CC BY
83
^/ЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ
© М.В. Листопадова, А.А. Пунин, А.Ю. Кузьменков, 2014 УДК 616.5-002.182-085.281.9
клинический пример эффективности антибактериальной терапии при саркоидозе кожи
МАрия Валентиновна листоплдоВА, ассистент кафедры фтизиопульмонологии ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздрава России, тел. 8-950-705-26-76, e-mail: listopadovamasha@mail.ru александр Алексеевич пунин, докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой факультетской терапии ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздрава России, тел. (4812) 27-11-06, e-mail: 001e316@mail.ru
Алексей Юрьевич кузьМЕнкоВ, студент ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздрава Россия, тел. 8-908-283-55-99, e-mail: kuzmenkov111@mail.ru
Реферат. Цель работы — описать сложный клинический случай течения саркоидоза кожи и представить на обсуждение тактику лечения данной пациентки. Материал и методы. Ретроспективно изучены архивы историй болезни пациентки с тяжелым течением саркоидоза кожи, проанализированы клинические, лабораторные, инструментальные изменения в течение всего периода наблюдения и продемонстрирована вся последовательность проводимого лечения. Обсуждение. Представленный случай саркоидоза кожи с неэффективной длительной терапией системными глюкокортикоидами. На фоне курса цефтриаксона отмечена явная положительная динамика кожных изменений. Связан ли данный факт с провоспалительной активностью препарата или с влиянием его на инфекционный «триггер» у данной пациентки неясно. Заключение. Требуется более глубокое изучение инфекционных триггеров в процессе развития саркоидоза.
Ключевые слова: саркоидоз кожи, антибактериальная терапия.
CLiNiCAL ExAMpLE oF THE EFFECTivENEss oF ANTiBACTERiAL THERApY wITH sARCoIDosis sKIN
MARIA V. LisTopADoVA, the assistant of the Department of Phthisiopulmonology of SBEIHPE «Smolensk State
Medical Academy» of Russian Ministry of Health, Smolensk, Russia, tel. 8-950-705-26-76, e-mail: listopadovamasha@mail.ru
ALExANDER a. puNIN, MD, Head of the Department of Faculty Therapy of SBEI HPE «Smolensk State Medical Academy»
of Russian Ministry of Health, Smolensk, Russia, tel. 8(4812) 27-11-06, e-mail: 001e316@mail.ru
ALEKsEI Yu. KuzMENKoV, the student of SBEI HPE «Smolensk State Medical Academy» of Russian Ministry of Health,
Smolensk, Russia, tel. 8-908-283-55-99, e-mail: kuzmenkov111@mail.ru
Abstract. Aim. Describe complex clinical case of sarcoidosis of the skin and provide a discussion on the treatment strategy for this patient. Material and methods. A retrospective case histories studied archives patient with severe skin sarcoidosis, analyzed clinical, laboratory and instrumental changes during the observation period and demonstrated the entire sequence of the treatment. Talk. The case of sarcoidosis presented with skin ineffective prolonged systemic glucocorticoid therapy. On the background of a course of ceftriaxone marked a clear positive dynamics of skin changes. Whether this fact is associated with pro-inflammatory activity of the drug or its effect on the infectious «trigger» for this patient remains unclear. Conclusion. A more profound study of infectious triggers in the development of sarcoidosis. Key words: sarcoidosis scin, antibacterial therapy.
Саркоидоз является системным гранулематозным воспалительным процессом неизвестной этиологии. В настоящее время это одно из наиболее распространенных интерстициальных заболеваний легких [1].
Часто вовлекаются в саркоидный процесс паренхима легких с прикорневыми и периферическими лимфоузлами (45—90%), а также сердце (5—7%), глаза (13—27%), селезенка, печень (15—25%), кости (3—15%), нервная система (4—9%).
Поражения кожи при саркоидозе составляют от 22,5 до 63,4% случаев [2]. Кожные проявления крайне разнообразны. К типичным формам относятся: кожный сар-коид Бека, озноблённая волчанка Бенье—Теннессона, ангиолюпоид Брока—Потрие, подкожные саркоиды
Дарье—Русси. Морфологические исследования при кожном поражении играют ключевую роль в диагностике.
Этиология саркоидоза в настоящее время неизвестна. Проведено множество эпидемиологических исследований, целью которых являлось сузить область возможных этиологических агентов [3]. Основной точкой зрения этих работ стало то, что этот гранулематоз является следствием воздействия одного или более агентов, взаимодействующих с генетическими факторами хозяина [3].
Часто важным этиологическим триггером рассматривается инфекционный фактор [1]. К ним могут быть отнесены: микобактерии (классические и фильтрующиеся формы), Chlamydophila pneumoniae, Borrelia burgdorferi, возбудитель болезни Лайма,
Propionibacterium acnes, бактерии-комменсалы кожи и кишечника здорового человека, отдельные виды вирусов. У больных саркоидозом обнаруживались и антигены стрептококка, стафилококка, пневмококка и антитела к ним [1].
Есть предположение, что саркоидоз является микробной инфекцией, связанной с L-формами бактерий (CWD), пропионибактериями [4].
Известно экспериментальное исследование, в котором ученые выделили из биопсийного материала пациентки с саркоидозом эритроцитоподобные микроорганизмы (ELM) на кровяном агаре человека — Kalfinella sarcoidosis sp. Novo. Авторы полагают, что ELM является причинным агентом саркоидоза. Однако необходимы доказательства этой гипотезы [5].
Исходя из проблем этиологии, вопрос о лечении саркоидоза в наше время остается открытым. Поиск препаратов для лечения саркоидоза продолжается, ни один из них, включая преднизолон и его аналоги, до сих пор не одобрены FDA США для лечения саркоидоза. Так, неоднократно предпринимались попытки обоснования антибактериальной терапии при саркоидном процессе [6].
Считается, что антибиотики с макроциклическим лактонным кольцом имеют противовоспалительную активность [6]. Так, кларитромицин и азитромицин изменяют производство цитокинов моноцитами человека и обладают иммуномодулирующим действием [7]. Также исследователи предполагают, что миноциклин (полусинтетический тетрациклин второго поколения) может быть прототипом нового противовоспалительного средства [8]. Он воздействует на производство цитокинов моноцитами и Т-лимфоцитами, ингибирует фактор некроза опухоли альфа (TNF-alpha), апоптоз клеток и производство интерферона-гамма.
Однако широко обсуждаемый «протокол Маршалла» для лечения саркоидоза, основанный на сочетании миноциклина и азитромицина с олмесартаном, в настоящее время применяется с осторожностью [9]. Нет хорошо организованных исследований по данному направлению. Считается, что применение «протокола Маршалла» может быть полезно для пациентов с саркоидозом и оппортунистическими инфекциями, вследствие длительной кортикостероидной терапии [9]. Достаточным может оказаться монотерапия антибиотиками для пациентов, у которых триггер саркоидоза имеет доказанную бактериальную природу.
Можно встретить рекомендации к применению антибиотиков, обладающих иммуномодулирующими свойствами [1]. Приводятся данные о доксициклине, который ингибирует матриксные металлопротеиназы (ремоделирующие ферменты) и активен при кожном саркоидозе. Авторы считают, что терапия доксицикли-ном позволяет уменьшить дозировку кортикостероидов при саркоидозе и имеет минимальное количество осложнений [10].
Вопрос о применении курсов антибактериальной терапии при саркоидозе остается на настоящий момент открытым.
Клинический пример
Пациентка А., 48 лет, поступила в Центр иммунологии и аллергологии 28.05.2012 г. после множественных укусов мошек в область правой половины лица, пораженной саркоидным процессом. В течение нескольких часов появились местный отек, везикулезные высыпания, мокнутие.
Анамнез. Заболевание началось в 1998 г. в возрасте 35 лет с появления инфильтрированных бляшек розового цвета на коже щек, носа, поясницы, живота (рис. 1).
Рис. 1. Кожные изменения на фоне проводимой глюкокортикоидной терапии (сентябрь, 2011)
Пациентка обратилась к дерматологу поликлиники. Неоднократно проводилось гистологическое исследование пораженных участков кожи, но образцы материала были неинформативны. В июне 2006 г. при исследовании материала кожи щеки было дано следующее патолого-гистологическое заключение: исследованная кожа щеки справа имеет в дерме группу порочно сформированных волосяных фоликулов, вокруг них — грануляционная ткань, также имеет место наличие в образцах ткани гранулем с преобладанием лимфоидных клеток. Диагноз: невус волосяных фолликулов, гранулематозное воспаление, предположительно саркоидоз кожи (рис. 2).
Рис. 2. Эпителиоидно-клеточные гранулемы дермы. Окраска гематоксилин-эозином (*100)
Пациентка в течение 14 лет получала терапию системными глюкокортикоидами (СГК) в дозе от 30 мг до 10 мг в сут. СГК не были отменены, несмотря на неэффективность терапии и сохраняющиеся кожные проявления. За длительный период наблюдения поражения кожи в области лица, шеи, спины, живота динамически то уменьшались, то усиливались. Кроме поражения кожных покровов у пациентки были отмечены изменения в легких (диссеминация с внутригрудной лимфаденопатией), ангиопатия сетчатки обоих глаз, а также больная наблюдалась по поводу хронического тиреоидита. На момент данной госпитализации были выявлены только кожные проявления.
Объективно. Состояние средней степени тяжести за счет кожного синдрома, множественные везикулы, буллезные элементы, сукровичное отделяемое с появлением в динамике гнойных наложений, плотных корок на инфильтративном фоне кожи. На вторые сутки на фоне внутривенной терапии дексаметазоном, сумамедом, метрогилом и местной обработки кожи перекисью водорода, перманганатом калия, фураци-лином и применении местно банеоцина отмечается нарастание отека лица с его распространением на область переносицы и шеи, становится болезненным. Появляется лихорадка до субфебрильных цифр. После консультации хирургом гнойного отделения больная переводится 1 июня 2012 г. с диагнозом: эрозивноязвенное поражение кожи правой половины лица, токсико-аллергическая реакция на укусы насекомых на фоне кожной формы саркоидоза на лечение в отделение челюстно-лицевой хирургии.
На момент поступления локальный статус кожных покровов: отек правой половины лица, подчелюстной области справа. Кожа щечной, височной областей, подчелюстной области имеет множественные эрозии диаметром от 5 до 20 мм, покрытые геморрагическими корками, отделяемого нет. Пальпация безболезненная.
Объективно: тоны сердца ритмичные, приглушены, ЧСС — 84 уд/мин, границы сердца расширены за счет левой границы, артериальное давление — 130/80 мм рт.ст. Дыхание везикулярное, хрипов нет, частота дыхательных движений — 18 в мин. Живот мягкий, безболезненный, печень по краю реберной дуги.
Клинический анализ крови: лейкоциты — 4,8*10/л, эритроциты — 5,3*10/л, гемоглобин — 135,0 г/л, тромбоциты — 253,0*10/л, скорость оседания эритроцитов — 12 мм/ч. Биохимические показатели крови в норме. Общий анализ мочи без особенностей. Реакция микропрецепитации отрицательная. Маркеры гепатитов В и С отсутствуют. Общий анализ мокроты: характер — слизистый, цвет — серый, консистенция — вязкая, лейкоциты в небольшом количестве. Посев на микобактерии туберкулеза — отрицательный. Электрокардиография: синусовый ритм, частота сердечных сокращений — 90 уд/мин, отклонение электрической оси сердца нет Нарушение внутрижелудочковой проводимости в области нижней стенки. Увеличение левого желудочка. Диффузные изменения миокарда. Функция внешнего дыхания: нарушений функций вентиляции не выявлено, проба с вентолином отрицательная. Компьютерная томография органов грудной клетки: легочный рисунок усилен, деформирован за счет интерстициального компонента. Крупные бронхи проходимы. Камеры сердца — без особенностей. Внутригрудные лимфатические узлы — до 10 мм, паратрахеальные — до 11 мм, бронхопульмональные — до 9 мм. ФБС: диффузный катаральный эндобронхит. Органической патологии со стороны центральных бронхов и их сдавления не выявлено. Заключение ультразвукового исследования внутренних органов: деформация желчного пузыря, со стороны печени, селезенки, поджелудочной железы, почек, щитовидной железы органических изменений не выявлено.
Назначена местная обработка кожи перекисью водорода, перманганатом калия и цефтриаксон 1,0 2 раза в день внутримышечно. На фоне назначенной антибактериальной терапии местные воспалительные явления прошли, участки поражения кожи в щечной области уменьшились, раневая поверхность очисти-
лась и эпителизировалась. Больная была выписана в удовлетворительном состоянии домой. Кожные проявления значительно уменьшились по сравнению с изменениями, сохраняющимися предшествующие 14 лет лечения (рис. 3).
Рис 3. Положительная динамика со стороны кожных проявлений на фоне проводимой антибактериальной терапии цефтриаксоном (июль, 2012 г.)
Особенности наблюдения
Представлен случай саркоидоза кожи, длительная терапия которого системными глюкокортикоидами была неэффективна. Но на фоне курса цефтриаксона отмечена явная положительная динамика кожных изменений. Вопрос о том, связан ли данный факт с провос-палительной активностью препарата или с влиянием его на инфекционный «триггер» у данной пациентки остается неясным.
литература
1. Визель, А.А. Саркоидоз: монография / А.А. Визель. — М.: Издат. холдинг «Атмосфера», 2010. — С.416.
2. Самцов, А.В. Саркоидоз / А.В. Самцов, М.М. Илькович,
Н.С. Потекаев. — СПб.: Невский Диалект, 2001. — С.157.
3. David, R. Moller State of the Art. Potential Etiologic Agents in Sarcoidosis / R. David // Proceedings of the American Thoracic Society. — 2007. — Vol. 4 (5). — P.465—468.
4. Ishige, I. Quantitative PCR of mycobacterial and pro-pionibacterial DNA in lymph nodes of Japanese patients with sarcoidosis / I. Ishige, Y. Usui, T. Takemura, Y. Eishi // Lancet. — 1999. —Vol. 354 (9173). — P.120—123.
5. Kalfin, E. Experimental Skin Sarcoidosis In A Doctor Volunteer / E. Kalfin // The Internet Journal of Internal Medicine. — 2004. — Vol. 5 (1).
6. Ianaro, A. Anti-inflammatory activity of macrolide antibiotics/ A. Ianaro, A. Ialenti, P. Maffia [et al.] // J. Pharmacol Exp. Ther. — 2000. — Vol. 292 (1). — P. 156—163.
7. Khan, A.A. Effect of clarithromycin and azithromycin on production of cytokines by human monocytes / A.A. Khan, T.R. Slifer, F.G. Araujo, J.S. Remington // Int. J. Antimicrob Agents. — 1999. — Vol. 11 (2). — P.121—132.
8. Yamasawa, H. Macrolides inhibit epithelial cell-mediated neutrophil survival by modulating granulocyte macrophage colony-stimulating factor release / H. Yamasawa, K. Oshikawa,
S. Ohno, Y. Sugiyama // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. — 2004. — Vol. 30 (4). — P.569—575.
9. Marshall, T.G. Sarcoidosis succumbs to antibiotics-implications for autoimmune disease / T.G. Marshall, F.E. Marshall // Autoimmun. Rev. — 2004. — Vol. 3 (4). — P.295—300.
10. Marino, W.D. Combined Pentoxifylline and Doxycycline as A Steroid-Sparing Adjuvant Regimen In Sarcoidosis / W.D. Marino // Chest Meeting Abstracts. — 2008. — Vol. 134. — P. 62004.
references
1. Vizel’, A.A. Sarkoidoz: monografiya / A.A. Vizel'. — M.: Izdat. holding «Atmosfera», 2010. — S.416.
2. Samcov, A.V. Sarkoidoz / A.V. Samcov, M.M. Il'kovich, N.S. Potekaev. — SPb.: Nevskii Dialekt, 2001. — S.157.
3. David, R. Moller State of the Art. Potential Etiologic Agents in Sarcoidosis / R. David // Proceedings of the American Thoracic Society. — 2007. — Vol. 4 (5). — P. 465—468.
4. Ishige, I. Quantitative PCR of mycobacterial and pro-pionibacterial DNA in lymph nodes of Japanese patients with sarcoidosis / I. Ishige, Y. Usui, T. Takemura, Y. Eishi // Lancet. — 1999. —Vol. 354 (9173). — P.120—123.
5. Kalfin, E. Experimental Skin Sarcoidosis In A Doctor Volunteer / E. Kalfin // The Internet Journal of Internal Medicine. — 2004. — Vol. 5 (1).
6. Ianaro, A. Anti-inflammatory activity of macrolide antibiotics/ A. Ianaro, A. Ialenti, P. Maffia [et al.] // J. Pharmacol Exp. Ther. — 2000. — Vol. 292 (1). — P. 156—163.
7. Khan, A.A. Effect of clarithromycin and azithromycin on production of cytokines by human monocytes / A.A. Khan, T.R. Slifer, F.G. Araujo, J.S. Remington // Int. J. Antimicrob Agents. — 1999. — Vol. 11 (2). — P. 121—132.
8. Yamasawa, H. Macrolides inhibit epithelial cell-mediated neutrophil survival by modulating granulocyte macrophage colony-stimulating factor release / H. Yamasawa, K. Oshikawa,
S. Ohno, Y. Sugiyama // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. — 2004. — Vol. 30 (4). — P.569—575.
9. Marshall, T.G. Sarcoidosis succumbs to antibiotics-implications for autoimmune disease / T.G. Marshall, F.E. Marshall // Autoimmun. Rev. — 2004. — Vol. 3 (4). — P.295—300.
10. Marino, W.D. Combined Pentoxifylline and Doxycycline as A Steroid-Sparing Adjuvant Regimen In Sarcoidosis / W.D. Marino // Chest Meeting Abstracts. — 2008. — Vol. 134. — P.62004.
