CC BY
72
Клиническое значение экспрессии топоизомеразы 2а при раке молочной железы
*А. А. САМУСЕВА, Р. В. ЛЮБОТА, А. С. ЗОТОВ, Р. И. ВЕРЕЩАКО
Национальный медицинский университет им. А. А. Богомольца, Киев, Украина
Clinical Significance of Expression of Topoisomerase 2a in Breast Cancer
*A. A. SAMUSEVA, R. V. LYUBOTA, A. S. ZOTOV, R. I. VERESHCHAKO Bogomolets National Medical University, Kiev, Ukraine
Топоизомеразы представляют собой ферменты, контролирующие топологию ДНК. Топоизомеразы разделяются на 1 и 2 типы, в зависимости от механизма действия. В статье обсуждается структура и механизмы действия топоизомераз, возможность самостоятельного значения уровня экспрессии топоизомеразы 2а при проведении химиотерапии антрациклино-выми антибиотиками, которые ингибируют этот белок, у пациенток с раком молочной железы (РМЖ).
Ключевые слова: рак молочной железы, топоизомераза 2а, антрациклиновые антибиотики.
Topoisomerases are enzymes that control the topology of DNA. Topoisomerases are divided into types 1 and 2, depending on the mechanism of action. The article discusses the structure and mechanisms of the action of topoisomerases, the possibility of an independent value of the level of expression of topoisomerase 2а in the course of chemotherapy with anthracycline antibiotics that inhibit this protein in patients with breast cancer.
Keywords: breast cancer, topoisomerase 2а, anthracycline antibiotics.
Введение
Рак молочной железы является гетерогенным заболеванием, прогноз, течение и тактика лечения которого зависит от морфологических и молекулярных особенностей строения клеток опухоли. Системная противоопухолевая терапия играет одну из ключевых ролей в лечении больных РМЖ. Располагая широким спектром цитостати-ков, определение тактики наиболее эффективной медикаментозной терапии больных РМЖ в повседневной клинической практике с использованием стандартных факторов прогноза течения заболевания является сложной задачей. В ряде случаев у пациентов с одинаковыми клиническими, морфологическими и молекулярными характеристиками РМЖ эффективность применения одной и той же программы лекарственной терапии различна, что указывает на несовершенство стандартных прогностических факторов, используемых в рутинной клинической практике [1]. Все это диктует необходимость более полного исследования строения опухолей и внедрение в повседневную клиническую практику наиболее информативных маркеров, определяющих эффективность назначения определённых цитостати-
© Коллектив авторов, 2017
*Адрес для корреспонденции: 01601 Украина, Киев, б-р Тараса Шевченко, 13. Национальный медицинский университет им. А. А. Богомольца
ков для персонификации тактики медикаментозной терапии больных РМЖ.
Большинство программ химиотерапии включают хотя бы один цитостатик, действие которого направлено на повреждение молекул ДНК, а процессы репарации повреждённой химиотерапией ДНК определяют жизнеспособность и про-лиферативную активность клеток злокачественных опухолей. Таким образом, одним из перспективных направлений в определении факторов, которые влияют на эффективность химиотерапии, являются исследования нарушений в системе репарации ДНК. Структурные и функциональные нарушения ферментов, принимающих участие в процессах репарации ДНК, играют важную роль в опухолевой прогрессии, что делает их потенциальными факторами, определяющими чувствительность опухолевых клеток к медикаментозной и лучевой терапии. Ключевая роль в процессах репарации ДНК принадлежит топоизомеразам [2]. Топоизомеразы — группа ядерных ферментов, которые катализируют топологические изменения кольцевой молекулы ДНК путём создания временного однонитевого или двунитевого разрыва в молекуле ДНК. Ингибиторы топоизомераз имеют большое клиническое значение, так как блокирование этих ферментов приводит к остановке клеточного цикла и инициации апоптоза [3].
Самыми гопулярными мeтoдaми диaгнocти-ки тoпoизoмeрaз являютcя иммyнoгиcтoxимичe-cкий (ИГХ) и флyoрecцeнтнaя гибридизация in situ (FISH). ИГХ — мeтoд выявлeния точгой лo-кализации тoгo или итого клeтoчнoгo или ткаж-вoгo кoмпoнeнтa (aнтигeнa) блaгoдaря cвязывa-нию ero c мeчeными aнтитeлaми. FISH — мoлe-кyлярнo-цитoгeнeтичecкий мeтoд, кoтoрый примeняют для дeтeкции наличия или orey^-вия пocлeдoвaтeльнocтeй ДНК на xрoмocoмe. При этoм мeтoдe oпyxoлeвый cрeз фикcирyют на пoзитивнo зaряжeннoм прeдмeтнoм cтeклe. Прeпaрaты пoдвeргaютcя дeпaрaфинизaции и дeнaтyрирyютcя, зaтeм примeняютcя cпeциaль-ньге микрoлиты для гибридизации, в ганда ^o-мывaютcя cпeциaльным рacтвoрoм. Прeпaрaты визyaлизирyютcя c иcпoльзoвaниeм cпeциaль-нык фильтрoв [4].
Этo рacширяeт вoзмoжнocти пeрcoнaлизирo-вaннoгo пoдxoдa и пoзвoляeт пoдoбрaть нaибoлee эффeктивнyю cиcтeмнyю тeрaпию для кoнкрeт-нoгo пaциeнтa, ocнoвывaяcь на yрoвнe экcпрec-cии тoпoизoмeрaз oпyxoлeвыми клeткaми. Цeлью этoй рaбoты являeтcя oбзoр coврeмeнныx прeд-cтaвлeний o клиничecкoм знaчeнии экcпрeccии тoпoизoмeрaз клeткaми РМЖ.
Механизмы действия
Ш мexaнизмy дeйcтвия тoпoизoмeрaзы дeлят-cя на два типа. Toпoизoмeрaзa, oтнocящaяcя к типу 1, впeрвыe была oпиcaнa James C. Wang в 1971 г. и пeрвoнaчaльнo названа им прoтeин m [5]. В xoдe cвoeй рaбoты тoпoизoмeрaзы типа 1 внocят разрыв лишь в ootó из цeпeй двoйнoй cпирaли бeз затрат энeргии. Toпoизoмeрaзы типа 2 разрывают ooto-врeмeннo oбe нити двoйнoй cпирaли ДНК и ^o-вoдят cквoзь разрыв другой двyнитeвoй ceгмeнт, что трeбyeт затрат aдeнoзинтрифocфaтa.
Bнeceниe oднoцeпoчeчныx рaзрывoв ^ora-xoдиr за cчëт ocтaткa aминoкиcлoты тирoзинa, кoтoрый ocyщecтвляeт нyклeoфильнyю aтaкy фo-cфaтнoй группы ДНК, oбрaзyя фocфoтирoзин. Сам фeрмeнт при этом cвязывaeтcя c выcвoбo-дившимcя 3'- или 5'-фocфaтoм. В зaвиcимocти oт тoгo, к кaкoмy фocфaтy приcoeдиняeтcя TOroroo-мeрaзa, выдeляют:
♦ Toпoизoмeрaзы la типа — cвязывающиe-cя c 5'-фocфaтoм; cнимaют тольга oтрицaтeльнyю cyпeрcпирaлизaцию;
♦ Toпoизoмeрaзы lß типа — cвязывaющиe-cя c 3'-фocфaтoм; cнимaют как пoлoжитeльнyю, так и oтрицaтeльнyю cвeрxcпирaлизaцию (явлe-нда пeрe- или нeдocкрyчивaния тoпoлoгичecки зaмкнyтыx цeпeй ДНК, в рeзyльтaтe кoтoрoгo ocь двoйнoй cпирaли ДНК caмa зaкрyчивaeтcя в cm-раль бoлee выcoкoгo пoрядкa. Пoд «тoпoлoгичec-ки зaмкнyrыми» пoнимaют мoлeкyлы, cвoбoднoe врaщeниe кoнцoв кoтoрыx зaтрyднeнo).
Внесение двуцепочных разрыгаов происходит за счёт связывания тирозинов топоизомеразы с ДНК с образованием двух 5'-фосфодиэфирных связей. Топоизомеразы 2 типа также разделяются на а и в типы. Несмотря на аналогичные структурные особенности и биологические свойства, эти две изоформы дифференциально регулируются и участвуют в различных клеточных процессах. То-поизомеразы 2а типа необходимы для роста клеток, как правило, высокая экспрессия топоизоме-разы 2а наблюдается в быстрорастущих раковыгх клетках. Экспрессия топоизомераз 2а регулируется клеточным циклом и достигает пика в 02/М. Экспрессия топоизомеразы 2в происходит в клетках, находящихся в состоянии покоя практически всех тканей, в течение всего клеточного цикла и не является необходимой для выгживания клеток [6].
Одним из основныгх механизмов действия хи-миопрепаратов является индукция повреждений ДНК с последующей гибелью клеток вследствие невозможности их репарации [7]. Ингибиторы топоизомеразы действуют по механизмам пост-репликативной репарации, которая осуществляется путём рекомбинации между двумя вновь образованными двойными спиралями ДНК. В таблице приведены основные ингибиторы топо-изомеразы, которые используются для лечения злокачественных опухолей [8, 9].
К ингибиторам топоизомеразы 1 типа относятся камптотецин и его синтетические аналоги иринотекан и топотекан (а также белотекан, ру-битекан, экзатекан, гиматекан, пегамотекан, луртотекан, каренитецин, афелетекан, гомо-камптотецин, дифломотекан и др., проходят клинические испытания), блокирующие репликацию ДНК посредством блокады соответствующего фермента.
Примером ингибитора топоизомеразы 2 типа служит этопозид, противоопухолевая активность которого также обусловлена рядом других механизмов: индукцией образования свободный радикалов, дополнительно вызывающих повреждение ДНК, подавлением включения тимидина в ДНК, блокадой клеточного цикла в фазах 8-02 и др.
В исследовании О. М. Иее81апё, М. Schwae-ёег1е, 2. 0а1аИса е! а1., 2017 г. [10] была проанализирована экспрессия топоизомеразы 1 в опухолях 24262 больных со злокачественными опухолями различной локализации. Высокий уровень экспрессии топоизомеразы 1 выявлен в 51% опухолей. Частота выявления экспрессии топоизомеразы 1 зависела от типа опухоли и была наиболее высокой (>60%) у пациентов с мелкоклеточным раком лёгких, раком пищевода, тимуса, желудка, ануса, РМЖ, раком предстательной железы и т. д. Амплификация топоизомеразы 2а выявлена только в 4% исследуемых опухолей, из них 17% случаев рака желчного пузыря и 5% слу-
Игибиторы топоизомераз с противоопухолевой активностью
Название Механизм действия Применение
Топотекан Топоизомераза 1 Мелкоклеточный рак лёгкого, рак яичников
Луртотекан
Иринотекан Колоректальный рак
Дифломотекан Мелкоклеточный рак лёгкого, распространённый метастатический рак различных локализаций
Гиматекан Метастатический рак различных локализаций
Эдотекарин Рак желудка, рак молочной железы
Этопозид Топоизомераза 2 Рак яичка, хорионэпителиома, мелкоклеточный и немелкоклеточный рак лёгкого, рак яичников, неходжкинская лимфома, лимфогранулематоз, рак желудка
Тенипозид Лимфогранулематоз, ретикулосаркома, острый лейкоз, рак мочевого пузыря, нейробластома, мелкоклеточный и немелкоклеточный рак лёгкого, неходжкинская лимфома
Доксорубицин Злокачественные опухоли различных локализаций
Даунорубицин Острый лейкоз
Митоксантрон Рак молочной железы, неходжкинская лимфома, острый лейкоз,
гепатоцеллюлярная карцинома, рак яичников
чаев инвазивного РМЖ. У 4903 пациентов проводилось исследование одновременной амплификации топоизомеразы 2а и НЕЮ/пеи (БгЪБ2, рецепторов к эпидермальному фактору роста 2 типа), из них у 2,6% была выявлена коамплифи-кация. Из 202 пациентов с амплификацией топоизомеразы 2а, которые были проанализированы на НЕЮ/пеи, 64% имели амплификацию НЕЯ-2 /пей, а среди 483 пациентов с амплификацией НЕЮ/пеи, у 27% выявлена амплификация топоизомеразы 2а.
ДНК-топоизомеразы являются важными мишенями антибактериальных препаратов, так как ДНК-гираза, необходимая для выживания бактерий, в основном отсутствует у эукариотов и поэтому является идеальной лекарственной мишенью [11].
Противоопухолевые антибактериальные препараты — продукты жизнедеятельности грибов подавляют синтез нуклеиновых кислот, действуя на уровне ДНК-матрицы, а именно образуют ДНК комлексы, препятствующие продвижению ферментов вдоль ДНК-матрицы.
Наибольшее применение в клинике получили антрациклиновые антибиотики. Механизм их действия сводится к интеркаляции (способность встраиваться между двумя нитями молекулы ДНК, за счёт реакции с пуриновым и пиримиди-новым основанием) и ковалентному связыванию ДНК, торможению топоизомеразы 2, формированию свободных радикалов [12].
Топоизомераза 2а и РМЖ
Развитие молекулярной биологии позволило выявить многие особенности фенотипа, механизмы канцерогенеза РМЖ. В прогностическом плане значимое место занимает определение уровня пролиферативной активности опухоли. Одним из маркеров пролиферации клеток РМЖ является топоизомераза 2а. Антрацикли-ны широко применяются в лечении РМЖ. Для антрациклинов, топоизомераза 2а является молекулой-мишенью.
Ген топоизомеразы 2а расположен близко к гену, кодирующему HER-2/neu на хромосоме 17q12-21. Амплификация HER-2/neu связана с аберрацией топоизомеразы 2а гена, что затрудняет представление о том, какой ген наиболее тесно связан с чувствительностью к антрациклинам. Предполагается, что нарушения в гене HER-2/neu вызывают амплификацию гена топоизомеразы 2а по механизму breakage-fusion-bridge (механизм хромосомной нестабильности). Кроме того, амплификация гена топоизомеразы 2а не всегда означает его экспрессию, но амплификация гена HER-2/neu сопровождается его экспрессией практически всегда [13].
A. Di Leo и соавт. (2011) провели анализ экспрессии топоизомеразы 2а у 4558 больных РМЖ, которые принимали участие в 5 исследованиях. Авторы выявили экспрессию топоизомеразы 2а в 61—89% исследуемых опухолей, а также определили, что наличие этого фермента в клетках опухоли является предиктором эффективности ант-рациклиновых антибиотиков в качестве адью-вантной терапии больных РМЖ [14].
В исследовании A. Romero, M. Martin, M. C. U. Cheang et al. [15] была обнаружена более высокая экспрессия топоизомеразы 2а в таких молекулярных типах РМЖ, как basal-like тип (ER-, PR-, HER-2 / neu-, СК5 / СК14+), luminal B (ER+ и / или PR+, HER2/neu+) и Her2+ type (ER-, PR-, HER-2 / neu+), в сравнении с luminal А (ER+ и / или PR+, HER2 / neu-), normal-like (ER-, PR-, HER-2 / neu-, СК5 / СК14-) и daudin-low (ER-, PR-, HER2/neu-, низкий уровень ERBB2, ESR1 и белков межклеточной адгезии (claudin 3, 4, 7 и E-кадгерин) типами.
В работе P. L. Depowski, S. I. Rothental,T. P. Brien et al. [16] оценивали экспрессию топоизомеразы 2а у больных с ранним РМЖ. Была обнаружена статистически значимая связь между повышенной экспрессией топоизомеразы 2а и плохим прогнозом течения РМЖ, что показывает потенциальную роль топоизомеразы 2а как прогностического фактора.
Примечательными являются результаты работы Е. В. Арутюняна, А. А. Бриллиант, Е. А. Новиковой и др. [17], в которой все случаи РМЖ были разделены на 2 группы. Экспрессия топоизо-меразы 2а оценивалась по шкале, предложенной L. Usha (гиперэкспрессия >35%). В группу 1 вошли случаи с нормальным уровнем экспрессии топоизомеразы 2а (экспрессия на 1—35% опухолевых клеток). В группу 2 вошли случаи с повышенным уровнем экспрессии топоизомеразы 2а (36—100%). В ходе анализа исходных данных было выявлено, что 78% образцов РМЖ имеют нормальную экспрессию рецепторов топоизомеразы 2а (n=453), гиперэкспрессия рецепторов топоизомеразы 2а (n=79) встречается в 14%. В 8% случаев (n=46) значение топоизомеразы практически не определялось. После проведения корреляционного анализа всех положительно экспресси-рующих топоизомеразу 2а (1—100%) случаев авторы отметили высокую силу положительной корреляции между топоизомеразой 2а и Ki-67 (r=0,76), слабую отрицательную — с рецепторами эстрогена (r=-0,29) и прогестерона (r=-0,25), и очень слабую связь — с HER-2/neu (r=0,06).
Заключение
В лечении РМЖ применяется комплексный подход. Современные стандарты лечения РМЖ основываются на анализе молекулярных маркёров, основными из которых являются ER, PR, HER-2/neu и Ki-67, набор из этих четырёх маркёров позволяет определить фенотип опухоли. Однако, на определении этих маркёров возможности современной диагностики не ограничиваются. Для подбора более персонализированной такти-
ЛИТЕРАТУРА
1. Щепотин И.Б., Зотов A.C., Любота Р.В., Аникусъко Н.Ф., Любота ЖЖМолекулярные типы рака грудной железы, определенные на основе иммуногистохимических маркеров: клинико-биологичес-кие особенности и прогноз течения. Клиническая онкология. — 2012. — Т. 4. — № 8. — С. 46—49. / Hepotin IB, Zotov A.S, Lyubota R.V., Anikusko N.F., Lyubota I.I. Molekulyarnye tipy raka grudnoj zhelezy, opredelennye na osnove immunogistokhimicheskikh markerov: kliniko-biologicheskie osobennosti i prognoz techeniya. Klinicheskaya onkologiya 2012; 4 (8): 46—49. [in Russian]
2. Hanahan D, Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: The next generation. Cell 2011; 144: 646—674.
3. Branzei D, Foiani M. Maintaining genome stability at the replication fork. Nat Rev Mol Cell Biol 2010; 11: 208—219.
4. Badawy O.M., Loay IFISH Analysis of TOP2A and HER-2 Aberrations in Female Breast Carcinoma on Archived Material: Egyptian NCI Experience. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2017; 00: 1—7.
5. Wang J.C. Interaction between DNA and an Escherichia coli protein m, Journal of Molecular Biology 1971; 55 (3): 523-533.
6. Woessner R.D., Mattern M.R., Mirabelli C.K. et al. Proliferation- and cell cycle-dependent differences in expression of the 170 kilodalton and 180 kilodalton forms of topoisomerase II in NIH-3T3 cells. Cell Growth Differ 1991; 2: 209—214.
7. Бойчук C.B., Рамазанов Б.Р. Нарушение системы репарации ДНК — роль в онкогенезе и терапии злокачественных новообразований. Казанский медицинский журнал. — 2014. — Т. XCV. — №3. — С.307—314. / BojchukS.V., RamazanovB.R Narushenie sistemy reparacii DNK — rol' v onkogeneze i terapii zlokachestvennykh novoobrazovanij. Kazanskij medicinskij zhurnal 2014; XCV (3): 307—314. [in Russian]
ки лечения РМЖ, необходимым является поиск новых прогностически значимых маркёров, которые повлияли бы на лечение в виде повышения его эффективности.
Топоизомеразы — жизненно необходимые ферменты. Помимо необходимости изучить более подробно эти ферменты для улучшения понимания клеточных процессов также немаловажно более детальное понимание их роли в качестве целей антибактериальных агентов. Еще 40 лет назад было известно, что топоизомеразы являются мишенями для антибактериальных препаратов, однако до сих пор в мире открывают препараты, мишенями которых являются эти ферменты.
За последние годы учёные подбирают все более разнообразные методы для анализа структуры то-поизомераз и процессов с их участием, в частности, такие как рентгеновская кристаллография [18], FRET (Förster resonance energy transfer) [19], кристаллография с временным разрешением [20] и др.
Ряд исследований показывают связь эффективности антрациклиновых схем с высоким уровнем экспрессии ТОР 2а [14, 21, 22]. Существуют исследования, показывающие противоположный результат [23].
Сделать однозначные выводы сложно в силу противоречивости данных различных исследований. Топоизомераза 2а может быть важным прогностическим фактором у пациентов с РМЖ, полезным в прогнозировании ответа на химиотерапию на основе антрациклинов. С другой стороны, низкая распространённость амплификации топоизомеразы 2а при РМЖ затрудняет оценку роли чувствительности этого маркёра к антра-циклинам.
8. Xu Y, Her C. Inhibition of Topoisomerase (DNA) I (TOP1): DNA damage repair and anticancer therapy. Biomolecules 2015; 5 (3): 1652—1670. doi: 10.3390/biom5031652.
9. Chen W, Qiu J., Shen Y.M. Topoisomerase На, rather than Ц8, is a promising target in development of anti-cancer drugs. Drug Discoveries Ther 2012; 6: 230-237. —
10. Heestand G.M., Schwaederle M, Gatalica Z. et al. Topoisomerase expression and amplification in solid tumours: Analysis of 24,262 patients. Eur J Cancer 2017, 83: 80-87.
11. Bush N.G., Evans-Roberts K, Maxwell A. DNA Topoisomerases, EcoSal Plus 2015; 6 (2): 1-34.
12. Переводчикова НИ. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний 2011. / Perevodchikova N./.Rukovodstvo po khimioterapii opukholevykh zabolevanij 2011. [in Russian]
13. Faratian D, Bartlett J. Predictive markers in breast cancer — the future, Histopathology 2008; 52: 91—98.
14. Di Leo A., Desmedt C, Bartlett J.M., Piette F., Ejlertsen B, Pritchard K.I. et al. Group HTAM-aS. HER2 and TOP2A as predictive markers for anthracycline-containing chemotherapy regimens as adjuvant treatment of breast cancer: a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol 2011; 12 (12): 1134-1142.
15. Romero A., Martin M, Cheang M.C.U. et al. Assessment of Topoisomerase II а Status in Breast Cancer by Quantitative PCR, Gene Expression Microarrays, Immunohistochemistry, and Fluorescence in Situ Hybridization. Am J Pathol 2011; 178 (4): 1453—1460.
16. Depowski P.L., Rothental S.I., Brien T.P. et al. Topoisomerase II Expression in Breast Cancer: Correlation with Outcome Variables. Mod Pathol 2000; 13 (5): 542—547.
17. Арутюнян E.B, Бриллиант A.A., Новикова Е.А и др. Некоторые закономерности экспрессии иммуногистохимических маркёров на клетках карциномы молочной железы. Уральский медицинский журнал. —
2014. - Т. 02. - №116. - С. 5-8. / Arutyunyan E.V, Brilliant А.А., Novikova E.A i dr. Nekotorye zakonomernosti ehkspressii immunogis-tokhimicheskikh markyorov na kletkakh karcinomy molochnoj zhelezy, Ural'skij medicinskij zhurnal 2014; 02 (116): 5—8. [in Russian]
18. Lewis R.J., Singh O.M.P., Smith C.V. et al. The nature of inhibition of grease by the coumarins and the caclothialidines revealed by crystallography. The EMBO Journal 1996; 15 (6): 1412-1420.
19. Huang W, Lee C, Hsieh T. Single-molecule FRET analysis discloses the dynamics of the DNA-topoisomerase II (TOP2) interaction in the presence of TOP2-targeting agents. J Biol Chem 2017; 292: 12589-12598.
20. Moffat K. Timeresolved crystallography and protein design: signalling photoreceptors and optogenetics. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2014; 369 (1647): 20130568.
21. Казанцева П.В., Цыганов M.M., Слонимская E.M. и др. Молекулярно-генетические маркёры эффективности неоадъювантной химиотера-
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Самусева Анастасия Андреевна - старший лаборант кафедры онкологии НМУ им. А. А. Богомольца, Киев, Украина Любота Роман Викторович - к. мед. н., ассистент кафедры онкологии НМУ им. А. А. Богомольца, Киев, Украина
пиис применением антрациклинов у больных раком молочной железы. Сибирский онкологический журнал. - 2016. - Т. 15. - № 2. -С. 29-35. / Kazanceva P.V., CyganovM.M, Slonimskaya E.M. i dr. Molekulyarno-geneticheskie markery ehffektivnosti neoad"yuvantnoj khimioterapiis primeneniem antraciklinov u bol'nykh rakom molochnoj zhelezy. Sibirskij onkologicheskij zhurnal 2016; 15 (2): 29-35. [in Russian]
22. Durbecq V., Paesmans M, Cardoso F. Topoisomerase-II alpha expression as a predictive marker in a population of advanced breast cancer patients randomly treated either with single-agent doxorubicin or single-agent docetaxel. Mol Cancer Ther 2004; 3 (10): 1207-1214.
23. Jarvinen T.A., Holli K, Kuukasjarvi T. et al. Predictive value of topoiso-merase IIalpha and other prognostic factors for epirubicin chemotherapy in advanced breast cancer.Br J Cancer 1998; 77 (12): 2267-2273.
Зотов Алексей Сергеевич — к. мед. н., доцент; доцент кафедры онкологии НМУ им. А. А. Богомольца, Киев, Украина Верещако Роман Иванович — д. мед. н., доцент, заведующий кафедры онкологии НМУ им. А. А. Богомольца, Киев, Украина
