CC BY
119
■■1
Репродуктивное здоровье девочки
#
М.С. Готье1, Е.В. Уварова1, В.Г. Солониченко2, Н.А. Буралкина1, З.Х. Кумыкова1
1 ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии
и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
2 Медико-генетический центр Детской городской клинической больницы № 13 им. Н.Ф. Филатова, Москва
Для корреспонденции
Готье Марина Сергеевна -врач-педиатр, сотрудник Научно-консультативного педиатрического отделения ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России Адрес: 117997, г. Москва, ул. Акад. Опарина, д. 4 Телефон: (495) 438-26-00 E-mail: marina.gautier@gmail.com
Клинический случай порока развития матки и влагалища у пациентки с синдромом Фрейзера
Синдром Фрейзера - это редкое клиническое состояние (0,043 случая на 10 000 новорожденных и 1 случай на 10 000 мертворожденных), характеризующееся криптофталь-мом, синдактилией и аномалиями гениталий. Информация о частоте и спектре пороков развития половых органов при синдроме Фрейзера у больных женского пола в литературе крайне немногочисленна. В статье представлено клиническое наблюдение порока развития матки и влагалища у пациентки с синдромом Фрейзера. Данный клинический случай демонстрирует необходимость синдромального подхода к каждому пациенту с множественными пороками развития, подразумевающего стремление врача любой специальности к суммированию всех имеющихся у больного пороков развития в какой-либо наследственный синдром, что позволит избежать неверных диагнозов и ошибок в терапии.
Ключевые слова: синдром Фрейзера, пороки развития матки и влагалища, множественные пороки развития, синдромальный подход
M.S. Gotyei, E.V. Uvarovai, V.G. Soionichenko^, Z.H. Kumykovai, N.A. Buralkinai
1 V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow
2 Medical Genetic Center, Children's City Clinical Hospital # 13 named after N.F. Filatov, Moscow
Clinical case of malformation of the uterus and vagina in a patient with the Fraser syndrome
The Fraser syndrome is the rare clinical state (0,043 case on 10 000 newborns and 1 case on 10 000 stillborn) which is characterized by crip-tophthalmus, a syndactylia and anomalies of genitals. Information on frequency and range of malformations of genitals in female patients with Fraser syndrome in literature are extremely not numerous. The article presents a clinical case of malformation of the uterus and vagina in a girl with the Fraser syndrome, This case shows need of syndromology approach to each patient with multiple malformations, meaning aspiration by the physician of any specialty to summation of all malformations which have the patient in any hereditary syndrome that allows to avoid incorrect diagnoses and mistakes in therapy.
Keywords: Fraser syndrome, uterus and vagina anomalies, multiple anomalies, syndromology approach 30 Репродуктивное здоровье детей и подростков / 2014, №5
Синдром Фрейзера (синдром Фрейзера-Франсуа/синдром Мейер-Швикерата) - это редко встречаемое клиническое состояние (0,043 случая на 10 000 новорожденных и 1 случай на 10 000 мертворожденных детей обоего пола) [1], характеризующееся главным образом криптофтальмом (выраженное сужение глазной щели), синдактилией (сращение пальцев) и аномалиями наружных и внутренних половых органов. Криптофтальм, односторонний или двусторонний, обнаруживается у абсолютного большинства пациентов и является одним из больших критериев данного заболевания. Как правило криптофтальм проявляется отсутствием глазных щелей с тяжелой микрофтальмией или анофтальмией, а также атрезией или аномалиями слезных протоков. Другими большими критериями заболевания являются: синдактилия, встречающаяся в 50-55% случаев, аномалии развития почек (моно/билатераль-ная агенезия почек) и гениталий (интерсексуальное строение половых органов, крипторхизм и гипоспадия у мальчиков; аномалии половых губ, аплазия матки и влагалища, гипертрофия клитора у девочек). К дополнительным - малым -критериям относятся аномалии ушных раковин и среднего уха, стеноз гортани, аномалии трахеи, пупочная грыжа, ом-фалоцеле, стеноз ануса, а также другие мальформации и стигмы дисэмбриогене-за: высокое нёбо, расщепление кончика языка, расщелина губы и нёба, низкий рост волос, гипертелоризм глаз, уплощенная переносица, диастаз лобкового симфиза, дистальное смещение пупочного кольца. Интеллект у пациентов с синдромом Фрейзера, как правило, не страдает. Наличие у пациента 2 больших критериев и 1 малого (или 1 большого и не менее 4 малых критериев) позволяет установить диагноз «синдрома Фрейзера».
Как правило, дети с синдромом Фрейзера рождаются в близкородственных браках или в одной семье, где при фенотипически
здоровых родителях поражены сибсы, что характерно для аутосомно-рецессивного типа наследования. Ген FRAS1, ответственный за развитие заболевания, локализован в 4q21. В этом гене идентифицировано по меньшей мере 5 мутаций.
Прогноз жизни у детей с синдромом Фрейзера зависит от тяжести феноти-пических проявлений. При умеренно выраженных аномалиях почек и гортани продолжительность жизни может не отличаться от средней в популяции. Двусторонняя агенезия почек приводит к антенатальной смерти или смерти в первые часы после рождения, 20% детей умирают на первом году жизни в связи с аномалиями гортани.
Первые научные работы о синдроме Фрейзера появились в середине XX века. В 1962 г. генетик G.R. Fraser первым описал пациентку с множественными пороками развития и обнаружил у нее двурогую матку и аномалии маточных труб [2]. Впоследствии J. Burn и R.P. Marwood (1982) описали семью, в которой 3 сибса имели синдром Фрейзера; среди них у единственной девочки, умершей через 1 ч после рождения, были выявлены пороки развития гениталий: урогенитальный синус, отсутствие матки и влагалища [3]. Позже G. Mortimer и соавт. в 1984 г. опубликовали статью о монозиготной двойне с синдромом Фрейзера, в которой один ребенок из двойни прожил 32 мин после рождения, другой родился мертвым (приблизительный срок внутриутробной гибели -16 нед). Оба плода имели женский фенотип. У мертворожденной девочки обнаружена гипоплазия матки [4].
В начале XXI в. медицинским генетиком A.M. Slavotinek и соавт. (2002) с целью более точной формулировки диагноза и выбора критериев диагностики был проведен анализ 117 опубликованных случаев синдрома Фрейзера. В работе, в частности, оценивалась частота аномалий гениталий у женщин, так как именно пороки развития половых органов являются одним из глав-
Репродуктивное здоровье девочки
#
ных критериев синдрома. У 20 пациенток из 57 (17,1%) женщин с данным синдромом было диагностировано интерсексуальное строение наружных половых органов, в большинстве случаев имела место гипертрофия клитора. В 8% случаев были выявлены такие аномалии, как двурогая матка, гипоплазия матки, аплазия влагалища, гипоплазия больших и малых половых губ [5]. Аналогичные данные получили E. Khoury и соавт. (2004), они указали на то, что аномалии гениталий у новорожденной девочки с фенотипом синдрома Фрейзера были представлены гипертрофированным клитором и отсутствием большой половой губы. Внутренние половые органы описаны не были [6]. В более позднем исследовании M. Impallomeni и соавт. (2005) описали женщину 96 лет с синдромом Фрейзера, у которой помимо отсутствия матки и влагалища также выявлялось отсутствие яичников [7]. В 2008 г. B.S. Eskander и соавт. также опубликовали случай синдрома Фрейзера и указали, что среди основных критериев, подтверждающих данный диагноз, были аномалии гениталий. У обследованной ими девочки имели место интерсексуальные гениталии и аплазия влагалища [8]. Среди последних исследований K. Kalaniti (2011) опубликован клинический случай, когда в течение нескольких лет в одной семье рождались дети с множественными, не совместимыми с жизнью, пороками развития, укладывающимися в картину синдрома Фрейзера. Одной из мертворожденной двойни была девочка, у которой при постнатальной экспертизе была выявлена аплазия матки, влагалища и маточных труб. У третьей в семье, живорожденной девочки аномалии гениталий были представлены однорогой маткой с отсутствующей маточной трубой справа [9]. Позже Schanze D. и соавт. (2013) описали двух девочек с синдромом Фрейзера, одна из которых была зачата в близкородственном браке. Оба ребенка имели интерсексуальные наружные гениталии и отсутствие больших половых губ.
В популяционном исследовании синдрома Фрейзера, проведенном I. Вапэю в марте 2013 г., продемонстрирована также высокая частота аномалий гениталий, в частности интерсексуального строения -13% (3/24 описанных случаев). Также на достаточном материале опубликована единственная русскоязычная статья Е.Г. Ильиной и соавт. (2012) о синдроме Фрейзера. В работе описаны 14 пациентов с синдромом Фрейзера, среди которых ВПР гениталий имели 72%, однако спектр аномалий половых органов и половая принадлежность пациентов не описаны.
Таким образом, имеющиеся в доступной литературе сведения о частоте и спектре пороков развития половых органов у пациенток с синдромом Фрейзера крайне немногочисленны, несмотря на то что аномалии гениталий входят в список главных критериев синдрома Фрейзера. Кроме того, нам не встретилось ни одной работы российских авторов, посвященной синдрому Фрейзера.
Клинический случай
Пациентка М., 14 лет, поступила во 2-е гинекологическое отделение (отделение гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова) с жалобами на периодические боли в нижних отделах живота в течение нескольких месяцев.
Из анамнеза жизни известно, что девочка родилась от 7-й беременности, протекавшей физиологически, от 4-х самопроизвольных срочных родов. Масса тела при рождении составила 3000 г, длина 48 см. При рождении у пациентки диагностирован криптофтальм, множественные аномалии лицевого скелета, аплазия правой почки, ушных раковин, кожная синдактилия на левой руке, сужение слуховых проходов, и, как следствие, врожденная тугоухость. Мама с ребенком выписаны домой в удов-
летворительном состоянии. Наблюдение и обследование по месту жительства было затруднено, так как семья проживала в большой удаленности от города. Со слов мамы, девочка с рождения отставала в психомоторном и речевом развитии.
Из акушерско-гинекологического анамнеза матери пациентки, женщины 37 лет, уроженки Республики Дагестан, известно, что 1-я беременность завершилась рождением здорового мальчика, 2-я - самопроизвольным выкидышем на ранних сроках, 3-я и 4-я - искусственно прерваны на ранних сроках по социальным показаниям. От 5-й беременности родился мальчик, который страдал эпилепсией. Шестая беременность закончилась своевременными родами, родилась девочка, которая спустя несколько часов после рождения умерла по невыясненной причине.
В возрасте 14 лет девочка впервые пожаловалась на боли в нижних отделах живота, беспокоившие ее в течение 6 мес, продолжавшиеся от 3 до 5 дней ежемесячно. Менструации отсутствовали. С данными жалобами обратилась к гинекологу в районный центр, откуда направлена в Москву в НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова. При осмотре в условиях поликлинического отделения объективно обращали на себя внимание множественные врожденные дефекты развития: криптофтальм слева, недоразвитие левого глазного яблока и придатков левого глаза (рис. 1); маленькие ушные раковины, смещенные дистально, левая ушная раковина деформирована (рис. 2); смещение линии роста волос вниз влево к надбровной дуге, где бровь отсутствует (см. рис. 1); гипоплазия крыльев носа, больше слева (рис. 3); гипертелоризм глаз; кожная синдактилия 1МУ пальцев левой руки (рис. 4); пупочное кольцо смещено дистально, находится над лобком (рис. 5).
При гинекологическом осмотре: наружные половые органы представлены в виде трубчатого синуса, клитор не увеличен, входа во влагалище нет, уретра четко не
Рис. 1. Криптофтальм слева
Рис. 2. Смещенная деформированная маленькая ушная раковина
Рис. 3. Гипоплазия крыльев носа, больше слева
определялась. При ректальном исследовании в малом тазу на высоте 5,0 см от ануса пальпировалось мягко-эластичное образование диаметром 8,0 см, чувствительное
■■1
Репродуктивное здоровье девочки
#
Рис. 4. Кожная синдактилия II, III, IV пальцев левой кисти
Рис. 5. Дистально смещенное пупочное кольцо
при осмотре. Предварительно установлен диагноз: Порок развития половых органов. Аплазия влагалища при функционирующей матке. Гематокольпос.
Пациентка нуждалась в срочном хирургическом лечении, в связи с чем была госпитализирована в отделение гинекологии детского и юношеского возраста НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова.
При поступлении состояние удовлетворительное, сознание ясное. Телосложение -астеническое. Визуализируются множественные стигмы дисэмбриогенеза и аномалии развития, описанные выше. Кожа чистая, обычной окраски. Отеков нет. Физическое развитие среднее, дисгармоничное за счет дефицита массы тела. Перифери-
ческие лимфоузлы не увеличены. Над легкими ясный легочный звук, дыхание везикулярное, хрипов нет. Сердечные тоны ясные, ритмичные, в проекции верхушки сердца выслушивается короткий систолический шум, ЧСС 87 уд./мин, АД 115/75 мм рт.ст. Живот обычных размеров, мягкий, болезненный при пальпации в нижних отделах. Печень и селезенка пальпаторно не увеличены. Стул регулярный, мочеиспускание свободное, безболезненное.
Для уточнения диагноза в отделении проведено ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза: полость матки, верхняя треть влагалища расширены за счет жидкого содержимого - гематокольпос размерами 6,0x5,9x6,7 см. Заключение: частичная аплазия влагалища при функционирующей матке, гематокольпос, гематометра.
Магнитно-резонансное томографическое исследование (МРТ) органов малого таза в 3 проекциях позволило детализировать особенности аномалий матки и влагалища: аплазия средней и нижней третей влагалища, гематометра, гематокольпос.
При стандартном лабораторном обследовании (клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, гемостазиограмма) в крови и моче отклонений не выявлено. При исследовании половых гормонов отмечалось снижение сывороточных уровней лютеинизирующего гормона (1,9 МЕ/л при возрастном нормативе от 2,3 до 15 МЕ/л), эстрадиола (94,0 пмоль/л при возрастном нормативе от 150 до 480 пмоль/л), тестостерона (0,7 нмоль/л при возрастном нормативе от 1,0 до 2,5 нмоль/л). Кариотип -женский, 46 ХХ.
Предоперационная подготовка включала дополнительное инструментальное обследование для исключения возможных сопутствующих аномалий развития.
Ультразвуковое исследование почек и мочевыводящей системы выявило аплазию правой почки. Функция единственной левой почки оценивалась путем исследования концентрации креатинина, мочеви-
ны в крови, общего анализа мочи, пробы Реберга: отклонения в указанных лабораторных тестах отсутствовали.
При УЗИ органов брюшной полости патологии не выявлено.
При эхокардиографическом исследовании (ЭхоКГ) обнаружен пролапс митрального клапана I степени с незначительной регургитацией. По данным суточного мониторирования ЭКГ - синусовая тахикардия со средней ЧСС 100 в мин, нарушений ритма не выявлено.
МРТ шейного отдела позвоночника выявило умеренную клиновидную деформацию тел шейных позвонков С4-С6, правосторонний дугообразный сколиоз. МРТ поясничного отдела позвоночника показало наличие добавочного клиновидного позвонка, грыж Шморля.
Девочка осмотрена смежными специалистами. Врачом-окулистом установлен диагноз: Криптофтальм. Недоразвитие глазного яблока и придатков слева. Смешанный гиперметропо-гиперметропичес-кий астигматизм высокой степени, амбли-опия средней степени смешанного гене-за, периферическое васкуляризованное помутнение роговицы.
На основании фенотипических проявлений ассоциации пороков развития (криптофтальм, синдактилия, задержка психического развития, аномалии поясничных позвонков, расхождение лонного сочленения, диастаз прямых мышц живота, сужение наружных слуховых проходов, тугоухость, деформация ушных раковин и дистальное их расположение, низкий рост волос, гипертелоризм глаз, гипер-телоризм сосков, дистально смещенное пупочное кольцо) и данных инструментальных обследований (аплазия почки, аплазия влагалища, однорогая функционирующая матка) впервые установлен диагноз «синдром Фрейзера».
Учитывая наличие порока развития матки с нарушением оттока менструальной крови, больной выполнена реконс-труктивно-пластическая операция на жен-
ских половых органах лапароскопическим доступом. При ревизии полости малого таза было обнаружено, что у больной имелось две матки: слева маточный рудимент у стенки малого таза в виде мышечного валика размерами 2,5x3,0 см, справа матка однорогой формы, размерами 4,0x5,0x6,5 см. Правый яичник размерами 3,5x3,0x2,5 см, белесоватого цвета, правая маточная труба свободна на всем протяжении. Левый яичник в виде удлиненного тяжа размерами 1,4x0,6x0,8 см, белесоватого цвета с единичными примор-диальными фолликулами. Хирургический диагноз: Удвоение матки. Функционирующий левый маточный рудимент. Аплазия влагалища. Гематометра. Лентовидный левый яичник. Больной произведено вскрытие и опорожнение гематокольпоса, интроитовагинопластика с формированием соустья правой функционирующей матки с преддверием влагалища, удаление функционирующего замкнутого левого маточного рудимента, биопсия яичника комбинированным лапароскопическим и промежностным доступом.
Результат биопсии левого яичника: левосторонний хронический периофорит, очаговый фиброз стромы коркового слоя левого яичника.
Послеоперационный период протекал без особенностей, пациентка на 11-е послеоперационные сутки выписана домой под наблюдение гинекологом.
После выписки у пациентки отмечались регулярные менструации. Впоследствии она была дважды госпитализирована в отделение гинекологии детского и юношеского возраста ФГБУ НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова Минздрава России для проведения бескровного комплексного кольпопоэза с целью формирования оптимальной длины и ширины влагалища.
В соответствии с тем, что в представленном клиническом случае у девочки присутствовали все 3 больших и 8 малых критериев заболевания, сомнений в установленном диагнозе не было.
■■1
Репродуктивное здоровье девочки
Заключение
Пациентки с синдромом Фрейзера, как правило, имеют аномалии развития матки и влагалища, в связи с чем они поступают в гинекологические отделения и рассматриваются гинекологами как изолированные пороки. Однако наличие множественных сопутствующих пороков развития требует мультидисциплинарно-го подхода, с обязательным консультиро-
ванием у клинических генетиков, что позволяет вовремя выявить синдромальную патологию и привлечь дополнительные инструментальные методы обследования с целью исключения характерных для того или иного синдрома сопутствующих аномалий развития, потенциально угрожающих жизни и здоровью пациента, требующих внимания со стороны смежных специалистов.
Сведения об авторах
Готье Марина Сергеевна - врач-педиатр, сотрудник Научно-консультативного педиатрического отделения ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва) E-mail: marina.gautier@gmail.com
Уварова Елена Витальевна - доктор медицинских наук, профессор, руководитель 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва) E-mail: elena-uvarova@yandex.ru
Солониченко Владимир Григорьевич - врач-генетик Медико-генетического центра Детской городской клинической больницы № 13 им. Н.Ф. Филатова (Москва) E-mail: genetics@list.ru
Буралкина Наталья Александровна - доктор медицинских наук, врач акушер-гинеколог высшей категории, старший научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва) E-mail natalyaburalkina@yandex.ru
Кумыкова Заира Хасановна - кандидат медицинских наук, врач акушер-гинеколог, научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва) E-mail: zai-kumykova@yandex.ru
Литература
1. Narang M, Kumar M, Shah D. Fraser-cryptophthalmos syndrome with colonic atresia // Indian J. Pediatr. -2008. - Vol. 75 (2). - P. 189-191.
2. Fraser G.R. Our genetic 'load:' a review of some aspects of genetic variation // J. Ann. Hum. Genet. - 1962. -Vol. 25. - P. 387-415.
3. Burn J., Marwood R.P. Fraser syndrome presenting as bilateral renal agenesis in three sibs // J. Med. Genet. - 1982. - Vol. 19 (5). - P. 360-361.
4. Mortimer G, McEwan H.P., Yates J.R. Fraser syndrome presenting as monozygotic twins with bilateral renal
agenesis // J. Med. Genet - 1985. - Vol. 22 (1). -P. 76-78.
5. Slavotinek A.M., Tifft C.J. Fraser syndrome and cryp-tophthalmos: review of the diagnostic criteria and evidence for phenotypic modules in complex malformation syndromes // J. Med. Genet. -_2002. - Vol. 39 (9). -P. 623-633.
6. El ham Khoury, Mohammad-Jafar Golalipour, Kamran Haidary, Behrooz Adibi. Fraser or cryptophthalmos syndrome: a case report // J. Arch. Iranian Med. -2004. - Vol. 7 (4). - P. 307 - 309.
7. Impallomeni M., Subramanian D, Mahmood N, Illes J. Fraser syndrome in a 96-year-old female // J. Age Ageing. - 2006. - Vol. 35 (6). - P. 642-643.
8. Eskander B.S., Shehata B.M. Fraser syndrome: a new case report with review of the literature // J. Fetal Pediatr. Pathol. - 2008. - Vol. 27 (2). - P. 99-104.
9. Kalaniti K, Sandhya V. Fraser syndrome in three consecutive siblings // Oman. J. Ophthalmol. - 2011. -Vol. 4 (2). - P. 87-89.
10. Schanze D, Kayserili H, Satkэn B.N. et al. Fraser syndrome due to mutations in GRIP1 - Clinical phenotype
in two families and expansion of the mutation spectrum // Am. J. Med. Genet. A. - 2014. - Vol. 164A (3). -Р. 837-840.
11. Barisic I., Odak L, Loane M. et al. Fraser syndrome: epidemiological study in a European population // Am. J. Med. Genet. A. - 2013. - Vol. 161A (5). - Р. 10121018.
12. Ильина Е.Г. и др. Синдром Фрейзера: четырнадцать новых случаев, включая три наблюдения у сибсов // Мед. генетика. - 2012. - Т. 11, № 6. -С. 46-49.
