CC BY
53
ТОМ 1
НОМЕР 1
ЯНВАРЬ - МАРТ 2008
КЛИНИЧЕСКАЯ
О. її/ ч СЕМИНАР ПО ГЕМАТОЛОГИИ
НКиГЕМАТОЛОГИЯ
Клиническое применение препарата рекомбинантного активированного VII фактора свертывания крови по незарегистрированным показаниям
И.А. Курмуков
Ключевые слова
rVIIa, применение по незарегистрированным показаниям, кровотечение, гемостаз
Recombinant Vila factor in off-label clinical practice
I.A. Kurmukov Keywords:
rVIIa, off-label use, bleeding, haemostasis
N.N.Blokhin Cancer Research Center, Moscow
Контакты: i_a_kurmukov@list.ru
ВВЕДЕНИЕ
Рекомбинантный активированный VII фактор свертывания (далее — rVIk) поступил в клиническую практику в 1983 г.1 и был первоначально зарегистрирован в Европе и США для применения при кровотечениях у больных с ингибиторной формой гемофилии А и В. В последующем зарегистрированные показания к применению были расширены. С 2005 г. препарат разрешен для лечения кровотечений и их профилактики при хирургических вмешательствах (или других инвазивных процедурах) у больных с врожденной гемофилией с уровнем ингибиторов к факторам коагуляции VIII или IX более 5 БЕ (Bethesda Units; BU высокий уровень ингибирующего фактора ответственен за недостаточный эффект заместительной терапии VIII или IX факторами при гемофилии А и В соответственно); врожденной гемофилией с выраженной реакцией на введение факторов VIII или IX в анамнезе; приобретенной гемофилией; врожденным дефицитом VII фактора; тромбастенией Гланцманна с наличием антител к гликопротеинам апьвз (GP IIb—IIIa) тромбоцитов и/или HLA и резистентностью к переливанию тромбоцитов в прошлом или в настоящее время.2 Иные показания к применению препарата официально ни в одной стране не зарегистрированы.
В состав препарата входит активированный рекомбинантный коагулирующий VII фактор с молекулярной массой 50 кД, произведенный методом генной инженерии с использованием
в качестве клетки-хозяина клеток почек новорожденных хомячков. В норме около 1 % всего присутствующего в плазме проконвертина (VII фактора свертывания) находится в активированной форме (УПа). При повреждении сосудистой стенки VIIа фактор взаимодействует с тканевым фактором (TF). Комплекс TF-VIH переводит
IX и Х факторы свертывания в активную форму — ГХа и Ха. Активированные IX и Х факторы свертывания в присутствии ионов кальция способствуют превращению небольших количеств протромбина в тромбин. Тромбин в месте повреждения сосудистой стенки активирует тромбоциты, а также V и VIII факторы свертывания (вызывающие, в свою очередь, превращение фибриногена в фибрин и образование стромы гемостатического сгустка). Таков эффект физиологических концентраций VIH, составляющих около 4 нг/мл плазмы. Применение препарата rVIIa в фармакологических дозах приводит к повышению концентрации VIH фактора в плазме на три порядка. Несмотря на два десятилетия пристального изучения, молекулярный механизм действия суперфизиологических концентраций активированного VII фактора свертывания до конца не ясен. Точно установлено, что в фармакологических концентрациях фактор VIH активирует фактор
X непосредственно на поверхности активированных тромбоцитов, находящихся в зоне повреждения, независимо от образования комплекса TF-VIHC Результатом становится превращение протромбина в тромбин даже без участия TF и в гораздо больших количе-
72
ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
Рекомбинантный активированный VII фактор свертывания
ствах. В любом случае в присутствии TF или в присутствии активированных тромбоцитов действие рекомбинантного активированного VII фактора свертывания ограничивается почти исключительно местом локального повреждения эндотелия, что теоретически позволяет применять препарат гУПа фактора в больших дозах без значительного риска тромботических осложнений. У взрослых пациентов время полувыведения рекомбинантного активированного VII фактора свертывания составляет от 2,6 до 2,84 ч и не зависит от применяемой дозы.4 Это диктует необходимость повторного введения препарата каждые 2,5 ч. У детей время полувыведения препарата значительно меньше, всего 1,32 ч и приблизительно соответствует клиренсу 1 мл/мин на 1 кг массы.5
НЕРАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОТДЕЛЬНЫЕ НАБЛЮДЕНИЯ
Уже в ближайшее время после начала клинического использования препарата гУПа фактора появились сообщения о его применении по показаниям, отсутствовавшим в регистрационных документах и официальной инструкции. К настоящему времени объем публикаций, посвященных применению препарата гУПа фактора у больных, не страдающих ни гемофилией, ни тромбастенией Гланцмана, ни врожденным дефицитом VII фактора свертывания значительно превышает количество публикаций по его применению по зарегистрированным показаниям6 и только по цитируемым в PubMed источникам перевалил за четыре тысячи. Подавляющее большинство этих публикаций составляют описания единичных или небольших серий наблюдений, как правило, успешного применения гУПа для остановки кровотечений в самых различных клинических ситуациях. Большое число таких описаний в англоязычной литературе собрано, например, в систематическом обзоре M. Levi et al,7 похожие сообщения стали регулярно появляться и в отечественных медицинских изданиях. Факты высокой гемостатической эффективности препарата гУПа фактора в самых различных клинических ситуациях хорошо документированы.
При глубокой тромбоцитопении (5—30 тысяч клеток в 1 мкл) после однократного применения препарата гУПа фактора в дозе 50—100 мкг/кг время кровотечения уменьшалось у 50% пациентов; у большинства удавалось контролировать развившееся кровотечение повторными введениями препарата.8,9 L.Heilmann et al10 описали случай успешного применения препарата гУПа фактора для остановки массивного маточного кровотечения, развившегося после хирургического родоразрешения. Препарат в дозе 90 мкг/кг ввели молодой пациентке, не имевшей ранее какой- либо патологии гемостаза, через 6 ч после родоразрешения и 3 ч после релапаротомии и безуспешной попытки хирургического гемостаза уже на фоне развившегося геморрагического шока, тромбоцитопении и активного фибринолиза. Через 20 мин кровотечение прекратилось. Повторная релапаротомия и вскрытие матки подтвердили отсутствие продолжающегося кровотечения. Авторы приводят ссылки на 3 описания похожих клинических случаев и одну серию, включавшую 7 наблюдений кровотечений после хирургического родоразрешения. Эффективная разовая кровоостанавливающая доза рекомбинантного активированного УП фактора свертывания крови составляла от 16,7 до 120 мкг/кг; одной пациентке для остановки кровотечения потребовалось 9 введений по 90 мкг/кг препарата гУПа.
Препарат гУПа фактора успешно применялся для лечения кровотечений у больных циррозом печени, в том числе при кровотечениях из вен пищевода.11 Однократное применение препарата гУПа фактора в дозе 80 мкг/кг позволило
контролировать кровотечение в течение 12 ч у 5 из 10 больных с алкогольным циррозом (при неэффективности иных терапевтических методов гемостаза).12 Высокая эффективность гемостатического эффекта была отмечена у 74% пациентов, получивших препарат гУПа фактора профилактически перед лапароскопической биопсией печени.13
В многочисленных публикациях отмечено уменьшение кровопотери, а иногда и остановка кровотечений при назначении препарата гУПа фактора больным с передозировкой непрямых антикоагулянтов,14 тяжелой почечной недостаточностью,15 ожогами,16 легочным кровотечением,17 кровотечениями после хирургических вмешательств на сердце и сосудах18 и при многих других состояниях, что послужило поводом для проведения в дальнейшем рандомизированных исследований.
РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Примечательно, что пока еще в немногочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях положительные эффекты применения гРУПа вне зарегистрированных показаний вовсе не очевидны (таблица). Хорошо воспроизводится непосредственный гемостатический эффект (приблизительно в 70—80%), но не конечные цели исследований (значительное уменьшение гемотрансфузий и повышение выживаемости). В результате одних исследований ожидаемых различий в общем объеме кровопотери или потребности в гемотрансфузиях, длительности лечения и летальности, не выявлено вовсе. В других, например при тяжелой травме,19 различия удается выявить только при анализе отдельных подгрупп (в цитируемом исследовании — при выделении для анализа подгруппы пациентов, переживших 48 ч после травмы). Лишь в двух исследованиях применения препарата гУПа фактора было показано существенное преимущество в сравнении с плацебо, причем в обоих случаях у пациентов изначально не было массивной кровопотери. В одном из них препарат применили для профилактики операционного кровотечения при простатэктомии,20 показав высокую эффективность и безопасность. В другом определяли эффективность применения гУПа фактора при внутримозговом кровоизлиянии нетравматического генеза (спонтанной внутримозговой гематоме). Заметим, что исследование по применению препарата гУПа фактора при геморрагическом инсульте в настоящее время является единственным примером последовательного и систематического исследования действия препарата гУПа у пациентов, не страдающих гемофилией или тромбастенией. Около 20 лет назад было показано, что при геморрагическом инсульте критическое значение для выживания и последующей реабилитации имеет не только локализация, но и объем кровоизлияния. В связи с этим важным компонентом консервативной терапии при спонтанной внутримозговой гематоме становится ранняя и максимально эффективная гемостатическая терапия. В небольшом по объему исследовании I фазы (изучение безопасности различных доз гРУПа).21,22 больные со спонтанными внутримозговыми гематомами (всего 88 пациентов) получали гРУПа в дозе от 5 до 160 мкг/кг. Отсутствие значительной частоты осложнений при использовании гРУПа в исследованиях I фазы послужило основанием для проведения исследования II фазы (изучение эффективности гРУПа). Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности различных доз гРУПа у больных геморрагическим инсультом включило уже 399 пациентов. Препарат вводился в первые
3—4 ч после развития кровоизлияния в дозе 40 мкг/кг (108 пациентов), 80 мкг/кг (92 пациента) или 160 мкг/кг (103 пациента); контрольную группу составили 96 пациентов. В ис-
www .medprint.ru
73
И.А. Курмуков
следовании оценивалось изменение объема внутричерепной гематомы в первые сутки после инсульта; клинические данные анализировались через 90 дней от момента развития инсульта. Серьезные тромботические осложнения в 3,5 раза чаще возникли у больных, получивших rFVIIa (7% в исследуемых группах и 2% в контрольной группе; p = 0,12). Однако было продемонстрировано и относительное уменьшение объема внутримозгового кровоизлияния, и уменьшение летальности в первые 90 дней (18% в исследуемых группах и 29% в контрольной группе; p = 0,02), и значимое улучшение функциональных результатов лечения пациентов, получавших препарат rFVIIa фактора.23 Полученные результаты позволили инициировать и провести масштабное клиническое исследование III фазы (завершено в 2007 г.), первое такое исследование применения препарата rFVIIa фактора в ситуации, не предусмотренной инструкцией к его применению. Публикация результатов ожидается в ближайшее время.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Не вызывает сомнений тот факт, что рекомбинантный активированный VII фактор свертывания крови (препарат Но-воСэвен) эффективен и безопасен при использовании по официально зарегистрированным показаниям (у больных гемофилией и т. п.). Несмотря на то что в большинстве рандомизированных контролируемых исследованиях не получено существенных доказательных результатов эффективности применения «по незарегистрированным показаниям» (например, увеличения выживаемости), очевидный фармакологический эффект препарата побуждает некоторых врачей применять его в случаях неконтролируемых кровотечений и у пациентов, не страдающих гемофилией. Действительно, применение лекарства по незарегистрированным показаниям вне рамок клинических исследований законом прямо не запрещено. Просто врач, назначающий лекарство в ситуациях, не оговоренных инструкцией к его применению, принимает на себя юридическую и моральную ответственность за возможные неблагоприятные последствия такого примене-
ния. Иногда введение препарата rVIH фактора может спасти жизнь пациента, уже одним этим принося большое эмоциональное удовлетворение медицинскому персоналу, принимавшему участие в лечении. Вероятно, таким эмоциональным подъемом отчасти и продиктовано стремление описать клинический случай на страницах медицинского журнала или в сборнике в виде тезисов. К сожалению, случаи безуспешного применения лекарств, тем более по незарегистрированным показаниям описываются куда менее охотно. С точки зрения современных принципов доказательности в медицине рекомендовать использование препарата rVIIa фактора вне рамок клинических испытаний можно только после подтверждения его эффективности и безопасности в соответствующих исследованиях III фазы.24 Публикация же в медицинских журналах значительного числа небольших серий и единичных клинических наблюдений успешного применения rVIIa для профилактики или лечения кровотечений у больных, не страдающих гемофилией, тромбастенией Гланцмана или доказанным дефицитом VII фактора свертывания, может восприниматься читающими врачами не столько как действительное доказательство эффективности и безопасности этого препарата при кровотечениях самой различной этиологии, сколько как назойливая реклама.25 Маркетинговая составляющая этих публикаций очевидна, научные недостатки: отсутствие контрольной группы (альтернативного лечения), недостаточная статистическая мощность, селекция, низкая мотивировка публикации неудач и т. п., также хорошо известны. Но и сбрасывать со счетов 70—80% непосредственный гемостатический эффект применения препарата rVIIa фактора также нельзя. Необходимость упорядочения применения препарата rVIIa фактора по незарегистрированным показаниям уже привела к формированию по крайней мере двух «стандартов лечения», вышедших за подписью ведущих специалистов по интенсивной терапии и основанных на результатах нерандомизированных исследований и клинических наблюдений.26,27 Уточнение же показаний к клиническому применению, доз и кратности введения препарата rVIIa фактора станет, по-видимому, предметом дальнейших исследований.
Некоторые рандомизированные контролируемые исследования эффективности применения препарата rVIIa фактора
вне зарегистрированных показаний
Год Область применения Численность групп, дозы и кратность применения Результаты
2 0 0 728 Плановые хирургические вмешательства на позвоночнике 1. Плацебо, п = 13 2. rVIIa фактор в дозе 30 мкг/кг х 3, n = 12 3. rVIIa фактор в дозе 60 мкг/кг х 3, n = 12 4. rVIIa фактор в дозе 160 мкг/кг х 3, n = 12 Выявлено уменьшение интраоперационной кровопотери и потребности в интраоперационной гемотрансфузии. Различий в периоперационной кровопотере не выявлено
LO О О C\J Резекция печени 1. Плацебо,n = 63 2. rVIIa фактор в дозе 20 мкг/кг х 2, n = 63 3. rVIIa фактор в дозе 80 мкг/кг х 2, n = 59 Различий в объеме переливаемой донорской крови и частоте трансфузий не выявлено
C\J о о C\J Трансплантация печени 1. Плацебо, n = 19 2. rVIIa фактор в дозе 20 мкг/кг х 1, n = 18 3. rVIIa фактор в дозе 40 мкг/кг х 1, n = 23 4. rVIIa фактор в дозе 80 мкг/кг х 1, n = 22 Различий в объеме переливаемой донорской крови и частоте трансфузий не выявлено
20 0431 Трансплантация печени 1. Плацебо каждые 2 ч, n = 61 2. rVIIa фактор в дозе 60 мкг/кг каждые 2 ч, n = 62 3. rVIIa фактор в дозе 120 мкг/кг каждые 2 ч, n = 56 Различий в объеме переливаемой донорской крови и объеме кровопотери не выявлено
СО о о C\J Простатэктомия 1. Плацебо, n = 12 2. rVIIa фактор в дозе 20 мкг/кг х 1, n = 8 3. rVIIa фактор в дозе 40 мкг/кг х 1, n = 16 В группах исследования средняя кровопотеря, объем и частота гемотрансфузий ниже, чем в контрольной группе
LO о о C\J Нетравматический геморрагический инсульт 1. Плацебо, n = 96 2. rVIIa фактор в дозе 40 мкг/кг х 1, n = 108 3. rVIIa фактор в дозе 80 мкг/кг х 1, n = 92 4. rVIIa фактор в дозе 160 мкг/кг х 1, n = 103 В группах исследования размеры кровоизлияния меньше, выживаемость и функциональное восстановление выше, чем в контрольной группе
200432 Пищеводно-желудочные кровотечения 1. Плацебо, n = 121 2. rVIIa фактор в дозе 100 мкг/кг х 8, n = 121 Различий в частоте гемотрансфузий, эффективности гемостаза и летальности не выявлено
LO о о C\J Реконструктивная хирургия при переломах костей таза 1. Плацебо х 1-2, n = 24 2. rVIIa фактор в дозе 90 мкг/кг х 1-2, n = 24 Различий в объеме интра- и послеоперационной кровопотери, потребности в гемотрансфузиях, длительности лечения, частоте повторных вмешательств не выявлено
LO о о C\J Тупая травма 1. Плацебо,n = 74 2. rVIIa фактор в дозе 200 мкг/кг +100 мкг/кг х 2, n = 69 Различий в объеме гемотрансфузий, частоте массивных гемотрансфузий, летальности, длительности ИВЛ и длительности пребывания в реанимационном отделении не выявлено
74
Клиническая онкогематология
Рекомбинантный активированный VII фактор свертывания
Год Область применения Численность групп, дозы и кратность применения Результаты
LO О о C\J Проникающие ранения 1. Плацебо, п = 64 2. rVIIa фактор в дозе 200 мкг/кг +100 мкг/кг х 2, п = 70 То же
LO О о C\J Высокодозная химиотерапия с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток 1. Плацебо, п = 23 2. rVIIa фактор в дозе 40 мкг/кг х 6, п = 20 3. rVIIa фактор в дозе 80 мкг/кг х 6, п = 26 4. rVIIa фактор в дозе 160 мкг/кг х 6, п = 31 Различий не выявлено
LO о о C\J Геморрагическая лихорадка Денге 1. Плацебо, п = 9 2. rVIIa фактор в дозе 100 мкг/кг х 2, п = 16 Различий в частоте и объеме гемотрансфузий, длительности лечения и летальности не выявлено
ЛИТЕРАТУРА
1. Hedner U, Kisiel W. Use of human factor Vila in the treatment of two hemophilia A patients with high-titer inhibitors. J Clinical Invest. 1983; 71:1836-41.
2. www.novonordisk.com
3. Lisman T., Groot De Ph.G.E. Mechanism of action of recombinant factor Vila. J Thromb Haemost.; 1:1138-9.
4. Lindley CM, Sawyer WT, Macik BG, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of recombinant factor Vila. Clin Pharmacol Ther. 1994; 55:638-48.
5. Erhardtsen E. Pharmacokinetics of recombinant activated factor VII (rFVIIa). Semin Thromb Hemost. 2000; 26:385-91.
6. Hoots W.K. Challenges in the therapeutic use of a «so-called» universal hemostatic agent: recombinant factor VI Ia. Hematology 2006; 2006:426-31.
7. Levi M, Peters M, Buller HR. Efficacy and safety of recombinant factor VI Ia for treatment of severe bleeding: a systematic review. Crit Care Med. 2005; 33:883-90.
8. Vidarsson B, Onundarson PT. Recombinant factor VI Ia for bleeding in refractory thrombocytopenia. Thromb Haemost. 2000; 83:634-5.
9. Goodnough LT. Experiences with recombinant human factor VIIa in patients with thrombocytopenia. Semin Hematol. 2004; 41:25-9.
10. Heilmann L., Wild C., Hojnacki B., Pollow K. Successful Treatment of Life-threatening Bleeding after Cesarean Section with Recombinant Activated Factor VII. Clin Appl Thromb Hemost 2006; 12:227-9.
11. Ejlersen E, Melsen T, Ingerslev J, Andreasen RB, Vilstrup H. Recombinant activated factor VII (rFVIIa) acutely normalizes prothrombin time in patients with cirrhosis during bleeding from oesophageal varices. Scand J Gastroenterol. 2001; 36:1081-5.
12. Caldwell SH, Chang C, Macik BG. Recombinant activated factor VII (rFVIIa) as a hemostatic agent in liver disease: a break from convention in need of controlled trials. Hepatology 2004; 39:592-8.
13. Bernstein DE, Jeffers L, Erhardtsen E, et al. Recombinant factor VIIa corrects prothrombin time in cirrhotic patients: a preliminary study. Gastroenterology 1997; 113:1930-7.
14. Deveras RA, Kessler CM. Reversal of warfarininduced excessive anticoagulation with recombinant human factor VIIa concentrate. Ann Intern Med. 2002; 137:884-8.
15. Moisescu E, Ardelean L, Simion I, et al. Recombinant factor VIIa treatment of bleeding
associated with acute renal failure. Blood Coagul Fibrinolysis 2000; 11:575-7.
16. Bianchi A, Jackson D, Maitz P, Thanakrishnan G. Treatment of bleeding with recombinant factor VIIa in a patient with extensive burns. Thromb Haemost. 2004; 91:203-4.
17. Henke D, Falk RJ, Gabriel DA. Successful treatment of diffuse alveolar hemorrhage with activated factor VII. Ann Intern Med. 2004; 140:493-4.
18. Tobias JD, Berkenbosch JW, Russo P. Recombinant factor VIIa to treat bleeding after cardiac surgery in an infant. Pediatr Crit Care Med. 2003; 4:49-51.
19. Boffard KD, Riou B, Warren B, et al. Recombinant factor VIIa as adjunctive therapy for bleeding control in severely injured trauma patients: two parallel randomized, placebocontrolled, doubleblind clinical trials. J Trauma 2005; 59:8-18.
20. Friederich PW, Henny CP, Messelink EJ, et
al. Effect of recombinant activated factor VII on perioperative blood loss in patients undergoing retropubic prostatectomy: a double-blind
placebo-controlled randomised trial. Lancet 2003; 361:201-5.
21. Mayer SA, Brun NC, Broderick J, et al; Europe/ AustralAsia NovoSeven ICH Trial Investigators. Safety and feasibility of recombinant factor VIIa for acute intracerebral hemorrhage. Stroke 2005; 36:74-9.
22. Mayer SA, Brun NC, Begtrup K, et al; Recombinant Activated Factor VII Intracerebral Hemorrhage Trial Investigators. Recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med. 2005; 352:777-85.
23. Mayer SA, Brun NC, Broderick J, et al; United States NovoSeven ICH Trial Investigators. Recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage: US phase IIA trial. Neurocrit Care 2006; 4:206-14.
24. Guidelines for the Management of Spontaneous Intracerebral Hemorrhage in Adults. 2007 Update. A Guideline From the American Heart Association, American Stroke Association Stroke Council, High Blood Pressure Research Council, and the Quality of Care and Outcomes in Research Interdisciplinary Working Group. Broderick J, Connolly S, Feldmann E, Hanley D, Kase C, Krieger D, Mayberg M, Morgenstern L,. Ogilvy CS, Vespa P, Zuccarello M. Stroke published online May 3, 2007; http://stroke.ahajournals.org
25. Dzik W.H. Off-label reports of new biologics: exciting new therapy or dubious research? Examples from recombinant activated factor VII. Intensive Care Med. 2006; 21:54-9.
26. Cohen S, Diringer M, Dubois R, et al. Evidence and consensus-based recommendations
for the use of recombinant activated human factor VII (rVIIa) therapy. University Health Consortium and Society for the Advancement of Blood Management. Available at: www.uhc.edu. Accessed May 2005.
27. Vincent J-L, Rossaint R, Riou B, et al. Recommendations on the use of recombinant activated factor VII as an adjunctive treatment for massive bleeding - a European Perspective. Crit Care 2006; 10:R120.
28. Sachs B, Delacy D, Green J, et al. Recombinant activated factor VII in spinal surgery: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation trial. Spine 2007; 32(21): 2285-93.
29. Lodge JP, Jonas S, Oussoultzoglou E, et al. Recombinant coagulation factor VIIa in major liver resection: a randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial. Anesthesiology 2005;102:269-75.
30. Planinsic RM, Testa G, Sukru E, et al. Safety and efficacy of single bolus dose of recombinant factor VIIa in patients undergoing orthotopic liver transplantation: a randomized multi-center study (abstract). Hepatology 2002; 36:660a.
31. Lodge JP, Jonas S, Jones RM, et al. Efficacy and safety of recombinant factor VIIa (rFVIIa) on transfusion reduction in orthotopic liver transplantation (OLT)—a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (abstract). Transplantation 2004; 78(Suppl 1):93.
32. Bosch J, Thabut D, Bendtsen F, et al. Recombinant factor VIIa for upper gastrointestinal bleeding in patient with cirrhosis: a randomized, double-blind trial. Gastroenterology 2004; 127:1123-30.
33. Raobaikady R, Redman J, Ball JA, et al. Use of activated recombinant coagulation factor VII in patients undergoing reconstruction surgery for traumatic fracture of pelvis or pelvis and acetabulum: a doubleblind, randomized, placebo-controlled trial. Br J Anaesth. 2005; 94:586-91.
34. Pihusch M, Bacigalupo A, Szer J, et al. Recombinant activated factor VII in treatment of bleeding complications following hematopoietic stem cell transplantation. J Thromb Haemost. 2005; 3:1935-44.
35. Chuansumrit A, Wangruangsatid S, Lektrakul Y, et al; Dengue Study Group. Control of bleeding in children with Dengue hemorrhagic fever using recombinant activated factor VII: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Blood Coagul Fibrinolysis 2005; 16(8):549-55.
36. Anonymous. A more uniform measurement of factor VIII inhibitors. Thromb Diath Haemorrh 1975; 34:869-72.
www.medprint.ru
75
