное по происхождению заболевание с отложением в различных тканях кристаллов моноурата натрия или мочевой кислоты. С 1859 г., после опубликования A.B. Garrod своей работы, которая включала посмертное изучение подагры, известно, что это единственная тофусная болезнь, а повышение уровня мочевой кислоты — признак обязательный и постоянный. Хроническая гиперурикемия (повы-
шение уровня мочевой кислоты >450 ммоль/л у мужчин и >350 ммоль/л у женщин), повторные атаки артрита, провоцируемые кристаллообразованием в суставах, образование депозитов кристаллов (тофусов) во многих органах и тканях — вот основные проявления болезни. Основные, но не единственные. Развитие учения о подагре в течение последнего столетия показало, что подагра является метаболическим заболеванием сродни сахарному диабету, когда нарушение одного обменного компонента ведет к каскаду патогенетических реакций и в итоге к изменению всех других видов обмена. При этом существует обывательское представление о подагре как о доброкачественном заболевании суставов. Забывая о сложных метаболических процессах при подагре, мы рискуем увеличить процент терапевтически-индуцированной подагры. Известно, что целый ряд лекарственных препаратов метаболически активны и, в частности, играют значительную роль в развитии гипер-урикемии. Убедительно гиперурикемическое действие показано у диуретиков разных групп, у низких доз салицилатов, пиразинамида, никотиновой кислоты, этамбутола, левадопы и др. Для больных с подагрой наиболее опасны именно диуретики — из-за частого их применения с целью коррекции артериальной гипертензии. Ги-перурикемический эффект мочегонных средств (благодаря работам J.H. Laragh и B.J. Oren) известен с 1958 г. К 60-м годам XX в. накопилось достаточное количество публикаций, свидетельствующих об индуцировании подагры тиа-зидными диуретиками. Современные данные говорят о том, что к диуретик-индуцированной подагре присоединилась подагра аспирин-инду-цированная.
Наша российская медицинская школа (более всего это относится к Г.Ф. Лангу и его ученикам) одной из первых отметила наличие тесной связи артериальной гипертензии (АГ) с ожирением, нарушением углеводного обмена и подагрой. В 1947 г. J. Vague описал два типа отложения жира (андроидный и гиноидный), обратив внимание на то, что андроидное ожирение чаще встречается при сахарном диабете, ИБС, подагре. В 1967 г. A. Myers на популяции из 6000 человек показал, что существует прямая корреляция лишней массы тела с гиперурике-
мией и коронарной болезнью. Неоднократно показано, что среди пациентов с подагрой частота ожирения крайне высока. Так, 10% лишней массы тела отмечалось у 78% больных с подагрой, а 30% - у 57%. Engelhardt и Wagner (1950) назвали ожирение интегральной частью триады, остальными составляющими которой являются подагра и диабет. Литературные данные о сочетании подагры и диабета типа 2 разноречивы. Нарушения толерантности к глюкозе в разных исследованиях встречались у 7-74% больных с подагрой. Эпидемиологические исследования, проведенные в 60-е годы, не выявили связи между подагрой и диабетом и между концентрацией мочевой кислоты и глюкозы. В дальнейшем это объяснялось урикозурическим эффектом глюкозы в высокой концентрации, что, по-видимому, обусловило низкий уровень мочевой кислоты у больных с диабетом в этих исследованиях.
Важнейшее значение приобретает метаболическая безопасность препаратов для лечения артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности у больных подагрой. Под этим понятием желательно понимать влияние не только на липид-ный и углеводный обмен, но и на мочевую кислоту. Препараты метаболически нейтральные и не вызывающие липидных нарушений и инсу-линорезистентности, могут заведомо считаться и как не вызывающие гиперурикемию. Это более всего относится к ингибиторам АПФ, блокато-рам рецепторов АТр антагонистам кальция и агонистам имидазолиновых рецепторов. Наиболее труден выбор терапевтической тактики при хронической сердечной недостаточности у больных подагрой. С одной стороны, у немногих больных с хронической сердечной недостаточностью возможен натриевый баланс без диуретиков, а они закономерно приводят к обострению и хронизации подагрического артрита; с другой стороны, применение нестероидных противовоспалительных средств в этом случае быстро вызывает отрицательные гемодинамические эффекты.
Лишняя масса тела и ожирение увеличивают риск остеоартрита суставов, чаще коленных, поскольку они в период активности человека испытывают большую нагрузку, чем тазобедрен-
ные. Чаще остеоартрит возникает у женщин даже с незначительным избытком массы тела. Исследования пар близнецов показали, что если один из близнецов страдает клинически выраженным или асимптомным остеоартритом нижних конечностей, то его масса тела, как правило, на 3—5 кг выше, чем у другого близнеца. Данные исследований также показали, что ожирение участвует в развитии остеоартрита.
При изучении возникающих после менопаузы изменений функции сердца и сосудов, системы гемостаза, а также метаболизма липидов и углеводов установлено, что эти изменения взаимосвязаны, и многие из них являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, что позволило исследователям выделить определенный метаболический синдром в менопаузе. Основное его проявление — увеличение массы тела после менопаузы с формированием абдоминально-висцерального ожирения. По данным ряда исследований, быстрая прибавка массы тела после менопаузы происходит примерно у 60% женщин [17,18]. По данным Healthy Women's Study, в первые 3 года после менопаузы масса тела в среднем увеличивается на 2,3 кг, а через 8 лет — на 5,5 кг.
Установлено, что прибавка массы тела происходит за счет увеличения количества жира, его перераспределения в область передней брюшной стенки и уменьшения массы мышечной ткани. Увеличение массы тела с формированием абдоминального ожирения в этот период объясняют изменением баланса энергии, регуляции жировых клеток, повышенной глюкокор-тикостероидной стимуляцией, влиянием факторов роста, относительной гиперандрогенией и др. Практически все метаболические нарушения после менопаузы взаимосвязаны и еще более усиливают неблагоприятное влияние дефицита половых гормонов на сердечно-сосудистую систему. Особенно это касается инсулинорезистен-тности, которая считается ключевым признаком метаболического синдрома в менопаузе и практически всегда сочетается с абдоминальным ожирением. Главный клинический его симптом -прибавка массы тела после менопаузы с формированием абдоминального ожирения. При этом в репродуктивном периоде у женщины масса тела была нормальной. Нередко у пациенток с
этим синдромом диагностируют различную патологию: обструктивное апноэ (храп во сне), жировой гепатоз, остеоартроз, желчнокаменную болезнь. Ведущие лабораторные признаки -дислипидемия, гиперинсулинемия и нарушение толерантности к глюкозе. У 30—40% женщин отмечается характерный признак инсулиноре-зистентности — шероховатые участки кожи различных оттенков коричневого цвета на локтях, под молочными железами и в паховых областях — так называемый acantosis nigricans [11]. Ключевыми фрагментами лечения пациенток для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета являются модификация образа жизни и жесткий контроль артериального давления. Модификация образа жизни включает в себя диетические меры для 5—10% снижения массы тела в течение первого года и увеличение физической нагрузки. Одновременно с этим должна проводиться комплексная антигипертензивная терапия, учитывающая особенности патогенеза артериальной гипертен-зии (АГ) при этом метаболическом синдроме [7].
Таким образом, на сегодняшний день метаболический синдром — это полиморбидное состояние, однозначного понимания этиологии и патогенеза которого пока не существует.
ЛИТЕРАТУРА
1. Барсуков А.В. Кардиометаболический синдром: насколько важна в реальной клинической практике активация PPARy-рецепторов? // Артериальная гипер-тензия. 2008. Т. 14. № 2. С. 116-124.
2. Буеверов А.О., Маевская М.В., Широкова Е.Н. Неалкогольный стеатогепатит. М.: ММА им. И.М. Сеченова, 2005. 16 с.
3. Бубнова М.Г. Сердечно-сосудистые заболевания при ожирении. Возможности ингибиторов ангиотензинп-ревращающего фермента и их комбинаций с другими препаратами // Болезни сердца и сосудов. 2008. Т. 2. С. 41-48.
4. Гриневич В.Б., Мехтиев С.Н., Ратников В.А., Латышева А.Я., Кравчук Ю.А. Язвенная болезнь и метаболический синдром (механизмы формирования, кли-нико-инструментальные проявления и подходы к терапии). СПб, 2006. 31 с.
5. Егорова Е.Г., Звенигородская Л.А., Лазебник Л.Б. Метаболический синдром с позиции гастроэнтеролога // РМЖ. 2005. Т. 13. № 26. С. 1706-1712.
6. Звенигородская Л.А. Метаболический синдром: основы патогенеза, исследования в будущем // Экспе-рим. и клин. гастроэнтерол. 2007 .Т. 1.С. 5-7.
7. Кисляк, О. А., Царева О. Н., Стародубова А. В. Ме-нопаузальный метаболический синдром: опыт лечения блокатором рецепторов ангиотензина телмисартаном. Справочник поликлин. врача. 2007. Т. 2. С. 38-43.
8. Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Метаболический синдром: патогенетические связи и направления коррекции // Кардиология. 2001. Т. 3. С. 4-9.
9. Петухов В.А. Липидный дистресс-синдром (методические рекомендации). Под ред. В.С. Савельева. М.: МАКС Пресс, 2006. 268 с.
10. Петухов В. А. Нарушение функций печени и дисбиоз при липидном дистресс-синдроме Савельева и их коррекция пробиотиком Хилак-форте // РМЖ. 2002. Т. 10. № 4. С. 77-89.
11. Сметник В.П., И.Г. Шестакова. Современные представления о менопаузальном метаболическом синдроме // Consilium medicum. 2003. Т. 5. № 9.
12. Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П., Белоусова Л.Н., Петренко В.В. Неалкогольная жировая болезнь печени и метаболический синдром: единство патогенетических механизмов и подходов к лечению // Экспе-рим. и клин. гастроэнтерол. 2008. № 2. С. 92-96.
13. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Лечение метаболического синдрома: фокус на акарбозу // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008. Т. 7. № 2.
14. Blank R., LaSalle J., Reeves R. et al. Single-pill therapy in the treatment of concomitant hypertension and dyslipidaemia (the amlodipine/atorvastatin GEMINI study) // J. Clin. Hypertension. 2005. Vol. 7. P. 264-273.
15. Davy K.P., Hall J.H. Obesity and hypertension: two epidemic or one? Amer. J. Physiol. Regul. Integr. Comp Physiol. 2004. Vol. 286. P. 803-813.
16. Mancia G., Backer G., Dominiczak A. et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. The Task Force for the of the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J. Hypertension. 2007. Vol. 26. P. 1105-1187.
17. Milewicz A., Bidziska B., Sidorowicz A. // Gynecol. Endocrinol. 1996. Vol. 10. P. 285-291.
18. Spencer C.P., Godslan I.F., Stevenson C. // Gynecol. Endocrinol. 1997. Vol. 11. P. 341-355.
19. Tebar F., Soley M., Ramirez I. The antilipolytic effects of insulin and epidermal growth factor in rat bypass adi-pocytes are mediated by different mechanisms // Endocrinology. 1996. Vol. 137. P. 4181-4188.
Поступила 02.12.2008
