CC BY
50
УДК 616.15-005.6
Т.Е. Эверстова, Т.Я. Николаева
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ ВЫЯВЛЕНИЯ ТРОМБОФИЛИИ У МОЛОДОГО ПАЦИЕНТА С ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ
Аннотация. Причинами развития инсульта у молодых пациентов могут быть самые различные состояния, часть из которых встречается довольно редко. Тромбофилия является одной из вероятных и немаловажных причин развития инсульта у пациентов молодого возраста. Заболеваемость инсультом в молодом возрасте является важнейшей социально-экономической проблемой, как для государства, так и для общества в целом. Сочетание наличия у пациента тромбофилии в диагнозе и различных факторов риска, таких как дислипидемия, сахарный диабет, артериальная гипертония, курение и т.д., приводит к увеличению вероятности развития инсульта. Тромбофилии бывают наследственные и приобретенные. Для наследственных тромбофилий характерно носительство определенных полиморфизмов генов, отвечающих за коагуляционные свойства крови. В клинической практике проводят молекулярно-генетические исследования на полиморфизмы генов факторов свертывания крови. Наибольший интерес представляет определение носительства полиморфизмов гена PAI-1, ответственного за ингибирование активатора плазминогена 1 типа. Выявление мутантной гомозиготы данного гена может быть ассоциировано с риском развития ишемического инсульта в молодом возрасте. Предвестниками инсульта у данной группы пациентов часто выступают преходящие нарушения мозгового кровообращения (транзиторные ишемические атаки), случающиеся до заболевания инсультом. К сожалению, часто подобные симптомы игнорируются пациентами или остаются нераспознанными и выявляются в дальнейшем лишь ретроспективно.
Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, ишемический инсульт, тромбофилия, транзитор-ная ишемическая атака, гиперкоагуляция, фибринолиз, молекулярно-генетическое исследование, генетические полиморфизмы, мутантные гомозиготы, наследственность.
T.E. Everstova, T.Ya. Nikolaeva
THE CLINICAL CASE OF THROMBOPHILIA IN A YOUNG PATIENT WITH ISCHEMIC STROKE
Abstract. Young patients can develop stroke under a variety of conditions, some of which are quite rare. Thrombophilia is one of the probable and important causes of stroke in young patients. The incidence of stroke at a young age is an important socio-economic problem for both the state and society as a whole. The combination of the patient's diagnosis of thrombophilia and various risk factors, such as dyslipidemia, diabetes mellitus, arterial hypertension, smoking, etc. leads to an increased likelihood of developing a stroke. Thrombophilia can be hereditary and acquired. For hereditary thrombophilia, the carriage of certain polymorphisms of genes responsible
ЭВЕРСТОВА Татьяна Егоровна - аспирант кафедры неврологии и психиатрии Медицинского института ФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный университет имени М.К. Аммосова», врач-невролог Лечебно-реабилитационного центра ГАУ РС (Я) «Республиканская клиническая больница № 3». Адрес: 677000, г.Якутск, ул.Ойунского, 27. Контактный тел.: 8-914-227-68-19. E-mail - selectir_66@mail.ru.
EVERSTOVA Tatyana Egorovna - postgraduate student, Department of Neurology and Psychiatry, Institute of Medicine, M.K. Ammosov North-Eastern Federal University, neurologist, Rehabilitation Center, Republic's Clinical Hospital No.3. Address: 677000, Yakutsk, ul. Oyunskogo, 27. Phone: +7-914-227-68-19. E-mail: selectir_66@mail.ru.
НИКОЛАЕВА Татьяна Яковлевна - доктор медицинских наук, заведующий кафедрой неврологии и психиатрии Медицинского института ФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный университет имени М.К. Аммосова». Адрес: 677000, г Якутск, ул. Ойунского, 27. Контактный тел.: 89142661114. E-mail -tyanic@mail.ru.
NIKOLAEVA Tatyana Yakovlevna - Doctor of Medical Sciences, Head of the Department of Neurology and Psychiatry, Institute of Medicine, M.K. Ammosov North-Eastern Federal University. Address: 677000, Yakutsk, ul. Oyunskogo, 27. Phone: +7 914-266-11-14. E-mail: tyanic@mail.ru
for the coagulation properties of blood is characteristic. In clinical practice, molecular genetic studies are conducted on polymorphisms of coagulation factor genes. Of greatest interest is the determination of the carriage of polymorphisms of the PAI-1 gene, responsible for the inhibition of type 1 plasminogen activator. Identification of the mutant homozygous of this gene may be associated with the risk of developing ischemic stroke at a young age. The harbingers of a stroke in this group of patients are often transient cerebrovascular accidents (transient ischemic attacks) that occur before a stroke. Unfortunately, often such symptoms are ignored by patients or remain unrecognized and only subsequently identified retrospectively.
Keywords: cardiovascular diseases, ischemic stroke, thrombophilia, transient ischemic attack, hypercoagulation, fibrinolysis, molecular genetic research, genetic polymorphisms, mutant homozygotes, heredity.
Введение
Возникновение инсульта у лиц молодого возраста является острой социально-экономической проблемой, поскольку утрата трудоспособности больных с данной патологией повышает уровень экономических потерь государства [1]. По сравнению с пожилыми людьми, патогенез молодого инсульта более плеоморфный, с более высокой частотой редких причин, таких как расслоения, аритмии сердца и тромбофилия [2, 3]. Заболеваемость ишемическим инсультом (ИИ) варьирует от 3 до 23 на 100 000 среди молодых лиц. Одним из факторов в генезе ИИ являются тромбофилии, гиперкоагуляции встречаются у 5-10 % молодых лиц с ИИ [4]. Среди пациентов с инсультом молодого возраста тромбофилия выявляется в 14 % случаев [5].
Тромбофилиями называют такие наследственные или приобретенные состояния, при которых возрастает риск венозного или артериального тромбоза [6].
Сочетание наличия тромбофилического состояния и других сосудистых факторов (сахарный диабет, артериальная гипертензия, дислипидемия, прием оральных контрацептивов, курение, прием наркотиков) увеличивает риск развития ИИ [7].
Из генетических факторов моногенные формы («менделевские» заболевания) предрасполагают к инсульту лишь в 1 % случаев (CADASIL, MELAS, серповидно-клеточная анемия, го-моцистинурия, болезнь Фабри и т.д., а также синдромальные состояния, такие как фиброзно-мышечная дисплазия или амилоидоз), в большинстве же наблюдений роль играет полиморфизм генов, ответственных за поражение сосудистой стенки [8].
Основным ферментом, подавляющим фибринолиз в организме человека, является ингибитор активатора плазминогена 1 типа (PAI-1). В исследованиях разных групп ученых не было выявлено четкой взаимосвязи развития ИИ с его генетическими полиморфизмами. Однако в подавляющем большинстве исследований все же продемонстрировано увеличение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний при высокой концентрации PAI-1 в крови [9].
Согласно данным проводимых исследований, в 8,6 % случаев возникновения ИИ в молодом возрасте у больных в течение предшествующего года диагностировались преходящие нарушения мозгового кровообращения, в 38,6 % случаев больные проигнорировали симптомы тран-зиторной ишемической атаки (ТИА) (диагноз был установлен ретроспективно на основании анамнеза) [10].
Описание клинического случая
Приводим собственное наблюдение. Пациент Ф., 43 года, доставлен в Чурапчинскую Центральную районную больницу (ЦРБ) с подозрением на острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК). При поступлении пациент не предъявлял жалоб по тяжести состояния из-за выраженных речевых нарушений и когнитивного снижения. Анамнез собран со слов супруги. Заболел, предположительно, 28 августа 2018 г., утром впервые пожаловался жене на головную боль, кратковременную потерю сознания, невнятность речи. От вызова скорой помощи отказался, симптомы регрессировали самостоятельно в течение суток, никаких лекарственных препаратов не принимал. 01 сентября 2018 г. поехал на охоту с другом. На следующий день жена обнаружила пациента возле озера. Он не отвечал на вопросы, был дезориентирован, пытался надеть сапог на правую ногу. Со слов друга, вечером они выпили водки, у пациента была однократная рвота. Пациент был доставлен в Чурапчинскую ЦРБ, откуда санрейсом направлен в Майинскую ЦРБ. Находился на стационарном лечении в Майинском первичном сосудистом
отделении (ПСО) до 25 сентября 2018 г. После острого периода направлен на долечивание в отделение медицинской реабилитации Республиканской больницы № 3.
Анамнез жизни: родился и вырос в Якутии. Рос и развивался соответственно возрасту. Образование среднее. Женат, имеет 3 детей. Работает трактористом, находится на листе нетрудоспособности. Вредные привычки: периодически употребляет алкоголь, не курит.
Перенесенные заболевания: инфаркт миокарда в 2009 г., неспецифический аорто-артериит. Окклюзия плечевой и лучевой артерии левой верхней конечности. Ишемия верхней конечности На ст. в 2010г. Сахарный диабет 2 типа, впервые выявленный.
Наследственность по инсульту не отягощена.
Объективный статус при поступлении: состояние тяжелое, обусловленное клиникой ОНМК. Телосложение нормостеническое. Положение вынужденное. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки чистые, обычной окраски и влажности, теплые на ощупь. Периферические лимфоузлы не увеличены. Щитовидная железа не увеличена. Дыхание самостоятельное, при аускультации везикулярное, проводится по всем полям, хрипов нет. Частота дыхательных движений (ЧДД) 17 в мин. Сердечные тоны ритмичные, приглушенные. Частота сердечных сокращений (ЧСС) 96 ударов в мин, пульс слева не пальпируется, артериальное давление (АД) 120/80 мм рт. ст. справа, слева АД не определяется. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Симптом поколачивания отрицательный. Физиологические отправления в норме. Периферических отеков нет.
Неврологический статус при поступлении: Сознание ясное. Продуктивному контакту недоступен из-за выраженных речевых нарушений. Команды не выполняет. Глазные щели равные. Зрачки округлые, равные. Фотореакция живая, равная. Движения глазных яблок в полном объеме, за молоточком не следит. Нистагм при взгляде вправо. Пальпация тригеминальных точек безболезненная. Сглажена правая носогубная складка. Язык - грубо вправо. Рефлексы орального автоматизма - отрицательно. Глубокий правосторонний гемипарез с плегией в руке. Сила в мышцах правой ноги проксимально 3 балла, дистально 3 балла. Глубокие рефлексы с рук и ног выше справа. Правосторонняя гемигипестезия. Симптом Бабинского справа. Менин-геальных знаков нет. Сенсомоторная афазия тяжелой степени. Выраженная дизартрия. Умеренные когнитивные нарушения. Тазовые функции контролирует.
Лабораторные методы исследования:
Общий анализ крови (ОАК): WBC - 6,87; RBC - 5,29; HGB - 149 g/L; HCT - 49,7 %; PLT -324; Neut - 5,30 %; Lymp - 30,1 %; Mono - 4,8 %; Eos - 5,40 %; Bas - 0,40 %; СОЭ - 48 мм/ч.
Биохимический анализ крови: ALB - 39 g/l; TP - 66 g/l; Glu - 7,4 mmol/l; Crea - 119 mmol/l; Urea - 5,02 mmol/l; Bil D - 2,4mkmol/l; Bil T - 8,7 mkmol/l; ALT - 37 U/l; AST - 31U/1; CHOL -3,89 mmol/l; TRIG - 2,09 mmol/l; LDL 4,18 mmol/l; HDL 0,93 mmol/l.
Коагулограмма: ПТИ - 88 %; MHO - 1,22.
Гликемический профиль при поступлении: 8 ч - 10,5 mmol/l; 12 ч - 7,8 mmol/l; 16 ч - 8,2 mmol/l; 20 ч - 5,8 mmol/l.
R-грамма органов грудной полости: Умеренно выраженные признаки нарушения гемодинамики по МКК. Расширение левого желудочка.
Электрокардиограмма (ЭКГ): Ритм - синусовая тахикардия с ЧСС 101 в мин. Крупные рубцовые переднераспространенные изменения миокарда. Не исключена ишемия миокарда передней стенки (на фоне рубцовых изменений). Признаки гипертрофии обоих желудочков. Неполная АВ-блокада I степени.
ЭКГ в динамике: Ритм синусовый с ЧСС 57 в мин. Рубцовые переднераспространенные изменения миокарда. Признаки гипертрофии ЛЖ.
Эхокардиограмма (ЭхоКГ): Недостаточность МК минимальная. Незначительный гипоки-нез апикального и среднего перегородочных сегментов. Полости сердца не расширены. Сократительная функция миокарда ЛЖ сохранена, ФВ - 62 %
Холтеровское мониторирование ЭКГ: исследование проведено в условиях стационара от 28.09.2018 г. в трех грудных отведениях Продолжительность: 12 часов 33 мин. Терапия: мето-пролол, престариум, мексидол. Отключение регистратора в 00:00. В течение всего периода мо-ниторирования ритм синусовый с ЧСС 53 - 106 (средняя 68) в мин. Средняя ЧСС днем 70 в мин,
ночью 62 в мин. ЧСС в пределах возрастной нормы. Желудочковая эктопическая активность в норме. Наджелудочковая эктопическая активность не зарегистрирована. Пауз более 1500 мс не зарегистрировано. Интервалы PQ, QT в пределах возрастной нормы. Значимой динамики ST-T не зарегистрировано. Критериев транзиторной ишемии миокарда не выявлено.
Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости: Гепатомегалия. Жировой гепатоз. Умеренно гипотоничный желчный пузырь. Структурные изменения паренхимы поджелудочной железы. Умеренная деформация, уплотнение ЧЛС обеих почек.
УЗИ каротидных и позвоночных артерий: Ранний выраженный атеросклероз сонных, позвоночных артерий со стенозом общей сонной артерии (ОСА) справа 48 %, внутренней сонной артерии (ВСА) справа 43 %, окклюзия правой позвоночной артерии (ПА).
Данные МРТ головного мозга представлены на рис. 1. Как видно из рисунка, имеются зоны ишемии в стадии организации в левых лобной, теменной, височной, островковой, затылочной долях, в базальных ядрах и внутренней капсуле слева, с массивными участками отложения гемо-сидерина, с участками ламинарного кортикального некроза в структуре, с наличием линейного участка глиоза по ходу левого кортико-спинального тракта слева (валлерова дегенерация). Также выявлены единичные очаги глиоза в белом веществе больших полушарий головного мозга, вероятнее, сосудистого генеза. Имеется умеренная внутренняя неокклюзионная гидроцефалия.
-Я"
!с ' I
JP'
-
ISc 6
TIR/M
StlS
i
S FOV 210 Slice 22/30 , ST2W TS£SENSE
Г
П)
U-10-2018 M
С
f KJWW7 SJ№ 19/30 r fq^TRSE.
Рис. 1. МРТ головного мозга пациента Ф.
Консультация эндокринолога. Диагноз: Сахарный диабет 2 типа, впервые выявленный. Диабетическая макроангиопатия.
Консультация хирурга. Диагноз: Неспецифический аорто-артериит. Окклюзия плечевой и лучевой артерии слева в стадии реканализации.
Проведено молекулярно-генетическое исследование на полиморфизмы генов факторов свертывания крови и фолатного цикла (табл. 1).
Таблица 1
Молекулярно-генетическое исследование на полиморфизмы генов факторов свертывания крови и фолатного цикла
Ген Полиморфизм Результат исследования: выявленный генотип Первичная интерпретация
результата
F13A1 c.103 G/T G/G Нормальная гомозигота
F2 G20210A G/G Нормальная гомозигота
F5 G1691 A G/G Нормальная гомозигота
F7 10976 G/A G/A Гетерозигота
FGB -455 G/A G/A Гетерозигота
ITGA2 807 C/T C/T Гетерозигота
ITGB3 1565 T/C T/C Гетерозигота
MTHFR 1298A/C A/C Гетерозигота
MTHFR C677T C/C Нормальная гомозигота
MTR A2756G A/A Нормальная гомозигота
MTRR A66G A/A Нормальная гомозигота
PAI-1 4G/5G 4G/4G Мутантная гомозигота
По результатам молекулярно-генетического исследования был выявлен генотип 4G/4G полиморфизма 4G/5G гена PAI-1, что соответствует мутантной гомозиготе.
После проведенного обследования пациенту выставлен клинический диагноз:
Основное заболевание: Обширный ишемический инсульт в бассейне левой средней мозговой артерии от 01.09.2018г (TOAST 1) с геморрагической трансформацией. Глубокий правосторонний гемипарез с плегией в руке. Сенсомоторная афазия тяжелой степени. Выраженная дизартрия с частичным регрессом. Умеренные когнитивные нарушения.
Фон: Гипертоническая болезнь III ст. Артериальная гипертония 2 ст. Риск CCO 4. Ранний выраженный атеросклероз сонных артерий, ПА со стенозом ОСА справа 48 %, ВСА справа 43 %. Сахарный диабет 2 типа, впервые выявленный. Наследственная тромбофилия.
Осложнение: Хроническая сердечная недостаточность 2А ФК (по NYHA).
Сопутствующие заболевания: Ишемическая болезнь сердца. Стенокардия напряжения ФК 2. ПИКС (Q-позитивный инфаркт миокарда верхушечной области от 2009 года). Системная ко-ронароангиография от 25.02.2010 г. Коронаросклероз без гемодинамически значимых сужений. Левовенечный тип. Неспецифический аорто-артериит. Окклюзия плечевой и лучевой артерии левой в/к. Ишемия левой верхней конечности 11а ст. (в анамнезе). Атеросклероз артерий верхней конечности слева. Диабетическая макроангиопатия. Гипертонический ангиосклероз. Жировой гепатоз. Умеренная гепатомегалия. Хронический панкреатит, вне обострения. Хронический пиелонефрит, латентное течение. ИМВП, бессимптомное течение.
Проведено лечение: Стол № 9. Престариум 2,5 мг, Аспирин 125 мг, Аторис 80 мг, Глицин 200 мг, Метопролол 25 мг, Мексидол 5,0 мл на физ. р-ре 100,0 мл в/в кап № 10, Глюкофаж 850 мг, Ципрофлоксацин 250 мг, ЛФК, эрготерапия, массаж правых конечностей, физиолечение.
После лечения в стационаре улучшилось общее состояние и самочувствие, наросла сила в правых конечностях, стал приподнимать правое плечо, самостоятельно ходит, поднимается и спускается по лестнице, речь стала четче, улучшились когнитивные нарушения, головные боли и головокружение не беспокоят, гемодинамика стабильная.
Заключение.
У данного пациента имеется несколько факторов риска, сочетание которых привело к развитию ишемического инсульта в молодом возрасте, а именно: сахарный диабет, артериальная гипертония, заболевание сосудов (неспецифический аорто-артериит), перенесенный инфаркт миокарда и носительство мутантной гомозиготы гена PAI-1. Известно, носительство мутантной гомозиготы гена PAI-1 является маркером наследственной тромбофилии. Результаты МРТ головного мозга данного пациента более характерны для CADASIL-синдрома, что также встречается наиболее часто у носителей патологических аллелей генов, ответственных за развитие инсульта. Кроме того, в дебюте заболевания были четко выражены симптомы транзиторной ишемической атаки (ТИА), которые были проигнорированы пациентом и его родными. При выписке пациенту была назначена антиагрегантная терапия препаратом ацетилсалициловой кислоты - аспирин 125 мг/сут, а также рекомендована консультация генетика и гематолога.
Таким образом, необходимо тщательное обследование пациентов молодого возраста с ише-мическим инсультом, исключая, прежде всего, различные варианты тромбофилии как одного из этиологических факторов.
Литература
1. Добрынина, Л.А. Ишемический инсульт в молодом возрасте / Л.А. Добрынина, Л.А. Калашникова, Л.Н. Павлова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2011. - Т. 111. - № 3. - С. 4-8.
2. Putaala, J. Analysis of 1008 consecutive patients aged 15 to 49 with first-ever ischemic stroke / J. Putaala, A.J. Metso, T.M. Metso, et al. // Stroke. - 2009. - № 40. - P. 1195-1203. DOI: 10.1161/STR0KEAHA.108.52988 P. .
3. Ji, R. Ischemic stroke and transient ischemic attack in young adults: risk factors, diagnostic yield, neuroimaging, and thrombolysis / R. Ji, L.H. Schwamm, M.A. Pervez, A.B. Singhal // JAMA Neurol. - 2013. -Jan. - № 70 (1). - P. 51-7;
4. Kay, W.P. Ng. Role of Investigating Thrombophilic Disorders in Young Stroke / W.P. Ng. Kay, Pei K. Loh Pei,, and Vijay K. Sharma Vijay // Stroke Research and Treatment. — Vol. 2011 (2011). — Article ID 670138. — P. 9. DOI: 10.4061/2011/670138 P. .
5. Alakbarzade, V. Utility of current thrombophilia screening in young patients with stroke and TIA / V. Alakbarzade, A. Taylor, M. Scully et al. // Stroke Vasc Neurol. - 2018. - Dec. - № 3(4). - P. 231-236.
Stevens, Scott M. Guidance for the evaluation and treatment of hereditary and acquired thrombophilia / Scott M. Stevens, Scott C. Woller C. Scott, Kenneth A. Bauer et al. // J Thromb Thrombolysis. - 2016. - № 41. P. 154-164.
7. Фазлиахметова, А.Г., Богданов, Э.И. Тромбофилия и инсульт / А.Г. Фазлиахметова, Э.И. Богданов // Практическая медицина. - 2016. - Т. 2. - № 4(96) - С.133-136.
8. Nadifi, S., Hamzi, Kh. Stroke, Epidemiological and Genetical Approach. Neurodegeneration, Edited by Dr. L. Miguel Martins. 2012 April. 12. 279-302. DOI 10.5772/33712;
9. Пизова, Н.В. Ишемический инсульт и наследственные тромбофилические состояния / Н.В. Пизова // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2017. - Т. 11. - № 4. - С. 71-80. DOI: 10.18454/ ACEN.2017.4.8;
10. Ермолаева, Т.И., Фомина, Р.В. Инсульты у лиц молодого возраста / Т.И. Ермолаева, Р.В. Фомина // Здравоохранение Чувашии. - 2017. - № 4. - С.5-8Чебоксары: ,
References
1. Dobrynina, L.A. Ishemicheskij insul't v molodom vozraste / L.A. Dobrynina, L.A. Kalashnikova, L.N. Pavlova // ZHurnal nevrologii i psihiatrii im. S.S. Korsakova, 2011. - T. 111. - № 3. - S. 4-8.
2. Putaala, J. Analysis of 1008 consecutive patients aged 15 to 49 with first-ever ischemic stroke / J. Putaala, A.J. Metso, T.M. Metso, et al. // Stroke. -2009. - № 40. - P. 1195-1203. DOI: 10.1161/STR0KEAHA.108.529883P. 195-203.
3. Ji, R. Ischemic stroke and transient ischemic attack in young adults: risk factors, diagnostic yield, neuroimaging, and thrombolysis / R. Ji, L.H. Schwamm, M.A. Pervez, A.B. Singhal // JAMA Neurol. - 2013. -Jan. - № 70 (1). - P. 51-7;
4. Kay, W.P. Ng. Role of Investigating Thrombophilic Disorders in Young Stroke / W.P. Ng. Kay, K. Loh Pei, K. Sharma Vijay // Stroke Research and Treatment. — Vol. 2011 (2011). — Article ID 670138. — P. 9. DOI: 10.4061/2011/670138P. 9.
5. Alakbarzade, V. Utility of current thrombophilia screening in young patients with stroke and TIA / V. Alakbarzade, A. Taylor, M. Scully et al. // Stroke Vasc Neurol. - 2018. - Dec. - № 3(4). - P. 231-236.
6. Stevens, Scott M. Guidance for the evaluation and treatment of hereditary and acquired thrombophilia / Scott M. Stevens, Woller C. Scott, Kenneth A. Bauer et al. // J Thromb Thrombolysis. - 2016. - № 41. P. 154-164.
7. Fazliahmetova, A.G., Bogdanov, E.I. Trombofiliya i insul't / A.G. Fazliahmetova, E.I. Bogdanov // Prakticheskaya medicina. - 2016. - T. 2. - № 4(96) - S.133-136.
8. Nadifi, S., Hamzi, Kh. Stroke, Epidemiological and Genetical Approach. Neurodegeneration, Edited by Dr. L. Miguel Martins. 2012 April. 12. 279-302. DOI 10.5772/33712;
9. Pizova, N.V. Ishemicheskij insul't i nasledstvennye trombofilicheskie sostoyaniya / N.V. Pizova // Annaly klinicheskoj i eksperimental'noj nevrologii. - 2017. - T. 11. - № 4. - S. 71-80. DOI: 10.18454/ACEN.2017.4.8;
10. Ermolaeva, T.I., Fomina, R.V. Insul'ty u lic molodogo vozrasta / T.I. Ermolaeva, R.V. Fomina // Zdravoohranenie CHuvashii. 2017. - № 4. - С.5-8 CHeboksary: Institut usovershenstvovaniya vrachej Ministerstva zdravoohraneniya i social'nogo razvitiya CHuvashskoj Respubliki, 2017.
