CC BY
124
УДК 616 - 005.1 - 08 (615.373.34)
В.В. Войцеховский1, Ю.С. Ландышев1, Т.В. Есенина2
ЛЕЧЕНИЕ КРОВОТЕЧЕНИЙ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ ПРЕПАРАТАМИ РЕКОМБИНАНТНОГО АКТИВИРОВАННОГО ФАКТОРА VII
'Амурская государственная медицинская академия, 675013, ул. Горького, д. 95, тел.: 8-(416)-52-68-28, e-mail: agma@amur.ru; 2Амурская областная клиническая больница, 675027, ул. Воронкова, д. 26, г. Благовещенск
Резюме
Представлен обзор литературы по применению препаратов рекомбинантного активированного фактора VII в клинической практике. Обобщены, как большой опыт использования препарата НовоСевен, так и первые результаты клинических исследований отечественного дженерика Коагил-VII
Ключевые слова: рекомбинантный активированный фактор VII, кровотечение, гемостаз.
V.V. Voitsehovskiy1, Y.S. Landyshev1, T.V. Esenina2
TREATMENT OF BLEEDING OF VARIOUS ETIOLOGIES BY DRUGS OF RECOMBINANT ACTIVATED
FACTOR VII
1Amur State Medical Academy; 2Amur regional clinical hospital, Blagoveshchensk
Summary
The analysis of the literature findings on the use of drugs of recombinant activated factor VII in clinical practice is presented . The authors have summarized both the experience of the drug NovoSeven implementation and the first results of clinical studies of domestic generic ASC.
Key words: recombinant activated factor VII, bleeding, homeostasis.
Последнее десятилетие рекомбинантный активированный фактор VII (rFVIIa) нашел широкое применение во многих отраслях медицины с целью остановки кровотечений различного генеза. Фактор rVIIa был разработан для лечения больных гемофилией, у которых возникали ингибиторы факторов VIII или IX. Впервые этот препарат был синтезирован фирмой «Ново Нордиск» (Дания) и получил название Эптаког альфа (НовоСевен). Впоследствии его стали широко использовать для лечения кровотечений, не связанных с гемофилией. Эффективность гемостатического действия rFVIIa при различных кровотечениях позволила использовать его как универсальный гемостатический препарат.
Значительная эффективность данного препарата обусловлена важной ролью фактора VII в системе гемостаза. В физиологических условиях фактор Vila одним из первых запускает механизм гемостаза [31, 38]. Повреждение стенки сосуда способствует секреции в кровь тканевого фактора (ТФ), который связывается с фактором VIIa с образованием активного комплекса ТФ:У11а, который в свою очередь трансформирует фактор X в активную форму Ха. Комплекс ТФ: У11а всегда связан с поверхностью клеток, т.к. ТФ является интегральным мембранным белком. Фактор Ха, оставаясь на поверхности субэндотелиальных клеток, вместе со своим кофактором - фактором Va образует протромбиназу. Протромбиназа расщепляет протромбин, в результате чего образуется тромбин. В физиологических условиях под воздействием комплекса ТФ: VIIa образуется очень небольшое количество тромбина, которое не способно трансформировать фибриноген в достаточное для остановки кровотечения количество фибрина. Однако это малое количество тромбина существенно для последующей активации
факторов свертывания V, VIII, IX, XI и тромбоцитов. На поверхности активированных тромбоцитов развивается мощная активация фактора X, которая и приводит к образованию больших количеств тромбина, способствующих превращению фибриногена в фибрин в зоне повреждения. В отличие от условий активации фактора X на клетках, несущих ТФ, на тромбоцитах этот процесс вызывает теназный комплекс, который состоит из активных форм факторов VIII и IX. Одновременно активируется тромбин-активируемый ингибитор фибринолиза (thrombin-activable fibrinolysis inhibitor, TAFI), защищающий фибриновый сгусток от лизиса плазмином. Экспериментальным путем было доказано, что высокие уровни rFVIIa могут вернуть генерацию тромбина практически к норме, при условии сохранности фактора X на поверхности тромбоцитов, даже при отсутствии факторов VIII и IX [30, 32].
Фактор rVIIa действует только в месте повреждения сосудистой стенки и не вызывает системной активации процессов коагуляции. При определении программы лечения препаратом rFVIIa необходимо помнить, что он имеет достаточно короткий период полужизни - около 2,9 ч, что требует его частых введений, через 2-3 ч после предыдущей инъекции. В большинстве случаев стандартной рекомендуемой дозой является 60 - 120 мкг/кг; в среднем - 4,5 КЕД (90 мкг)/кг; внутривенно в виде болюсной инъекции (2-5 мин). В ряде ситуаций используются большие и меньшие дозы препарата. Главным преимуществом rFVIIa является возможность его введения в экстренных ситуациях без установленного гемостазиологического диагноза. Это возможно, поскольку данный препарат усиливает образование тромбина исключительно на клетках, несущих ТФ, и активированных тромбоцитах, что ограничивает его действие в пределах зоны повреждения.
Побочные действия препарата крайне редки, это - жар, головная боль, рвота, изменение артериального давления, зуд, покраснение кожи, уменьшение числа тромбоцитов и уровня фибриногена, появление продуктов деградации фибрина и Д-димера. Для оценки гемо-статического действия препарата используют определение протромбинового времени, активности фактора VII, тромбоэластографическое исследование (ТЭГ) и тест генерации тромбина (ТГТ). Беспокойство по поводу увеличения частоты тромбозов и ДВС-синдрома, существовавшее около 10 лет тому назад, не оправдалось [10].
При гемофилии А и В в плазме содержится нормальное количество фактора VII и образование малого базисного количества тромбина на поверхности клеток, несущих ТФ, не нарушено. Но у этих больных вследствие снижения содержания в крови факторов VIII (гемофилия А) или IX (гемофилия В), необходимых для активации фактора X на поверхности активированных тромбоцитов, образование гемостатически значимого количества тромбина значительно замедлено, а, следовательно, замедлен процесс превращения фибриногена в фибрин и снижена устойчивость фибринового сгустка к фибринолитическому воздействию. Все это способствует развитию кровотечений у данной категории больных. При ингибиторной форме гемофилии ингибиторы нетрализуют активность факторов VIII или IX, соответственно снижается образование достаточного количества тромбина, способствующего превращению фибриногена в фибрин, и устойчивость фи-бринового сгустка к лизису плазмином. Фактор г1а увеличивает генерацию тромбина на тромбоцитах, вне зависимости от наличия факторов VIII или IX, чем обусловлена его высокая эффективность при гемофилии, в том числе и ее ингибиторной форме, когда лечение обычными дозами дефицитного фактора невозможно [12, 22, 30]. Эффективно используется с целью
гемостаза у пациентов с ингибиторной формой гемофилии при проведении оперативных вмешательств, в том числе ортопедических реконструктивно-восстано-вительных операций [1, 9, 14, 15].
При всех видах патологии тромбоцитов введение способствует купированию и предотвращению тяжелых кровотечений [28, 36]. Введенный пациенту с тромбоцитопенией или тромбоцитопатией фактор г1а обеспечивает дополнительный синтез тромбина на клетках, несущих ТФ, за счет увеличения количества активных комплексов [12]. Тромбин усиливает
активацию тромбоцитов, компенсируя их недостаточное участие в активации гемостатических реакций, в присутствии высоких доз усиливается генерация
тромбина на тромбоцитах за счет связывания большого числа молекул фактора X [12]. Однако при аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуре данный препарат используется только как средство «экстренной помощи», поскольку он не оказывает непосредственного влияния на количество тромбоцитов [8].
Обладая выраженным гемостатическим эффектом, эффективно используется при купировании массивного акушерского кровотечения. При возникновении акушерского кровотечения, угрожающего жизни пациентки, необходимо на этапе его консервативного лечения наряду с интенсивной и инфузионно-трансфузионной терапией начать введение в
дозе 90 - 120 мкг/кг [37]. Использование указанных доз препарата, его своевременное введение значительно
снижают частоту и тяжесть акушерских кровотечений, позволяя реализовать органосохраняющую тактику и сохранить репродуктивную функцию женщины [37]. Однократное применение rFVIIa не всегда приводит к окончательной остановке кровотечения, что требует повторных его введений через определенные интервалы времени [18, 26]. Применение rFVIIa для лечения маточного кровотечения у девочек в пубертатном периоде позволило повысить эффективность применения консервативной, комплексной терапии и избежать выскабливания слизистой полости матки [6]. Особенно важно применение при маточных кровотечениях у пациенток с врожденными и приобретенными геморрагическими заболеваниями [19, 33].
Введение эффективного гемостатического агента, который действует только в месте повреждения сосудистой стенки и не вызывает системной активации процессов коагуляции, позволяет улучшить контроль гемостаза и уменьшить смертность от рефрактерных к терапии кровотечений при различных хирургических вмешательствах [4, 27, 34]. Применение препарата фактора г1а позволило значительно снизить риск развития тяжелых кровотечений при проведении больших операций, в том числе у онкологических и карди-охирургических больных [5, 13, 25]. В научной литературе появляется все больше сообщений об успешном использовании препарата как эффективного и безопасного универсального гемостатического средства в клинических ситуациях, когда применение традиционных гемостатиков не дает желаемого результата [13, 16, 29]. Применение сразу после появления первых
клинических признаков кровоизлияния в головной мозг способствует значительному замедлению роста гематомы и позволяет снизить смертность при этой тяжелой патологии; отмечается, что при кровоизлиянии в головной мозг более эффективна высокая доза препарата - 160 мкг на 1кг массы тела [35].
Препарат rFVIIa в качестве заместительной терапии с успехом применяется при лечении кровотечений у пациентов с врожденными и приобретенными коа-гулопатиями [8, 12, 21]. Свою эффективность rFVIIa доказал при купировании тяжелых кровотечений при гемобластозах [14, 24].
В то же время на поздних стадиях ДВС-синдрома введение часто оказывается малоэффективным
из-за развившейся почечной или легочно-сердечной недостаточности. В таких случаях кровотечение удается остановить, однако больной может погибнуть от уже развившейся полиорганной недостаточности [20, 23]. Поэтому применение этого препарата при ДВС-синдроме не исключает необходимости других воздействий, используемых в терапии данной патологии, - от введений свежезамороженной плазмы и гепарина до использования управляемого дыхания и гемодиализа [2, 3].
В настоящее время в Российской Федерации синтезирован первый отечественный фактор свертывания крови (ФСК) препарат Коагил-VII, полученный с помощью современной рекомбинантной ДНК-технологии и предназначенный для лечения больных с ингибитор-ной формой гемофилии. В Гематологическом научном центре Минздравсоцразвития России (г. Москва) было проведено клиническое исследование терапевтической эффективности и безопасности данного препарата [17]. В результате сравнительного исследования гемостатического действия обоих препаратов у боль-
ных ингибиторной формой гемофилии были сделаны следующие выводы: они в равной степени повышают активность ГУН в плазме крови и, по данным ТЭГ и ТГТ, оказывают сходное гемостатическое действие. Наблюдение за пациентами с ингибиторной формой гемофилии показало идентичность клинического эффекта при введении зарубежного и отечественного препаратов фактора ^Па. [17]. При хирургических вмешательствах у больных гемофилией А с высокими титрами ингибитора (эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов, реампутация правого бедра), во всех случаях использования препарата Коагил-У11 был достигнут эффективный гемостаз [11]. Отечественный rFVПa оказался эффективен у детей с тромбастенией Глянцмана для остановки кровотечения из лунки удаленного зуба и купирования рецидивирующего носового кровотечения [7]. Наблюдение за пациентами с наследственным дефици-
том фактора VII показало идентичность клинического эффекта при введении зарубежного и отечественного ^Па [17].
Таким образом, вышеизложенное позволяет заключить, что рекомбинантный активированный фактор VII - эптаког альфа (зарегистрированные в России препараты - НовоСевен и Коагил^П) в клинических ситуациях, когда применение традиционных гемостатиков не дает желаемого результата, является эффективным и безопасным универсальным гемостатическим средством. Его преимуществом является действие только в месте повреждения сосудистой стенки и отсутствие системной активации процессов свертывания крови. Однако на поздних стадиях ДВС-синдрома введение ^'УПа оказывается недостаточным из-за уже развившихся полиорганных поражений и не исключает использование других воздействий, необходимых при этой патологии.
Литература
1. Андреев Ю.Н. Многоликая гемофилия. - М.: Ньюдиамед, 2006. - 215 с.
2. Баркаган З.С., Мамаев А.Н., Морозова JI.H. и др. Опыт успешного применения рекомбинантного активированного фактора VII в терапии острого ДВС- синдрома // Омский научный вестник. - 2005. - № 30. - С. 85-86.
3. Баркаган З.С., Мамаев А.Н., Морозова Л.Н. и др. Опыт успешного применения рекомбинантного фактора VIIa (НовоСевен) в терапии терминальных акушерских кровотечений // Новые медицинские технологии в акушерстве, гинекологии и неонаталогии: клинические лекции, тезисы докладов. - М., 2005. - С. 21-23.
4. Баркаган З.С., Мамаев А.Н., Ходоренко С.А. и др. Опыт применения препарата НовоСевен в терапии терминальных кровотечений // Омский научный вестник. - 2005. - № 30. - С. 86-87.
5. Баркаган З.С., Мамаев А.Н., Цывкина Л.П. и др. Опыт использования рекомбинантного фактора Vila в терапии кровотечений после хирургического лечения онкологических заболеваний // Современные технологии в онкологии: мат. VI Всероссийского съезда онкологов. - М., 2005. - Т. 2. - С. 263.
6. Богданова Е.А., Глыбина Т.М., Сибирская Е.В. и др. Лечение профузных маточных кровотечений пубертатного периода // Медицина критических состояний. - 2010. - № 1. - С. 51-53.
7. Вдовин В.В., Наместников Ю.А., Свирин П.В. и др. Тест генерации тромбина в лабораторном контроле эффективности терапии тромбастении Гланцмана препаратом Коагил-VII // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2010. - № 3.
- С. 41-44.
8. Воробьев А.И. Руководство по гематологии. -Изд. третье: в 3-х т. - М.: Ньюдиамед, 2005. - Т. 3.- 400 с.
9. Гринина О.В., Зоренко В.Ю., Карпов Е.Е. и др. Применение рекомбинантного активированного фактора VII при хирургических вмешательствах у больных с ингибиторной формой гемофилии // Гематология и трансфузиология. - 2008. - № 3. - С. 3-5.
10. Дементьева И.И., Чарная М.А., Морозов Ю.А. и др. К вопросу о безопасности и эффективности использования рекомбинантного активированного фактора VIIa при лечении массивных неконтролируемых кровотечений // Вестник интенсивной терапии. - 2005.
- № 4. - С. 84-86.
11. Зоренко В.Ю., Полянская Т.Ю., Галстян Г.М. и др. Опыт применения препарата Коагил-VII при ортопедических операциях у больных с ингибиторной гемофилией А // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2010. - № 3. - С. 35-40.
12. Папаян Л.П. Современная модель гемостаза и механизм действия препарата НовоСевен // Проблемы гематологии. - 2004. - № 1. - С. 11-17.
13. Плющ О.П., Копылов К.Г., Городецкий В.М. и др. Новая технология остановки и профилактики кровотечений в клинической практике // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии.
- 2003. - Т. 2, № 2. - С. 83-87.
14. Плющ О.П., Андреев Ю.Н., Городецкий В.М. и др. Рекомбинантный активированный фактор VII в клинической практике: пособие для врачей-гематологов. - М.: МаксПресс, 2004. - 12 с.
15. Плющ О.П., Андреев Ю.Н., Городецкий В.М. и др. Рекомбинантный активированный фактор VII в клинической практике // Проблемы гематологии и переливания крови. - 2004. - № 1. - С. 5-10.
16. Румянцев А.Г., Бабкова Н.В., Чернов В.М. Применение рекомбинантного активированного фактора коагуляции VII в клинической практике // Гематология и трансфузиология. - 2002. - № 5. - С. 36-41.
17. Тарасова И.С. Медицинская помощь больным с ингибиторной формой гемофилии // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии.
- 2010. - № 1. - С. 3-9.
18. Федорова Т.А., Стрельникова Е.В., Рогачевский О.В. Анализ многоцентрового применения рекомби-нантного коагуляционного фактора VIIa (НовоСевен) в лечении массивных акушерских кровотечений // Акушерство и гинекология. - 2008. - № 4. - С. 48-52.
19. Чернуха Е.А., Пучко Т.К., Федорова Т.А. и др. Опыт применения рекомбинантного фактора коагуляции VIIa (НовоСевен) в комплексной терапии массивного кровотечения у родильницы с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой // Акушерство и гинекология. - 2007. - № 1. - С. 65 - 67.
20. Bianchi A. Jackson D., Maitz P., Thanakrishnan G. Treatment of bleeding with factor Vila in patients with extensive burns. Thromb. Haemost., 2004. - № 91.
- P. 203-204.
21. Bruno G.R., Howland M.A., McMeeking A., Hoffman RS. Long-acting anticoagulant overdose: brodifa-coum kinetics and optimal vitamin K dosing. Ann Emerg Med. 2000. - № 36. - P. 262-267.
22. Butenas S., Brummel K.E., Brand D.F. et al. Mechanism of factor Vila-dependent coagulation in hemophilia blood // Blood. - 2002. - Vol. 99. - P. 923-930.
23. Chuansumrit A., Chantrarojanasiri T., Isarangkura P. et al. Recombinant activated factor VII in children with acute bleeding resulting from liver failure and disseminated intravascular coagulation. Blood Coagul. Fibrinolysis.
- 2000. - № 11. - P. 101-103.
24. Citak F.E., Akkaya E., Ezer D. et al. Recombinant activated factor VII for severe gastrointestinal bleeding after chemotherapy in children with leukemia // Turkish J. Haematol. - 2005. - Vol. 22. - Suppl. Abstr. 338. - P. 155.
25. Citak F.S., Uysal Z., Estem N. et al. Successful use of recombinant FVIIa (Novo- Seven) in the management of cardiac surgery under cardiopulmonary bypass in a patient with congenital FVIIa deficiency // Turkish J. Haematol. - 2005. - Vol. 22. - P. 157.
26. Frank W. Bouwraeester. Successful Treatment of Life-Threatening Postpartum Hemorrhage With Recombinant Activated Factor VII Departments of Obstetrics and Gynecology a nd Hematology, Vrije Universiteit Medical Center, Amsterdam, The Netherlands 1174. - Vol. 101. - № 6. - JUNE 2003 0029-7844/03/.
27. Friederich P.W., Henny C.P., Messeline E.J. et al. Effect of recombinant activated factor VII on perioperative blood loss in patients undergoing retropubic prostatectomy: a double-blind placebo-controlled trial. Lancet.
- 2003. - P. 361:201 - 205.
28. Gertziafas G.T., Zervas K., Arzoglou P. et al. On the mechanism of action of recombinant activated factor VII administered to patients with severe thrombocytope-nia and life-threatening hemorrhage: focus on prothrom-bin activation // Br. J. Haematology. - 2002. - Vol. 117.
- P. 705-708.
29. Gilmaz S., Irken G., Tiirker M. et al. Use of recombinant activated factor VII in postoperative life threating intraabdominal bleeding in a case with amiloidosis // Turkish J. Haematol. - 2005. - Vol. 22. -P. 162-163.
30. Hedner U., Erhardtsen E. Potential role for rFVIIa in transfusion medicine // Transfusion. - 2002. - Vol. 42. -P. 114-124.
31. Hoffman M., Monroe D.M. A cell-based model of hemostasis // Thromb. Hae most. - 2001. - Vol. 85. -P. 958-965.
32. Hoffman M., Monroe D.M. The action of high-dose factor Vila (FVIIa) in a cell- based model of hemostasis // Semin. Hematol. - 2001. - Vol. 38. - № 4. - P. 6-9.
33. Jimftnez-Yuste V., Villar A., Morado M. et al. Continuous infusion of recombinant activated factor VII during caesarean section delivery in a patient with congenital factor VII deficiency // Haemophilia. - 2000. -Vol. 6. - P. 588-590.
34. Kenet G., Walden R., Eldad A., Martinovitz U. Treatment of traumatic bleeding with recombinant factor Vila // Lancet, Nov. - 1999. -Vol. 354. - P. 1879.
35. Mayer S.A. et al. Recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage. // N. Engl. J. Med. -2005. - № 352. - P. 777-785.
36. Monroe D.M., Hoffman M., Allen G.A., Roberts H.R. The factor VII - platelet interplay: effectiveness of recombinant factor Vila in the treatment of bleeding in severe thrombocytopathia // Semin. Thrombosis and hemostasis. - 2000. - Vol. 26. - P. 373-377.
37. Moscardo F., Perez F., De La Rubia J. et al. Successful treatment of severe intraabdominal bleeding associated with disseminated intravascular coagulation using recombinant activated factor VII // British Journal of Haernatology. - 2001. - Vol. 113. - P. 174-176.
38. Roberts H.R., Monroe D.M., Oliver J.A. et al. Newer concepts of blood coagulation // Haemophilia. -1998. - Vol. 4. - P. 331-334.
Координаты для связи с авторами: Войцеховский Валерий Владимирович - доцент кафедры госпитальной терапии АГМА, доктор мед. наук, тел.: 8-(4162)-42-94-97, +7-961-959-85-37, e-mail: voitsehovsckij @yandex.ru; Ландышев Юрий Сергеевич - засл. деятель науки РФ, академик РАЕН, профессор, доктор мед. наук, зав. кафедрой госпитальной терапии АГМА, тел.: 8-(4162)-42-94-19; Есенина Татьяна Владимировна - зав. гематологическим отделением АКБ, тел.: 8-(4162)-42-30-78, +7-924-674-56-09.
□□□
