КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ: ПЕРВИЧНЫЙ ИММУНОДЕФИЦИТ - ГИПЕР-ЮБ-СИНДРОМ(СИНДРОМ ДЖОБА)У ШЕСТИЛЕТНЕГО РЕБЕНКА КАК РЕЗУЛЬТАТ СПОНТАННОЙ МУТАЦИИ В ГЕНЕ STAT3 Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

References

1. Smetannikov P. G. Psixiatriya: Rukovodstvo dlya vrachey - 6-e izd., pererab. i dop. - 2007. - P. 135-137. (In Russ).

2. Nuller Yu.L., Cirkina S.Yu. Mezhdunarodnaya klassifikaci-ya boleznej. Klassifikaciya psixicheskix i povedencheskix rasstrojstv. - Kiev: Sfera, 2005. - P. 102-103. (In Russ).

3. Arxipova M.I. Sindromokinez psixicheskix rasstrojstv na primere psixoza s ostroj polimorfnoj psixoticheskoj simp-tomatikoj // Materialy XXII konferencii po klinicheskim nablyudeniyam iz praktiki ordinatorov (Blagoveshhensk, aprel' 2018). - Blagoveshhensk, 2018. - P. 85-88.

Координаты для связи

Браш Наталья Геннадьевна, ассистент кафедры нервных болезней, психиатрии и наркологии ФГБОУ ВО Амурская ГМА Минздрава России. E-таП: nаtаshаbrаsh@mа¡l.ru

Архипова Мария Игоревна, ассистент кафедры нервных болезней, психиатрии и наркологии ФГБОУ ВО Амурская ГМА Минздрава России. E-mаil: i_love_grinch@mаil.ru

Статья поступила в редакцию 05.07.2021; принята после рецензирования 18.10.2021; принята к публикации 28.10.2021.

sc <

о. с

СП

Q с;

ш <

X

УДК: 616-097

В.В. Шамраева1, Н.В. Фурсова2

ФГБОУ ВО Амурская ГМА Минздрава России1 г. Благовещенск

ГАУЗ АО «Амурская областная детская клиническая больница»2 г. Благовещенск

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ: ПЕРВИЧНЫЙ ИММУНОДЕФИЦИТ - ГИПЕР-ЮБ-СИНДРОМ (СИНДРОМ ДЖОБА) У ШЕСТИЛЕТНЕГО РЕБЕНКА КАК РЕЗУЛЬТАТ СПОНТАННОЙ МУТАЦИИ В ГЕНЕ STAT3

Первичные иммунодефицитные состояния всегда представляют сложности для своевременной их диагностики, особенно в первичном звене здравоохранения. 10 признаков, позволяющих заподозрить первичный иммунодефицит (ПИД) выделены Медицинским консультативным советом фонда Jeffrey Modell (JMF, США) и адаптированы к применению в Российской Федерации с 2011 года. Эти признаки следующие: 4 и более отита в год; 2 и более тяжелых обострения синусита в год; антибиотикотерапия в течение 2 и более месяцев с недостаточным эффектом; 2 и более пневмонии в год; отставание ребенка в росте и физическом развитии; повторяющиеся глубокие абсцессы кожи или внутренних органов; рецидивирующая молочница на слизистой оболочке рта и грибковое поражение кожи; необходимость применения антибиотиков внутривенно для достижения контроля инфекционного процесса; 2 и более эпизода тяжелой генерализованной инфекции, включая септицемию; наличие ПИД у членов семьи. Лицам, имеющим 2 и более из 10 перечисленных настораживающих признаков, рекомендуется пройти обследование для исключения ПИД. Активная просветительская работа позволила увеличить число

Резюме. Большое разнообразие клинических форм первичных иммунодефицитов, отсутствие дебюта заболевания в грудном возрасте, нередко -отсутствие клинических проявлений у родственников ребенка, редкая встречаемость, возможность верификации диагнозов только в крупных городах России способствуют поздней постановке диагнозов. Частота синдрома Джоба, по данным разных авторов, составляет не более 1:1000000 человек. Представлен клинический случай из собственной практики, когда диагноз гипер-^Е-синдрома был выставлен ребенку впервые в возрасте 6 лет. Описанный случай представляет интерес в связи с редкостью данной патологии, трудностями, связанными с его диагностикой, и подчеркивает необходимость взаимодействия команды специалистов для достижения наиболее благоприятного прогноза для пациентов, страдающих наследственными заболеваниями.

Ключевые слова: клинический случай, гипер-IgE-синдром, первичный иммунодефицит, внутривенный высокодозный иммуноглобулин.

Для цитирования: Шамраева В.В., Фурсова Н.В. Клинический случай: первичный иммунодефицит - ги-пер^е-синдром (синдром Джоба) у шестилетнего ребенка как результат спонтанной мутации в гене STAT3. Амурский медицинский журнал. 2022. №1. С. 79-82. D0l:10.24412/2311-5068_2022_1_79.

впервые выявленных случаев ПИД только за три года деятельности сети российских JMF-центров (20112013 гг.) в семь раз [1].

Несмотря на эти достижения, отметим, что большое разнообразие клинических форм ПИД, отсутствие дебюта заболевания в грудном возрасте, нередко - отсутствие клинических проявлений у родственников ребенка, редкая встречаемость, возможность верификации диагнозов только в крупных городах России способствуют поздней постановке диагноза.

Заместитель директора Института гематологии, иммунологии и клеточных технологий Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева Министерства здравоохранения Российской

Федерации (ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева МЗ РФ, Москва) доктор медицинских наук профессор Анна Щербина отмечает, что у нас в стране с 2017 года ведется регистр пациентов с первичными иммунодефицитами, «сегодня в нем числится три тысячи двести семь человек, но, к сожалению, это лишь малая часть пациентов, которые живут или могли бы жить в России на сегодняшний день» [2].

Гипер-^Е-синдром (синонимы: синдром Джоба, синдром Иова, синдром Бакли) - это только один из множества вариантов ПИД. Частота синдрома Джоба по данным разных авторов, составляет не более 1:1000000 человек (от 1,5 до 4% всех первичных им-мунодефицитов) [3]. Это мультисистемное, аутосом-ное заболевание, характеризующееся повторными стафилококковыми абсцессами кожи и мягких тканей с «холодным» течением, пневмониями с исходом в пневматоцеле (легочные буллы), чрезвычайно высоким уровнем ^Е в сыворотке крови (>1000 ЕД/л), эозинофилией, специфическими аномалиями соединительной ткани, скелета и зубной эмали, экземоподобным зудящим дерматитом, грубыми чертами лица, аномалиями развития зубов и костной системы, задержкой роста и гиперкератозом ногтей [4, 5]. Как правило, характерные для болезни Джоба черты лица начинают формироваться в 16-летнем возрасте и наиболее заметны у взрослых. Это асимметрия лица, выступающий лоб, глубоко посаженные глаза, широкая переносица, широкий нос, грубая кожа лица с глубокими порами. Механизм развития этих симптомов неизвестен [6]. Заболевание

может передаваться аутосомно-доминантным путем, при этом в большинстве случаев это мутации в гене STAT3, аутосомно-рецессивным путем -обусловлено мутацией в гене DOCK8, а также может быть следствием спонтанных мутаций, чаще - в гене STAT3. Лечение данной патологии пожизненное, как правило, симптоматическое, включающее регулярное введение человеческого иммуноглобулина, чаще - постоянный профилактический прием антибактериальных и антимикотических препаратов, общее и местное лечение аллергодерматозов по принятым в Российской Федерации принципам. По показаниям - хирургическое лечение абсцессов кожи и мягких тканей. Прогноз может быть относительно благоприятным только при высокой комплаентности пациента к лечению.

В доступных источниках литературы описаны единичные случаи этого заболевания в России, каждый такой ребенок представляет большой интерес для врачей практического здравоохранения [6, 7].

Клинический пример. Мальчик А. 6 лет поступил в отделение гастроэнтерологии ГБУЗ АО «Амурская областная детская клиническая больница» (АОДКБ, Благовещенск) в мае 2020 года для уточнения диагноза с жалобами на частые рецидивирующие везикулезно-пустулезные высыпания на коже, стрептодермии, фурункулы, увеличение затылочного лимфоузла слева, пахового узла справа, частые обструктивные бронхиты.

Из анамнеза заболевания известно, что впервые гнойничковые и зудящие высыпания появились с 2-3 месяцев жизни, были расценены как проявление пищевой аллергии, атопического дерматита, мальчик получал местное лечение. В это же время при исследовании обнаружили высокие титры общего ^Е и специфического ^Е (к глютену, куриному яйцу, молоку). Назначалась элиминационная диета, местное лечение, антигистаминные препараты с временным улучшением. После года у ребенка появились частые эпизоды бронхиальной обструкции для купирования которых неоднократно применялся преднизолон. Аллергологом выставлен диагноз: «угрожаем по реализации бронхиальной астмы».

Среди перенесенных заболеваний отмечаются частые ОРВИ, отиты, двукратно - правосторонняя пневмония, фарингомикоз, халязионы, горде-олум (ячмень), атопический дерматит, экзема,

CLINICAL CASE: PRIMARY IMMUNODEFICIENCY - HYPER-IGE- SYNDROME (JOB'S SYNDROME) IN A 6-YEAR-OLD CHILD AS A RESULT OF A SPONTANEOUS MUTATION IN THE STAT3 GENE

V.V. Shamraeva1, N.V. Fursova2

FSBEI HE the Amur state medical Academy of the Ministry of Public Health of Russia,1 Blagoveshchensk, Russian Federation; GAUZ JSC Amur Regional Children's Clinical Hospital,2 Blagoveshchensk, Russian Federation.

Abstract. A wide variety of clinical forms of primary immunodeficiencies, the absence of the onset of the disease in infancy, often the absence of clinical manifestations in the child's relatives, rare occurrence, the possibility of verifying diagnoses only in large cities of Russia contribute to late diagnosis. The frequency of Job's syndrome, according to different authors, is no more than 1: 1,000,000 persons. A clinical case from our own practice is presented, when the diagnosis of Hyper-IgE-syndrome was made to a child for the first time at the age of 6 years. The described case is of interest due to the rarity of this pathology, the difficulties associated with its diagnosis and emphasizes the need for the interaction of a team of specialists to achieve the most favorable prognosis for patients with hereditary diseases.

Key words: clinical case, hyper-IgE-syndrome, primary immunodeficiency, intravenous high-dose immunoglobulin.

For citation: Shamraeva V.V., Fursova N.V. Clinical case: primary immunodeficiency - hyper-ige- syndrome (Job's syndrome) in a 6-year-old child as a result of a spontaneous mutation in the STAT3 gene. Amur Medical Journal, 2022, no 1, pp. 79-82. (In Russ.). DOI:10.24412/2311-5068_2022_1_79.

конъюнктивиты, рецидивирующие стрептодермии, рецидивирующие фурункулезы, панариций, атерома правого бедра, лимфоаденопатия, генерализованный лимфаденит, абсцесс в верхней трети правого бедра с госпитализацией в хирургическое отделение в 5 лет.

В возрасте 5,5 лет (декабрь 2019 года) находился на лечении в хирургическом отделении с рецидивирующим фурункулезом, стрептодермией, ячменем верхнего века левого глаза, лимфоаденопатией и атопическим дерматитом. В посеве отделяемого фурункула с определением чувствительности к антибиотикам был высев Staphylococcus aureus. Тогда впервые ребенок кроме антибактериальной терапии получил курсовое лечение экстракорпоральной гемокоррекции. Стоит отметить, что терапия имела положительный эффект примерно полгода. В это время заведующей гастроэнтерологическим отделением АОДКБ был выставлен диагноз: «первичный иммунодефицит?» Уровни общих иммуноглобулинов класса A, M, G были в норме. Рекомендовано определение уровня общего IgE, так как, по данным анамнеза, в сентябре 2019 года он был повышен до 988 МЕ/мл.

После выписки ребенок обратился повторно за консультацией в отделение гастроэнтерологии, где ему было рекомендовано пройти углубленное обследование для исключения первичного иммунодефицитного состояния, а именно гипер-IgE-синдрома, в том числе на центральных лечебных базах. Результат проведенного обследования крови на уровень общего IgE составил в это время более 2000 МЕ/мл (максимально возможные референсные значения лабораторных тестов).

В январе 2020 года - госпитализация в хирургическое отделение на оперативное лечение с диагнозом: «гнойный лимфаденит правого пахового лимфоузла». По данным расспроса родителей выяснилось, что послеоперационные раны у ребенка всегда долго заживали. Мальчик неоднократно получал в связи с указанными заболеваниями антибактериальную терапию, наибольший эффект отмечен от назначения тейкопланина (ортоцида) и линезолида (зивокса).

В феврале 2020 года родители самостоятельно обратились в консультативное отделение ФГБУ НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева МЗ РФ, где ребенку был выставлен диагноз: «иммунодефицит неуточненный». Специалистами центра рекомендованы различные дополнительные методы диагностики, в том числе проведение молекулярно-генетического исследования NGS «Иммунологическая панель», даны рекомендации по лечению.

Во время госпитализации в АОДКБ в мае 2020 года была отправлена выписка в ФГБУ НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева МЗ РФ, получено направление на дальнейшее лечение в данную клинику, одновременно оценены результаты проведенного в феврале 2020 года генетического обследования, по результатам которого выявлена мутация в гене STAT3 2117T>C p. (Leu706Pro), что характерно для гипер-^Е-синдрома. С этого времени ребенок начал получать регулярную заместительную трансфузию внутривенным высокодозным иммуноглобулином (ВВИГ) в дозе 0,5 г/кг один раз в 3-4 недели, антибактериальную и противогрибковую терапию.

Особенности анамнеза жизни: ребенок от 2 беременности, путем экстракорпорального оплодотворения, 1 беременность закончилась выкидышем на ранних сроках. Массо-ростовые показатели ребенка в норме, неонатальный период

без особенностей, грудное вскармливание до 1 месяца, от сверстников в развитии не отставал. Привит по индивидуальному графику. У бабушки по линии матери - тяжелая бронхиальная астма. У отца -ангиоотек на креветки.

При обследовании в мае 2020 года самочувствие ребенка существенно не страдает. Параметры физического развития в норме. Кожные покровы физиологической окраски с множественными фолликулярными элементами, мелкие неяркие папулезные высыпания, послеоперационные рубцы; волосы тонкие, сухие, тусклые, на коже волосистой части головы невыраженная сухая себорея. Пальпируются все группы периферических лимфоузлов, подвижные, при пальпации -безболезненные; паховый лимфоузел справа увеличен до 1,5 см, затылочный лимфоузел слева увеличен до 1 см. По остальным органам и системам - без видимой патологии. У нашего пациента только начали формироваться типичные лицевые признаки: нависающие надбровные дуги, широкая челюсть, широкий нос. При осмотре пациента без акцентуации на эти признаки их легко можно не заметить.

Клинические анализы крови: в отсутствии обострения гнойных процессов регулярно выявляется относительный лимфоцитоз. Исследование уровня общего IgE - 9100 МЕ/мл. Из зева выделен Staphylococcus aureus 103КОЕ/мл. При других обследованиях отклонения не выявлены. Диагноз: «гипер-^Е-синдром».

Для установления окончательного диагноза и определения дальнейшей тактики ведения больного рекомендована госпитализация в ФГБУ НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева МЗ РФ. Ребенку в августе 2020 г. проведено полное клинико-лабораторное обследование и лечение.

В иммуннограмме отмечалось повышение IgE до 19100 Ед/мл при нормальных значениях иммуноглобулинов других классов. Вновь возник абсцесс правой паховой области, прооперирован, удалена также атерома. По результатам посева биоптата лимфоузла и атеромы получен рост Staphylococcus aureus 103 КОЕ/ мл. Проведена плановая заместительная терапия ВВИГ (внутривенные иммуноглобулины привиджен, октагам). Таким образом, окончательный диагноз был установлен ребенку в возрасте 6 лет: «первичный иммунодефицит: гипер-^Е-синдром (мутация в гене STAT3 2117T>C p. L.706P). Код по МКБ: D84.8)».

Отец ребенка высокого роста, крупного телосложения, имеет хорошо выраженные описанные «типичные» лицевые признаки заболевания. По нашему мнению, складывалось впечатление об аутосомно-доминантном характере наследственной патологии. Но при обследовании обоих родителей в ФГБУ НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева МЗ РФ у них не было обнаружено мутации в гене STAT3, что позволило отнести данный случай развития заболевания у ребенка к спонтанной мутации.

Учитывая нарушение специфического антителообразования у пациентов с дефектом STAT3, показана постоянная ежемесячная заместительная терапия ВВИГ в дозе 0,5 г/кг массы тела 1 раз в 4 недели. По жизненным показаниями пациенту показано проведение постоянной профилактической противомикробной терапии, отказ от которой может привести к развитию жизнеугрожающих осложнений. Единственным куративным вариантом терапии данного заболевания является трансплантация гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК). В настоящее время родители пациента приняли

решение об отказе проведения ТГСК. Можно предполагать благоприятный прогноз для жизни ребенка при соблюдении рекомендаций врача.

У пациента А. в возрасте 5 лет уже выявлялись 2 признака из 10, позволяющих заподозрить ПИД и начать углубленное обследование: повторяющиеся глубокие абсцессы кожи или внутренних органов; необходимость применения антибиотиков внутривенно для достижения контроля инфекционного процесса. Другие описанные признаки не входят в эту «десятку признаков», но могли бы серьезно насторожить врачей первичного звена здравоохранения и направить их на поиск причины таких состояний. Повышение уровня общего IgE может встречаться и при другой патологии, но при этом не бывает такого значительного подъема, этот признак явился определяющим для показаний к молекулярно-генетическому обследованию ребенка для исключения синдрома Джоба.

Традиционное оздоровление и наблюдение за ребенком без установления данного диагноза привело бы к очень серьезным последствиям для него, вплоть до развития пневмоцеле, абсцессов легких, аспергиллеза легких, генерализованной герпетической, грибковой, стафилококковой инфекции и т.п. Поэтому обозначенная терапия для пациентов должна быть действительно регулярной, пожизненной, с доказанной эффективностью и безопасностью.

Заключение

Описанный случай представляет интерес в связи с редкостью данной патологии, трудностями, связанными с его диагностикой, подчеркивает необходимость взаимодействия команды специалистов для достижения наиболее благоприятного прогноза для пациентов, страдающих наследственными заболеваниями. Ведение таких пациентов подразумевает кроме точного выполнения назначений, обеспечение приверженности к данной пожизненной терапии всей семьи ребенка.

Литература

1. Латышева Е.А. Первичные иммунодефициты: состояние проблемы на сегодняшний день. JMF-центры в России // Вопросы современной педиатрии. 2013. Т. 12, № 6. С. 73-77.

2. to-ros.info/?p=90142 [интернет]. Тихоокеанская Россия [доступ от 18.11.2021]. Доступ по ссылке http://to-ros.info/?p=90142

3. Зайцева О.В. Синдром Гипер^Е // Педиатрия. 2016. Т. 95, № 4. С. 116-123.

4. Davis SD, Schaller J, Wedgwood RJ. Job's syndrome. Re-current, "cold", staphylococcal abscesses. Lancet 1966 May; 1 (7445):1013-5.

5. Buckley RH, Belmaker EZ, Wray BB. Extreme hy-perimmuno- globulinemia-E and undue susceptibility to infection. Pediatrics 1972 Jan;49(1):59-70.

6. Мисуренко О.Н., Степанова И.Г., Клендар Г.А., Зайцева О.В. Случай синдрома IgE -гипериммуноглобулинемии у ребенка 3 лет // Педиатрия. 2005. № 1. С. 99-102.

7. Соботюк Н.В., Потрохова Е.А., Голочалова С.А. и др. Редкий первичный иммунодефицит - Гипер-IgE-синдром: презентация случая и обзор литературы // Педиатрическая фармакология. 2013. Т. 10, № 1. С. 5460.

References

1. Latysheva E.A. Primary immunodeficiency: sta-

tus of a problem today. Russian network of JMF-cen-ters. Current Pediatrics. 2013;12(6):73-77. (In Russ.)] doi. org/10.15690/vsp.v12i6.877

2. http://to-ros.info/?p=90142 [internet]. Pacific Russia [accessed on 11/18/2021]. Access by link http:// to-ros.info/?p=90142

3. Zaitseva O.V. HyperlgE syndrome // Pediat-rics.2016; 95(4):16-123. (In Russ.)

4. Davis SD, Schaller J, Wedgwood RJ. Job's syndrome. Re-current, "cold", staphylococcal abscesses. Lancet 1966 May; 1 (7445):1013-5.

5. Buckley RH, Belmaker EZ, Wray BB. Extreme hy-perimmuno- globulinemia-E and undue susceptibility to infection. Pediatrics 1972 Jan;49(1):59-70.

6. Misurenko O.N., Stepanova I.G., Klendar G.A., Zaitseva O.V. A case of IgE syndrome - hyperimmunoglob-ulinemia in a 3-year-old child // Pediatrics.2005; (4):99-102. (In Russ.)

7. Sobotyuk N.V., Potrokhova E.A., Golochalova S.A., et al. Rare primary immunodeficiency - Hyper-IgE syndrome: case presentation and literature review // Pe-diatric Pharmacology. 2013; 10(1): 54-56. (In Russ.) doi. org/10.15690/pf.v10i1.589

Координаты для связи

Шамраева Виктория Владимировна, заведующая кафедрой педиатрии ФГБОУ ВО Амурская ГМА Минздрава России, лечащий врач пациента, канд. мед. наук, доцент. E-mail: agma.pediatric@list.ru ORCID В.В. Шамраева https://orcid.org/0000-0002-7798-5413 Фурсова Наталья Викторовна, заведующая отделением гастроэнтерологии ГАУЗ АО «Амурская областная детская клиническая больница», лечащий врач пациента.

Статья поступила в редакцию 18.11.2021, принята после рецензирования 26.11.2021; принята к публикации 05.12.2021.