CC BY
38
ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕЖДИСЦИПЛИНАРНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ ■
Клинический полиморфизм проявлений гипертрофической кардиомиопатии у близнецов
Заклязьминская Е.В.1, 2, Мотрева А.П.3, Калмыкова О.В.3, Мартьянова Ю.Б.3, Садекова М.А.2, Балашова М.С.1, 4
1 Публичное акционерное общество «Центр генетики и репродуктивной медицины "ГЕНЕТИКО"», 119333, г. Москва, Российская Федерация
2 Государственный научный центр Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского», 119991, г. Москва, Российская Федерация
3 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 414011, г. Астрахань, Российская Федерация
4 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 119991, г. Москва, Российская Федерация
Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) - самое частое наследственное заболевание миокарда, развивающееся в результате мутаций в генах саркомерных белков. Большинство форм этого заболевания наследуются аутосомно-доминантно, с подавляющим большинством мутаций в генах МУИ7 и МуВРСЗ. Другие типы наследования и генетические формы встречаются достаточно редко, и их естественное течение относительно мало изучено. В настоящей статье мы описываем редкий семейный случай аутосомно-рецессивной кардиомиопатии, вызванной гомозиготной мутацией р.Д1а57Д$р в гене МУ13, кодирующем основную легкую цепь миозина. В работе также обсуждаются различия в клинических проявлениях у сестер, однояйцовых близнецов, - гомозиготных носительниц этой мутации, а также возможные причины клинического полиморфизма ГКМП у членов одной семьи с одним генетическим дефектом.
ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ
Заклязьминская Елена Валерьевна -
доктор медицинских наук,
заведующий лабораторией
медицинской генетики
ГНЦ РФ ФГБУ «РНЦХ им. акад.
Б.В. Петровского»
(Москва, Российская Федерация)
E-mail: [email protected]
https://orcid.org/0000-0002-6244-
9546
Ключевые слова:
гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП); обструктивная ГКМП; миоэктомия; легкие цепи миозина; МУ1.3; близнецовые исследования
Финансирование. Генетическое исследование выполнено при поддержке гранта Российского научного фонда
№ 22-75-00134, https://rscf.ru/project/22-75-00134/.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Заклязьминская Е.В., Мотрева А.П., Калмыкова О.В., Мартьянова Ю.Б., Садекова М.А., Балашова М.С. Клинический полиморфизм проявлений гипертрофической кардиомиопатии у близнецов // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2022. Т. 10, № 4. С. 73-79. 001: 1И^://(!о1. огд/10.33029/2308-1198-2022-10-4-73-79
Статья поступила в редакцию 28.10.2022. Принята в печать 23.11.2022.
Clinical polymorphism of hypertrophic cardiomyopathy in twins
Zaklyazminskaya E.V.1' 2, Motreva A.P.3, Kalmykova O.V.3, Martyanova Yu.B.3, Sadekova M.A.2, Balashova M.S.1-4
1 Centre of Genetics and Reproductive Medicine "GENETICO", 119333, Moscow, Russian Federation
2 Petrovsky National Research Centre of Surgery, 119991, Moscow, Russian Federation
3 Federal Centre of Cardio-Vascular Surgery of the Ministry of Health of the Russian Federation, 414011, Astrakhan, Russian Federation
4 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), 119991, Moscow, Russian Federation
OORRESPONDENCE
Elena V. Zaklyazminskaya -MD, Head of Medical Genetics Laboratory, Petrovsky National Research Centre of Surgery (Moscow, Russian Federation) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-6244-9546
Keywords:
hypertrophic cardiomyopathy (HCM);
obstructive HCM; myectomy; myosin light chains; MYL3; twin study
Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is the most common inherited myocardial disease caused by mutations in the genes encoding sarcomeric proteins. The vast majority of HCM cases inherits by autosomal dominant pattern with most mutations occurring in the MYH7 and MyBPC3 genes. The other modes of inheritance and other genetic forms are quite rare, and little is known about their natural course. In this article, we describe a rare familial case of autosomal recessive hypertrophic cardiomyopathy caused by homozygous p.Ala57Asp mutation in the MYL3 gene encoding the main myosin light chain. Here we discuss the differences of clinical manifestations in identical female twins, whom are homozygous carriers of this mutation, and possible source of clinical HCM polymorphism in family members with the same genetic defect.
Funding. The genetic study was supported by grant Russian Science Foundation grant No. 22-75-00134, https://rscf.ru/ project/22-75-00134/
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Zaklyazminskaya E.V., Motreva A.P., Kalmykova O.V., Martyanova Yu.B., Sadekova M.A., Balashova M.S. Clinical polymorphism of hypertrophic cardiomyopathy in twins. Clinical and Experimental Surgery. Petrovsky Journal. 2022; 10 (4): 73-9. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2022-10-4-73-79 (in Russian) Received 28.10.2022. Accepted 23.11.2022.
Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) -самая частая кардиомиопатия, распространенность которой оценивается в 1:500-1:200 населения во всех этнических группах [1]. Более половины случаев заболевания - семейные [2], при этом основным типом наследования является аутосомно-доминантный, на долю аутосомно-ре-цессивного и сцепленного с полом наследования приходится не более 15% [3]. Причина заболевания - мутации в генах, кодирующих саркомерные белки миокарда или их модуляторы; в настоящее время известны более 20 генетических форм ГКМП [4]. Около 80% всех выявленных мутаций у пациентов с ГКМП локализованы в генах MYH7 и MyBPC3, кодирующих тяжелую цепь бета-миозина и миозин-связывающий белок С3 [4]. На долю мутаций в генах MYL2 и MYL3, кодирующих легкие цепи миозина, приходится ~1% случаев заболевания, в них описаны как доминантные, так и рецессивные мутации [5, 6].
Клинические проявления ГКМП у пациентов с различными мутациями в этих генах широко варьируют от ранних форм с высоким риском внезапной сердечной смерти до поздней манифестации с медленным прогрессированием заболевания [6]. Однако даже у носителей одной и той же мутации клинические проявления могут существенно различаться; это касается как неродственных пациентов, так и членов одной семьи. Выраженный клинический полиморфизм ГКМП остается важной и недостаточно объясненной характеристикой заболевания [7].
В настоящей статье мы описываем редкий семейный случай аутосомно-рецессивной кардио-миопатии, вызванной гомозиготной мутацией р.Д1а57Д$р в гене MYL3, кодирующем основную
легкую цепь миозина. В работе также обсуждаются различия в клинических проявлениях у сестер, однояйцовых близнецов, - гомозиготных носительниц этой мутации, а также возможные причины клинического полиморфизма ГКМП у членов одной семьи с одним генетическим дефектом.
Материал и методы
Клиническое и инструментальное обследование членов семьи включало сбор персонального и семейного анамнеза, общий и биохимический анализ крови, разовую электрокардиограмму (ЭКГ) покоя, эхокардиографию (ЭхоКГ). Кроме того, сестрам-близнецам выполнены 24-часовое холте-ровское мониторирование ЭКГ и магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца с контрастным усилением (гадолиний).
Генетическое исследование выполнено на основании добровольного письменного информированного согласия всех членов семьи. ДНК выделена из лейкоцитов периферической крови набором для выделения из цельной крови Quick-DNA Miniprep Plus Kit (Zymo Research, США). Поиск генетических вариантов у пробанда (сестра А., оперирована) осуществляли методом секвенирования нового поколения на платформе IonTorrent PGM (Thermo-Fisher Scientific, USA) с использованием набора IonAmpliSeq™ ExomeKit (ThermoFisher Scientific, USA). Таргетная панель включала 10 генов, ответственных за наиболее частые формы ГКМП (ACTC1, LDB3, MyBPC3, MYH7, MYL2, MYL3, TAZ, TNNI3, TNNT2, TPM1). Первичная обработка прочтений выполнена при помощи программного обеспечения IonProton Software (ThermoFisher Scientific, USA), выравнивание на референсную последовательность ДНК вер-
сии hg19 осуществили с помощью программы BWA 0.7.9. Оценку патогенности выявленных вариантов проводили с использованием критериев патогенности ACMG2015 [8]. Подтверждение генетических вариантов, выявленных методом NGS, а также каскадный семейный скрининг членов семьи проводили прямым двунаправленным секвенированием по Сенгеру на приборе ABI 3730XL DNA Analyzer (ThermoFisher Scientific, USA).
Клиническое наблюдение
Под нашим наблюдением находится семья, в которой нескольким членам был установлен диагноз ГКМП. Первичное обращение в поликлинику ФЦССХ Астрахани было по поводу состояния здоровья пациентки А. (пробанд, из пары однояйцовых близнецов), 26 лет. Срок динамического наблюдения членов семьи составляет 2 года.
На момент обращения только одна из сестер имела клинические проявления заболевания. Пробанд (пациентка А.) предъявляла жалобы на одышку, учащенное сердцебиение, слабость, предобморочные состояния. Поводом для консультации стало выявление гипертрофии миокарда при проведении плановой ЭхоКГ по месту жительства, в ходе подготовки к операции по поводу искривления носовой перегородки.
Оба родителя и еще трое детей не имели жалоб на самочувствие на момент первой консультации (рис. 1). Брак неродственный, однако родители происходят из одного населенного пункта в регионе с высокой частотой кровнородственных браков. Данных о прогрессирующих заболеваниях сердца в молодом возрасте, случаях внезапной сердечной смерти среди родственников не получено.
При трансторакальной ЭхоКГ у пациентки А. диагностирована выраженная гипертрофия межжелудочковой перегородки (МЖП) с максимальной толщиной до 23 мм, полной облитерацией полости левого желудочка (ЛЖ) в систолу, со смещением папиллярных мышц к верхушке, сохранной сократительной способностью ЛЖ (рис. 2). На разовой ЭКГ покоя зарегистрирован синусовый ритм с частотой сердечных сокращений 71-72 в минуту, отклонением электрической оси влево.
При обследовании других членов семьи ГКМП была диагностирована еще у двоих сибсов: у сестры Э. (из близнецовой пары, 26 лет) и младшего брата (12 лет). У них же диагностирована выраженная гипертрофия МЖП с максимальной толщиной до 20 мм, без обструкции и облитерации полости ЛЖ в систолу, с дислокацией основания папиллярных мышц к верхушке, сохранной сократительной способностью миокарда. Заболевание протекало асимптомно. У старшего брата (23 года) жалоб нет, по результатам ультразвукового исследова-
MYL3:
MYL3:
27
w— •
23 1
12
MYL3: MYL3: Не тестирован MYL3: Mut/Mut Mut/Mut Mut/Mut
Рис. 1. Родословная семьи Б. с гипертрофической кардиомиопатией. Пробанд (сестра А., оперирована) отмечен стрелкой. Цифрами указан возраст членов семьи (годы). Наличие мутации и зиготность указаны на рисунке: N - норма (мутации нет); Mut - мутация (NM_000258.2):c.170C>A (p.Ala57Asp) в гене MYL3; N/Mut - мутация в гетерозиготном состоянии; Mut/Mut -мутация в гомозиготном состоянии
Fig. 1. Pedigree of the B. family with hypertrophic cardiomyopathy. Proband (sister А., operated) is marked by arrow. The age of the family members is signed with digits. Presence of mutation and zygosity is signed: N - normal (no mutation); Mut - mutation (NM_000258.2):c.170C>A (p.Ala57Asp) in the MYL3 gene; N/Mut - heterozygous mutation; Mut/Mut - homozygous mutation
ния (УЗИ) сердца на момент обследования данных в пользу ГКМП не получено (рис. 3). Родители также были здоровы.
Сестрам выполнена магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца с контрастированием (гадолиний), у обеих подтвержден диагноз ГКМП, уточнены анатомические особенности гипертрофии миокарда.
У обеих сестер наблюдался диффузно-генера-лизованный фенотип ГКМП с дислокацией папиллярных мышц к верхушке, однако выраженность гипертрофии немного различалась.
У пробанда (сестра А., симптомное течение ГКМП, получает p-блокаторы) наблюдалось утолщение миокарда на протяжении всей МЖП с максимальным размером в переднебазальной и средней частях (до 31 мм), интрамуральными очагами фиброза в базальной нижнебоковой, средней и нижней частях МЖП, со сниженными объемными по-
Рис. 2. Ультразвуковое исследование сердца пробанда (сестра А., до операции)
Fig. 2. EchoCG of the proband (Sister А., before operation)
Рис. 3. Ультразвуковое исследование сердца брата (23 года), здоров
Fig. 3. EchoCG of the proband's brother (23 y.o.), healthy
казателями полости ЛЖ (конечно-диастолический и конечно-систолический объем). 4 смещенные к верхушке папиллярные мышцы.
У сестры-близнеца (сестра Э., асимптомное течение ГКМП, без терапии) максимальное утолщение МЖП наблюдалось в базальной и средней частях ЛЖ - до 27 мм, без патологического накопления контраста по всей длине МЖП, данных за интрамио-кардиальный фиброз не получено. 2 аномально расположенные папиллярные мышцы.
Обеим пациенткам установлен диагноз «об-структивная ГКМП, диффузно-генерализованный фенотип».
Учитывая симптомное течение заболевания, пробанду (сестре А.) рекомендовано безотлагательное хирургическое лечение. Асимптомной сестре Э. рекомендованы динамическое наблюдение, консервативная тактика лечения ГКМП с последующим хирургическим лечением.
Через 6 мес после первичного обращения в ФЦССХ Астрахани пробанду (сестре А.) выполнена операция: расширенная миоэктомия с реконструкцией подклапанных структур.
Операция выполнена через срединную стер-нотомию в условиях искусственного кровообращения с использованием кардиоплегического раствора Кустодиол (3 л). Аппарат искусственного кровообращения был подключен по схеме «аорта -полые вены». Доступ к МЖП и подклапанным структурам митрального клапана осуществлялся через аорту.
Интраоперационно отмечена выраженная гипертрофия сердца за счет левых отделов. Иссечение гипертрофированной МЖП выполнено до основания папиллярных мышц. Выполнено отсечение дополнительной папиллярной мышцы, идущей вдоль стенки ЛЖ и без хорд.
Пациентка через 1 сут переведена из реанимации в палату, в стационаре находилась 9 дней. При выписке по данным ЭхоКГ сократительная способность миокарда удовлетворительная, толщина МЖП в базальном отделе - 11 мм, клапаны интак-
тны. Выписана в удовлетворительном состоянии с рекомендациями по динамическому наблюдению каждые 3-6 мес.
В результате ДНК-диагностики у пробанда (сестра А.) выявлена ранее описанная [5, 9] рецессивная мутация ^М_000258.2):с.170С>Д (p.Ala57Asp) в гене МУЬЗ в гомозиготном состоянии. Также выполнен каскадный семейный скрининг другим членам семьи (рис. 4). Эта же мутация в гомозиготном состоянии выявлена у сестры пробанда (сестра Э.) и у младшего брата (12 лет), также имеющего выраженную гипертрофию миокарда. Оба родителя были гетерозиготными носителями мутации, не имеющими клинических и ЭхоКГ-признаков ГКМП. Здоровому брату (23 года) также рекомендована ДНК-диагностика для установления носительства этой мутации.
В течение 2 лет после операции пробанду (сестре А.) регулярно выполняются контрольные исследования ЭхоКГ, разовая и 24-часовая ЭКГ, согласно рекомендованному плану. Клиническое состояние с выраженной положительной динамикой, самочувствие удовлетворительное, жалоб нет. По данным ЭхоКГ в динамике клапанный аппарат сердца не изменен, сократительная способность миокарда удовлетворительная.
Регулярные осмотры в те же сроки проходила сестра пробанда (сестра Э.): состояние стабильное, дополнительных жалоб не отмечает, ЭхоКГ-картина без отрицательной динамики, в перспективе предполагается хирургическое вмешательство.
Обсуждение
Мутация c.Ala57Asn в гене МУ13 - известный патогенный вариант, который во всех описанных семьях приводил к развитию ГКМП только в гомозиготном состоянии [5, 9]. Полиморфизм клинических проявлений у пациентов с одинаковым генетическим дефектом - хорошо известный, но недостаточно объясненный феномен при ГКМП. Рассматривается роль дополнительных генетических влияний со стороны как саркомерных, так и несаркомерных генов, а также модулирующих внешних факторов, таких как уровень физических нагрузок, и других эпигенетических факторов.
Однояйцовые близнецы с одинаковым генетическим дефектом считаются уникальной естественной моделью, изучая которую, можно составить представление о границах вариабельности анатомических и клинических проявлений заболевания. В силу редкости этих наблюдений крупных исследований конкордантности проявлений ГКМП у однояйцовых и разнояйцовых близнецов нет.
Одно из первых описаний ГКМП у монозиготных близнецов со сравнением результатов инструментальных исследований (МРТ сердца) принадлежит
320 320 340 350
GCGGTCGAACAGC ATGAAGTCTTCCTTGAACTCTGCCAG
320 320 340 350
CGGTCGAACAGCATGAAGTCTTCCTTGAACTCTGCCAGG
Рис. 4. Результаты прямого секвенирования по Сенгеру: А - фрагмент прямого секвенирования гена MYL3 у пробанда (сестра А., оперирована). Мутация (NM_000258.2):c.170C>A (p.Ala57Asp) в гомозиготном состоянии указана стрелкой; Б - фрагмент прямого секвенирования гена MYL3 у матери пробанда (здорова). Мутация (NM_000258.2):c.170C>A (p.Ala57Asp) в гетерозиготном состоянии указана стрелкой
Fig. 4. Fragment of the Sanger sequencing of the MYL3 gene: А - proband's mother sample (healthy). Heterozygous mutation (NM_000258.2):c.170C>A (p.Ala57Asp) is marked by arrow; В - proband's sample (sister А., operated). Homozygous mutation (NM_000258.2):c.170C>A (p.Ala57Asp) is marked by arrow
B. Maron (2002), который показал, что у двоих 18-летних спортсменов локализация гипертрофии (асимметричная гипертрофия МЖП и передней стенки ЛЖ), а также ее выраженность были практически идентичными [10].
В нашем клиническом наблюдении у двух сестер, а также у младшего брата с гомозиготной мутацией p.Ala57Asn тоже наблюдался практически идентичный диффузно-генерализованный вариант гипертрофии миокарда.
Неоднократно в публикациях приводились примеры сходного клинического течения заболевания, вплоть до одновременного развития жизнеугро-жающих аритмических эпизодов в зрелом возрасте (63 года) [11, 12]. Особый интерес вызывают публикации, которые анализируют дискордант-ность проявлений ГКМП в близнецовых парах (от 5 до 11 пар близнецов, с длительностью динамического наблюдения до 14 лет) [13-16].
Анализируя имеющиеся клинические описания и небольшие серии случаев, можно говорить о тенденциях в сходстве и различии проявлений ГКМП у близнецов с общим генетическим дефектом. К общему можно отнести факт развития гипертрофии миокарда (нам не встретилось ни одного описания, где бы развитие гипертрофии миокарда наблюдалось только у одного близнеца из пары), а также анатомический вариант гипертрофии
и расположения папиллярных мышц. Анатомические различия в основном касаются уровня фиброза в миокарде, абсолютной толщины МЖП в миллиметрах, значений биохимического маркера сердечной недостаточности proBNP.
Различия в клинических проявлениях сердечной недостаточности и выраженности нарушений ритма могут быть обусловлены различными генетическими и негенетическими влияниями.
Известно, что даже монозиготные близнецы не являются обладателями полностью идентичных геномов. Генетическими источниками различий могут быть терминальные мутации de novo, различия в мито-хондриальном геноме, соматические мутации в ткани миокарда, а также различия в метилировании отдельных генов, в том числе саркомерных белков [17].
Внешними факторами, модулирующими течение кардиомиопатии у любого пациента, могут быть условия жизни и уровень физической активности (особенно интенсивные занятия спортом), перенесенный миокардит, другие сопутствующие заболевания (например, артериальная гипертен-зия), токсические влияния и т.д. Кроме того, однояйцовые близнецы имеют еще один эксклюзивный фактор риска развития кардиомиопатий, имеющий отношение к особенностям эмбрионального развития: фето-фетальный трансфузионный синдром, имеющий место у 10-15% монохориальных двоен,
который может привести к развитию разных вариантов ремоделирования миокарда у плодов даже в отсутствие генетической мутации.
Заключение
Семейная аутосомно-рецессивная форма ГКМП, обусловленная гомозиготной мутацией р.Д1а57ДБр в гене MYL3, характеризуется ранним началом и быстрым прогрессированием, что приводит к необходимости хирургического лечения в возрасте моложе 30 лет. Гетерозиготные носители этой мутация не имеют анатомических и клинических проявлений гипертрофии миокарда по меньшей мере до шестого десятилетия жизни. Анатомический паттерн гипертрофии миокарда у пациентов, гомозиготных по мутации р.Д1а57Д$р в гене MYL3, стабилен и представлен диффузно-генерализованным фенотипом.
Литература
1. Semsarian C., Ingles J., Maron M.S., Maron B.J. New perspectives on the prevalence of hypertrophic cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol. 2015. Vol. 65. P. 1249-1254.
2. Solomon S.D. Left ventricular hypertrophy and morphology in familial hypertrophic cardiomyopathy associated with mutations of the beta-myosin heavy chain gene // J. Am. Coll. Cardiol. 1993. Vol. 22, N 2. P. 498-505.
3. Elliott P.M., Anastasakis A., Borger M.A., Borggrefe M., Cecchi F., Charron P. et al. 2014 ESC guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: the Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. 2014. Vol. 35, N 39. P. 2733-2779. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehu2845
4. Christian S., Cirino A., Hansen B., Harris S., Murad A.M., Natoli J.L. et al. Diagnostic validity and clinical utility of genetic testing for hypertrophic cardiomyopathy: a systematic review and meta-analysis // Open Heart. 2022. Vol. 9, N 1. Article ID e001815. DOI: https://doi.org/10.1136/openhrt-2021-00181
5. Osborn D.P.S., Emrahi L., Clayton J., Tabrizi M.T., Wan A.Y.B., Maroofian R. et al. Autosomal recessive cardio-myopathy and sudden cardiac death associated with variants in MYL3 // Genet. Med. 2021. Vol. 23, N 4. P. 787-792. DOI: https://doi.org/10.1038/s41436-020-01028-2
6. Kabaeva Z.T., Perrot A., Wolter B., Dietz R., Cardim N., Cor-reia J.M. et al. Systematic analysis of the regulatory and essential myosin light chain genes: genetic variants and mutations in hypertrophic cardiomyopathy // Eur. J. Hum. Genet. 2002. Vol. 10, N 11. P. 741-748. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.ejhg.5200872
7. Ommen S.R., Mital S., Burke M.A., Day S.M., Deswal A., Elliott P. et al. 2020 AHA/ACC guideline for the diagnosis and treatment of patients with hypertrophic cardiomyopathy: a Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines // Circulation. 2020. Vol. 142, N 25. P. e558-e631. DOI: https://doi. org/10.1161/CIR.0000000000000937
8. Richards S., Aziz N., Bale S., Bick D., Das S., Gastier-Fos-ter J. et al.; ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology // Genet. Med. 2015. Vol. 17, N 5. P. 405-424. DOI: https://doi.org/10.1038/gim.2015.30
References
1. Semsarian C., Ingles J., Maron M.S., Maron B.J. New perspectives on the prevalence of hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2015; 65: 1249-54.
2. Solomon S.D. Left ventricular hypertrophy and morphology in familial hypertrophic cardiomyopathy associated with mu-
Клинические проявления заболевания могут варьировать не только в рамках одной семьи, но даже у генетически идентичных близнецов. По-видимому, анатомический фенотип гипертрофии в большей степени находится под контролем генетических факторов, тогда как скорость прогрессирования и выраженность клинических проявлений существенно зависят от образа жизни и факторов внешней среды.
Представленное редкое наблюдение демонстрирует, что клинические проявления ГКМП у конкретного пациента являются результатом взаимодействия генетической программы (собственно мутации) и множества эпигенетических факторов (в том числе образа жизни, уровня физических нагрузок, воспалительного поражения миокарда и др.). Кроме того, открытым остается вопрос о возможной роли соматических мутаций в утяжелении клинических проявлений заболевания.
9. Дземешкевич С.Л., Мотрева А.П., Калмыкова О.В., Мартьянова Ю.Б., Синицын В.Е., Мершина Е.А. и др. Гипертрофическая кардиомиопатия у молодых: фенотип, генотип и варианты лечебной тактики // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2019. Т. 7, № 3. С. 54-62. DOI: https://doi.org/10.24411/2308-1198-2019-13006
10. Maron B.J., Casey S.A., Almquist A.K. Hypertrophic cardiomyopathy in monozygotic twins // Circulation. 2002. Vol. 105. P. 2229. DOI: https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000013097.84 796.2A
11. Goh C.Y., Haq M.A., Mutha V., van Gaal W.J. Synchronous cardiac arrest in monozygotic twins with hypertrophic cardiomyopathy - is sudden cardiac death genetically pre-programmed? // BMC Cardiovasc. Disord. 2015. Vol. 15. P. 16.
12. Maron B.J., Rowin E.J., Arkun K., Rastegar H., Larson A.M., Maron M.S. et al. Adult monozygotic twins with hypertrophic cardiomyopathy and identical disease expression and clinical course // Am. J. Cardiol. 2020. Vol. 127. P. 135-138.
13. Wang J., Li W., Han Y., Chen Y. Different clinical presentation and tissue characterization in a monozygotic twin pair with MYH7 mutation-related hypertrophic cardiomyopathy // Int. Heart J. 2019. Vol. 60. P. 477-481.
14. Rodríguez Junquera M., Salgado M., González-Urbiston-do F., Alén A., Rodríguez-Reguero J.J., Silva I. et al. Different phe-notypes in monozygotic twins, carriers of the same pathogenic variant for hypertrophic cardiomyopathy // Life (Basel). 2022. Vol. 12. P. 1346. DOI: https://doi.org/10.3390/life12091346
15. Repetti G.G., Kim Y., Pereira A.C., Ingles J., Russell M.W. et al. Discordant clinical features of identical hypertrophic cardiomyopathy twins // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2021. Vol. 118, N 10. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2021717118
16. Kovács A., Molnár A.Á., Celeng C., Tóth A., Vágó H., Apor A. et al. Hypertrophic cardiomyopathy in a monozygotic twin pair: similarly different // Circ. Cardiovasc. Imaging, 2016. Vol. 9, N 6. Article ID e004794. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCIM-AGING.116.004794
17. Clifford C.P., Nunez D.J. Human beta-myosin heavy chain mRNA prevalence is inversely related to the degree of methylation of regulatory elements // Cardiovasc. Res. 1998. Vol. 38, N 3. P. 736-743. DOI: https://doi.org/10.1016/s0008-6363(98)00058-3
tatlons of the beta-myosin heavy chain gene. J Am Coll Cardiol. 1993; 22 (2): 498-505.
3. Elliott P.M., Anastasakis A., Borger M.A., Borggrefe M., Cecchi F., Charron P., et al. 2014 ESC guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: the Task Force for
the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2014; 35 (39): 2733-79. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehu2845
4. Christian S., Cirino A., Hansen B., Harris S., Murad A.M., Natoli J.L., et al. Diagnostic validity and clinical utility of genetic testing for hypertrophic cardiomyopathy: a systematic review and meta-analysis. Open Heart. 2022l; 9 (1): e001815. DOI: https:// doi.org/10.1136/openhrt-2021-00181
5. Osborn D.P.S., Emrahi L., Clayton J., Tabrizi M.T., Wan A.Y.B., Maroofian R., et al. Autosomal recessive cardio-myopathy and sudden cardiac death associated with variants in MYL3. Genet Med. 2021; 23 (4): 787-92. DOI: https://doi. org/10.1038/s41436-020-01028-2
6. Kabaeva Z.T., Perrot A., Wolter B., Dietz R., Cardim N., Cor-reia J.M., et al. Systematic analysis of the regulatory and essential myosin light chain genes: genetic variants and mutations in hypertrophic cardiomyopathy. Eur J Hum Genet. 2002; 10 (11): 741-8. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.ejhg.5200872
7. Ommen S.R., Mital S., Burke M.A., Day S.M., Deswal A., Elliott P., et al. 2020 AHA/ACC guideline for the diagnosis and treatment of patients with hypertrophic cardiomyopathy: a Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2020; 142 (25): e558-631. DOI: https://doi.org/10.1161/ CIR.0000000000000937
8. Richards S., Aziz N., Bale S., Bick D., Das S., Gastier-Fos-ter J., et al.; ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015; 17 (5): 405-24. DOI: https://doi. org/10.1038/gim.2015.30
9. Dzemeshkevich S.L., Motreva A.P., Kalmykova O.V., Mart'yanova Yu.B., Sinitsyn V.E., Mershina E.A., et al. Hypertrophic cardiomyopathy in youth: phenotype, genotype, and treat-
ment approaches. Clinical and Experimental Surgery. Petrovsky Journal. 2019; 7 (3):54-62. DOI: https://doi.org/10.24411/2308-1198-2019-13006 (in Russian)
10. Maron B.J., Casey S.A., Almquist A.K. Hypertrophic cardiomyopathy in monozygotic twins. Circulation. 2002; 105: 2229. DOI: https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000013097.84796.2A
11. Goh C.Y., Haq M.A., Mutha V., van Gaal W.J. Synchronous cardiac arrest in monozygotic twins with hypertrophic cardiomyopathy - is sudden cardiac death genetically pre-programmed? BMC Cardiovasc Disord. 2015; 15: 16.
12. Maron B.J., Rowin E.J., Arkun K., Rastegar H., Larson A.M., Maron M.S., et al. Adult monozygotic twins with hypertrophic cardiomyopathy and identical disease expression and clinical course. Am J Cardiol. 2020; 127: 135-8.
13. Wang J., Li W., Han Y., Chen Y. Different clinical presentation and tissue characterization in a monozygotic twin pair with MYH7 mutation-related hypertrophic cardiomyopathy. Int Heart J. 2019; 60: 477-81.
14. Rodríguez Junquera M., Salgado M., González-Urbiston-do F., Alén A., Rodríguez-Reguero J.J., Silva I., et al. Different phe-notypes in monozygotic twins, carriers of the same pathogenic variant for hypertrophic cardiomyopathy. Life (Basel). 2022; 12: 1346. DOI: https://doi.org/10.3390/life12091346
15. Repetti G.G., Kim Y., Pereira A.C., Ingles J., Russell M.W., et al. Discordant clinical features of identical hypertrophic cardiomyopathy twins. Proc Natl Acad Sci USA. 2021; 118 (10). DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2021717118
16. Kovács A., Molnár A.Á., Celeng C., Tóth A., Vágó H., Apor A., et al. Hypertrophic cardiomyopathy in a monozygotic twin pair: similarly different. Circ Cardiovasc Imaging, 2016; 9 (6): e004794. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCIMAGING.116.004794
17. Clifford C.P., Nunez D.J. Human beta-myosin heavy chain mRNA prevalence is inversely related to the degree of methylation of regulatory elements. Cardiovasc Res. 1998; 38 (3): 736-43. DOI: https://doi.org/10.1016/s0008-6363(98)00058-3
