CC BY
23
Клиническое наблюдение
https://doi.org/10.15690/pf.v19i2.2402 » fc^f^«
Е.Н. Алексеева1, М.В. Беседина1,2, О.В. Зайцева1, 2, Е.М. Толстова1, Н.Ф. Беналиева2
1 Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, Москва, Российская Федерация
2
Детская городская клиническая больница святого Владимира, Москва, Российская Федерация
Клинический случай синдрома Иова у грудного ребенка
Автор, ответственный за переписку:
Алексеева Елена Николаевна, клинический ординатор, старший лаборант кафедры педиатрии Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова
Адрес: 127473, Москва, ул. Делегатская, 20, стр. 1, тел.: +7 (985) 418-67-10, e-mail: sve46636860@yandex.ru
В статье представлен случай синдрома Иова — варианта первичного иммунодефицита, подтвержденного генетически. Случай интересен ранней постановкой диагноза благодаря комплексной оценке анамнестических, клинических и лабораторных данных. Характерные фенотипические особенности — лицевые дисморфизмы, рецидивирующие локализованные гнойные инфекции, лабораторные показатели в виде абсолютной нейтропении и эозинофилии — явились основными признаками аутосомно-доминантного гипер-^Е-синдрома у ребенка при отсутствии высоких значений IgE. В клинической реализации заболевания у ребенка сыграло роль сочетание 2 гетерозиготных мутаций в гене STAT3, которые он унаследовал от отца и матери.
Ключевые слова: дети, синдром Иова, первичные иммунодефициты, гипер-^Е-синдром
Для цитирования: Алексеева Е.Н., Беседина М.В., Зайцева О.В., Толстова Е.М., Беналиева Н.Ф. Клинический случай синдрома Иова у грудного ребенка. Педиатрическая фармакология. 2022;19(2):115-118. doi: https://doi.org/10.15690/pf.v19i2.2402
АКТУАЛЬНОСТЬ
Первичные иммунодефициты (ПИД) — разнородная группа заболеваний, в основе которых лежат мутации факторов гуморального и клеточного иммунитета. В последние годы благодаря внедрению в клиническую практику молекулярно-генетических методов стало возможным своевременное выявление нарушений работы конкретных звеньев иммунной системы. По данным Национальной ассоциации экспертов в области первичных иммунодефицитов (НАЭПИД), на сегодняшний день описано около 300 генетических дефектов, приводящих к ПИД. В то же время ПИД являются редкими заболеваниями с примерной частотой встречаемости около 1 : 10 000 новорожденных [1]. Низкая распространенность отдельных нозологий, неспецифические проявления заболевания в начальном периоде, возможность манифестации ПИД в разном возрасте, в том числе у взрослых, — все это объясняет сложность своевременной постановки точного диагноза [2].
КЛИНИЧЕСКИМ СЛУЧАИ
Мальчик Р. в возрасте 1 года был госпитализирован в оториноларингологическое отделение ДГКБ св. Владимира в связи с двусторонним острым гнойным отитом. Из анамнеза жизни известно, что ребенок от 3-й беременности у здоровой матери. Сестра и брат 6 и 7 лет здоровы. Беременность протекала с угрозой прерывания во II и III триместрах. Роды 3-и, самостоятельные, на 37-й нед. Масса тела при рождении — 2840 г, длина — 49 см, оценка по шкале APGAR — 9/9 баллов. На 3-м ч. жизни в связи с развитием дыхательной недостаточности переведен на ИВЛ, которая проводилась в течение 3 сут. На 6-е сут жизни были отмечены папулезные высыпания по всему телу, расцененные как проявление грибковой инфекции. К 10-м сут жизни состояние мальчика улучшилось, выписан из роддома с диагнозом «синдром дыхательных расстройств». Находился на естественном вскармливании, прикорм вводился по возрасту. Физическое развитие — без особенностей. В возрасте
Elena. N. Alexeeva1, Marina.V. Besedina1 2, Olga.V. Zaytseva1 2, Evgenia.M. Tolstova1, Niyra.F. Benalieva2
1 Moscow State University of Medicine and Dentistry named by A.I. Yevdokimov, Ministry of Healthcare, Moscow, Russian Federation
2 Children's State Hospital of St. Vladimir, Moscow, Russian Federation
Clinical Case of Job Syndrome in Infant
The article presents clinical case of Job syndrome, variant of primary immune deficiency disease confirmed genetically. This case is interesting for its early diagnosis due to comprehensive assessment of anamnestic, clinical, and laboratory data. Such typical phenotypic features as facial dysmorphisms, recurrent localized purulent infections, and laboratory parameters (absolute neutropenia and eosinophilia) were the major signs of autosomal dominant hyper IgE syndrome in a child with normal IgE levels. The combination of 2 heterozygous mutations in STAT3 gene inherited from his father and his mother has played its role in disease clinical features in the child. Keywords: children, Job syndrome, primary immune deficiency diseases, hyper IgE syndrome
For citation: Alexeeva Elena N., Besedina Marina V., Zaytseva Olga V., Tolstova Evgenia M., Benalieva Niyra F. Clinical Case of Job Syndrome in Infant. Pediatricheskaya farmakologiya — Pediatric pharmacology. 2022;19(2):115-118. (In Russ). doi: https://doi.org/10.15690/pf.v19i2.2402
о
vH
<N C\l О C\l
<5 О
О
о <
s
ее. <
х
Q.
О et
о ш Q.
ОТ
vH
С\| С\|
о
С\|
о §
< г
Q.
<
в
К <
о ш х
S Q.
I— <
S
Ч ш
115
ш
</> <
О
.J
<
О
3 мес был диагностирован абсцесс в затылочной области, при этом обращало на себя внимание отсутствие воспалительных изменений в клиническом анализе крови (лейкоциты — 12,8 х 109/л, нейтрофилы — 1536 кл/мкл), а также увеличение уровня эозинофилов (1920 кл/мкл при норме до 500 кл/мкл). В 9 мес мальчик был госпитализирован в хирургическое отделение с диагнозом «флегмона левого бедра». В клиническом анализе крови в тот период: лейкоциты — 14,4 х 109/л, нейтрофилы — 1872 кл/мкл, эозинофилы — 3312 кл/мкл. В 11 мес был диагностирован парапроктит, протекавший со следующими изменениями в клиническом анализе крови: лейкоциты — 11,7 х 109/л, нейтрофилы — 702 кл/мкл, эозинофилы — 1310 кл/мкл. Важно отметить, что все эти эпизоды протекали без повышения температуры тела, потребовали проведения оперативного вмешательства и антибактериальной терапии с использованием препаратов широкого спектра действия.
Двусторонний острый средний гнойный отит, послуживший причиной госпитализации в ДГКБ св. Владимира, также протекал без температурной реакции. При осмотре обращали на себя внимание лицевые дисморфизмы: выступающий лоб, широкая переносица, глубоко посаженные глаза. Отмечались проявления атопического дерматита (на коже лица, рук, живота, передней поверхности бедер макулопапулезная сыпь ярко-розового цвета со следами расчесов). Согласно лабораторным
данным в клиническом анализе крови: леикоциты — 15,05 х 109/л, нейтрофилы — 1068 кл/мкл, эозинофилы — 2200 кл/мкл. Уровень общего IgE — 16 МЕ/мл. Потребовалось проведение миринготомии с двух сторон, антибактериальной терапии.
С учетом повторных эпизодов гнойных инфекций и особенностей анализа крови был проведен анализ количества TREC (T-cell Receptor Excision Circle) — 916 копий/ мкл (референсные значения 76-1162 копий/мкл) и KREC (Kappa-deleting Recombination Excision Circle) — 950 копий/мкл (референсные значения 111-1119 копий/мкл), не выявивший нарушения созревания Т и В-лимфоцитов.
Учитывая несколько эпизодов гнойных инфекций с отсутствием адекватной воспалительной реакции организма, абсолютную нейтропению, эозинофилию, было необходимо исключать ПИД, ребенок был консультирован иммунологом. По совокупности анамнестических данных и фенотипических особенностей для проведения дифференциальной диагностики и оценки тяжести состояния была использована скрининговая система клинических и лабораторных признаков при гипер-^-синдроме, разработанная в 1999 г. группой исследователей в США (см. таблицу). В нашем случае 35 баллов у мальчика соответствовали возможному синдрому Иова [3]. Это послужило основанием к проведению молекулярно-генетиче-ского обследования.
Таблица. Описание международной балльной
с подозрением на синдром Иова
Table. Description of international score scale for
шкалы для дифференциальной диагностики и оценки степени тяжести пациента differential diagnosis and severity assessment of the patient with suspected Job syndrome
Показатель Баллы
0 1 2 3 4 5 6 7 8 10
^Е, (1и/т1) < 200 201-500 501-1000 1001-2000 > 2000
Абсцессы кожи Нет 3-4 > 4
Пневмония Нет 2 3 > 3
Паренхиматозные аномалии легких Нет Бронхоэктазы Пневматоцеле
Задержка выпадения молочных зубов Нет 2 3 > 3
Сколиоз (градусы) < 10 10-14 > 20
Переломы костей Нет 2 > 2
Эозинофилия (кл/мкл) < 700 700-800 > 800
Характерные черты лица Нет ± Есть
Срединные аномалии Нет Есть
Сыпь у новорожденного Нет Есть
Экзема Нет Легкая Средне-тяжелая Тяжелая
Частота респираторных инфекций в год 1-2 3 4-6 > 6
Кандидоз Нет Оральный Ногтевой Системный
Другие тяжелые инфекции Нет Тяжелые
Фатальные инфекции Нет Есть
Гипермобильность суставов Нет Есть
Лимфома Нет Есть
Увеличение ширины носа < 1 SD 1-2 SD > 2 SD
Высокое небо Нет Есть
Возрастная коррекция > 5 лет 2-5 лет 1-2 года < 1 года
ш
4
5 e;
ш <
X Ш
о se о ш 3-
е; se
116
Примечание. Наличие синдрома Иова при 20 баллах маловероятно, при 20-40 баллах — возможно, при 40 и более баллах — наиболее вероятно.
Note. The presence of Job syndrome at 20 points is unlikely, at 20-40 points — possible, at 40 or more points — most likely.
Методом прямого секвенирования выполнено исследование гена STAT, в экзоне 20 выявлена нуклеотидная последовательность cduppGluArgup в гетерозиготном состоянии. В экзоне 23 выявлен вариант нуклеотидной последовательности cTCpMet726Thr в гетерозиготном состоянии. Было рекомендовано проведение моле-кулярно-генетического обследования всех членов семьи. У матери была подтверждена мутация гена STAT, в экзоне 20 выявлена нуклеотидная последовательность c.1781_1786dup (p.Glu594_Arg595up) в гетерозиготном состоянии. У отца — мутация гена STAT3, в экзоне 23 выявлена нуклеотидная последовательность c.2177T>C (p.Met726Thr) в гетерозиготном состоянии. У старшей сестры пациента выявлена мутация гена STAT3 в экзоне 20 с нуклеотидной последовательностью c.2177T>C (p.Met726Thr) в гетерозиготном состоянии, унаследованная от отца. Отметим, что клинически все члены семьи были здоровы. Таким образом, наш пациент унаследовал мутации от отца и матери.
Был подтвержден диагноз синдрома Иова с аутосом-но-доминантным типом наследования.
ОБСУЖДЕНИЕ
Синдром Иова — орфанное заболевание из группы иммунодефицитов, клинически проявляющееся дерматитом, рецидивирующими инфекциями кожи и нижних дыхательных путей. Частота синдрома — около 1 : 1 000 000 человек (1,5-4% всех ПИД) [4, 5]. Впервые это заболевание было описано в 1966 г. Davis, Wedgewood, Schaller на примере двух пациентов с экземой, рецидивирующим фурункулезом, гипермобильностью суставов, переломами в результате незначительных травм и наличием характерных черт лица (глубоко посаженные глаза, широкая переносица, выступающий массивный подбородок и широкий нос). В 1972 г. Buckley обратил внимание на экстремально высокие уровни IgE у пациентов с подобными симптомами [6].
В настоящее время выделяют аутосомно-доминант-ный тип 1 гипер-^Е-синдрома (AD-HIES, OMIM #147060), обусловленный мутацией в гене STAT3, и аутосомно-рецессивный тип 2 (AR-HIES, OMIM #243700) с мутацией в гене DOCK8. Первый тип (AD-HIES) клинически проявляется рецидивирующими локализованными инфекциями бактериальной и грибковой этиологии, фено-типическими особенностями в виде выступающего (олимпийского) лба, широкой переносицы, глубоко посаженных глаз, гипермобильностью суставов, переломами костей. При лабораторном обследовании выявляются нейтропения, эозинофилия, высокий уровень общего IgE. Для второго типа (AR-HIES), помимо рецидивирующих инфекций кожи и легких и высокого уровня IgE, характерно поражение ЦНС и отсутствие изменений опорно-двигательного аппарата.
В данном клиническом случае к возрасту 1 года мальчик перенес 3 эпизода тяжелых локализованных гнойных инфекций (абсцесс затылочной области, флегмону левого бедра, парапроктит), которые не сопровождались выраженной общей воспалительной реакцией организма. Ретроспективная оценка выявила отсутствие нейтрофильного лейкоцитоза при бактериальных процессах, абсолютную нейтропению и эозинофи-лию всегда выше 800 кл/мкл. Эти данные позволили заподозрить ПИД и направить ребенка к иммунологу. Специалист, оценив особенности фенотипа мальчика (выступающий лоб, широкая переносица, глубоко посаженные глаза), использовал шкалу вероятности гипер-IgE-синдрома.
Нормальные значения общего IgE в нашем случае требуют объяснения. Описаны пациенты с подтвержденным диагнозом гипер-^-синдрома и нормальными или минимально повышенными уровнями IgE [7, 8]. Кроме того, в нескольких клинических описаниях у детей до 1 года жизни показатель IgE не выходил за пределы референсных значений [9]. Таким образом, уровень IgE может зависеть от варианта мутации или возраста пациента и временного фактора. Этот вопрос требует дальнейших исследований.
В большинстве случаев при AD-HIES в периоде ново-рожденности описывается папулезная сыпь, которую связывают с грибковым поражением кожи. Одновременно характерные кожные изменения могут служить поводом для более внимательного наблюдения за пациентом с возможностью консультации иммунолога при необходимости [10]. У нашего пациента тоже была отмечена сыпь на 6-е сут после рождения.
Опыт специалиста позволил сразу направить мальчика на проведение молекулярно-генетического обследования с целью исключения синдрома Иова. Были подтверждены мутации в гене STAT3, что характерно для аутосомно-доминантного типа заболевания. В нашем случае синдром Иова манифестировал при сочетании 2 значимых мутаций в гетерозиготном состоянии в гене STAT3, которые были унаследованы от матери и отца. Отдельно эти изменения в гене не привели к клинической манифестации заболевания у родителей ребенка и старшей сестры. Значимой оказалась комбинация, которую ребенок унаследовал от обоих родителей.
Ген STAT3 участвует в сигнальных путях ряда цитоки-нов, мутации в нем приводят к нарушению продукции ряда противовоспалительных цитокинов лимфоцитами. В то же время постепенно развивается активация продукции провоспалительных цитокинов миелоидными клетками (макрофаги, моноциты), что в условиях нарушенных сигнальных путей приводит к эозинофилии и повышению уровня IgE [11].
Современные скрининговые методы не позволяют выявлять синдром Иова у новорожденных. Поэтому важно оценивать клинические признаки заболевания, для того чтобы своевременно направить пациента к специалисту и провести молекулярно-генетическое обследование. Использование международной шкалы позволяет обосновать необходимость применения современных диагностических методик.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Рецидивирующие гнойные процессы, протекающие без лихорадки, в сочетании с фенотипическими дис-морфизмами, абсолютной нейтропенией и эозинофили-ей позволяют заподозрить первичный иммунодефицит. При сохраняющейся абсолютной нейтропении необходимо решить вопрос о целесообразности проведения молекулярно-генетического обследования. Отсутствие повышения уровня общего IgE не исключает синдром Иова у детей первого года жизни. Выраженность клинических проявлений заболевания, по-видимому, зависит от типа и количества значимых мутаций.
Представленный клинический случай демонстрирует возможность ранней диагностики редкого первичного иммунодефицита — синдрома Иова — благодаря совместной работе специалистов, грамотному анализу анамнестических, клинических и параклинических данных. Своевременно установленный диагноз позволяет начать лечение и минимизировать осложнения.
о
vH
<N C\l О C\l
«5 О -1 О
о <
ш
ее. <
х
Q.
О et
о ш Q.
ОТ
vH
С\| С\|
о
С\|
о §
< s
Q.
<
в
К <
о ш х
S Q.
I— <
S
Ч ш
117
ВКЛАД АВТОРОВ
Е.Н. Алексеева — написание текста рукописи, сбор и анализ клинических, литературных данных.
М.В. Беседина — концепция работы, участие в клиническом наблюдении, сборе дополнительных материалов, в написании текста рукописи.
О.В. Зайцева — итоговая переработка статьи и утверждение окончательного варианта статьи для публикации.
Н.Ф. Беналиева — участие в клиническом наблюдении, в дифференциально-диагностическом поиске клинического случая, сборе материала.
Е.М. Толстова — участие в написании статьи рукописи, переработке статьи, сборе литературных материалов.
AUTHORS' CONTRIBUTION
E.N. Alekseeva — manuscript writing, clinical and literature data collection and analysis.
M.V. Besedina — participation in clinical observation, in collection of additional materials, study concept, manuscript writing.
O.V. Zaitseva — final revision of the article and its final version approval for publication.
N.F. Benalieva — participation in clinical observation, in differential diagnostic search of a clinical case, and in data collection.
E.M. Tolstova — manuscript writing, processing of the article, literary materials collection.
ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ
Не указан.
FINANCING SOURCE
Not specified.
РАСКРЫТИЕ ИНТЕРЕСОВ
Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить. DISCLOSURE OF INTERESTS
Not declared.
ORCID
Е.Н. Алексеева
https://orcid.org/0000-0002-4300-0970 О.В. Зайцева
https://orcid.org/0000-0003-3436-3426 М.В.Беседина
https://orcid.org/0000-0003-1160-7855 Н.Ф. Беналиева
https://orcid.org/0000-0002-1412-4798 Е.М.Толстова
https://orcid.org/0000-0001-8340-3064
ш
<л <
о
-J
<
о
ш Ч 2 е;
ш <
X ш
о se о ш 3-
е; se
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ / REFERENCES
1. Щербина А.Ю. Первичные иммунодефициты — реалии XXI века // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2016. — Т. 15. — № 1. — С. 8-9. — doi: https://doi.org/10.24287/1726-1708-2016-15-1-8-9 [Shcherbina AYu. Primary immunodeficiencies: Realities of the 21st century. Voprosy gematologii/onkologii I immunopatologii v pediatrii = Pediatric Haematology/Oncology and Immunopathology. 2016;15(1):8-9. (In Russ). doi: https://doi.org/10.20953/1726-1708-2016-1-8-9]
2. Зайцева О.В. Синдром гипер^Е // Педиатрия. Журнал им Г.Н. Сперанского. — 2016. — Т. 95. — № 4. — С. 106111. [Zaitseva OV. HiperlgE syndrome. Pediatria. Journal n.a. G.N. Speransky. 2016;95(4):106-111. (In Russ).]
3. Grimbacher B, Schaffer AA, Holland SM, et al. Genetic linkage of hyper-IgE syndrome to chromosome 4. Am J Hum Genet. 1999;65(3):735-744. doi: https://doi.org/10.1086/302547
4. He YY, Liu B, Xiao XP Hyper-IgE syndromes. Lin Chung Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi. 2017;31(11):892-896. doi: https://doi.org/10.13201/j.issn.1001-1781.2017.11.019
5. Ярцев М.Н., Яковлева К.П., Плахтиенко М.В. Первичная иммунная недостаточность по данным Регистра первичных иммунодефицитных состояний Института иммунологии ФМБА России // Педиатрия. Consilium Medicum. — 2006. — № 1. — С. 4-9. [Yartsev MN, Yakovleva KP Plakhtienko MV. Pervichnaya immunnaya nedostatochnost' po dannym Registra pervichnykh immunodefitsitnykh sostoyanii Instituta immunologii FMBA Rossii. Pediatrics. Consilium Medicum. 2006;(1):4-9. (In Russ).]
6. Бочарова К.А., Щербина А.Ю. Дифференциальная диагностика гипер-^Е-синдрома (синдром Иова) и гипер-IgE-состояний // Актуальные проблемы медицины. — 2012. — № 16. — C. 14-18. [Bocharova KA, Shcherbina AYu. Differentsial'naya diagnostika giper-IgE-sindroma (sindrom Iova) i giper-IgE-sostoyanii. Challenges in Modern Medicine. 2012;(16);14-18. (In Russ).]
7. Zhang Q, Boisson B, Beziat V, et al. Human hyper-IgE syndrome: singular or plural? Mamm Genome. 2018;29(7-8):603-617. doi: https://doi.org/10.1007/s00335-018-9767-2
8. Muhammed K. Hyper IgE syndrome: report of two cases with moderate elevation of IgE. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2005;71(2):112-114. doi: https://doi.org/10.4103/0378-6323.13997
9. Robinson WS, Arnold SR, Michael CF, et al. Case report of a young child with disseminated histoplasmosis and review of hyper immunoglobulin e syndrome (HIES). Clin Mol Allergy. 2011;9:14. doi: https://doi.org/10.1186/1476-7961-9-14
10. Giberson M, Finlayson L. Hyper-IgE Syndrome in an Infant. J Cutan Med Surg. 2016;20(4):340-342. doi: https://doi.org/10.1177/1203475416629593
11. Chandesris MO, Melki I, Natividad A, et al. Autosomal dominant STAT3 deficiency and hyper-IgE syndrome: molecular, cellular, and clinical features from a French national survey. Medicine (Baltimore). 2012;91(4):e1-e19. doi: https://doi.org/10.1097/MD.0b013e31825f95b9
Статья поступила: XX.XX.2022, принята к печати: XX.XX.2022 The article was submitted XX.XX.2022, accepted for publication XX.XX.2022
118
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ / ABOUT THE AUTHORS
Зайцева Ольга Витальевна, заслуженный врач РФ, д.м.н., профессор [olga V. Zaitseva, MD, Honored Doctor of the Russian Federation, MD, Professor]; адрес: 127473, Российская Федерация, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1 [address: 20/1 Delegatskaya Str., 127473, Moscow, Russian Federation]; телефон: +7 (985) 418-67-10; e-mail: 0lga6505963@yandex.ru; eLibrary SPIN: 3090-4876
Беседина Марина Валерьевна, к.м.н. [Marina V. Besedina, MD, PhD]; e-mail: mari-bese@yandex.ru; eLibrary AuthorlD: 274327
Алексеева Елена Николаевна [Elena N. Alekseeva, MD]; e-mail: sve46636860@yandex.ru Толстова Евгения Михайловна, к.м.н. [evgeniya M. Tolstova, MD, PhD,]; e-mail: tepec@yandex.ru; eLibrary SPIN: 6954-3794
Беналиева Нияра Фазиловна, педиатр [Niyara F. Benalieva, pediatrician]; e-mail: mamadieva1991@bk.ru
