CC BY
1918
MEDICAL SCIENCES / «ШУУШШШУМ-ШУГМаУ» #ЩШ)), 2022
MEDICAL SCIENCES
Нурбай Ж.Н.1'3, Джумабеков А.Т.3, Тулеутаев Р.М.1, Абзалиев К.Б.12, Жакаев М.А.1 АО "НИИКардиологии и внутренних болезней"1, Казахский национальный университет им. аль-Фараби2, КМУ "ВШОЗ"3 DOI: 10.24412/2520-6990-2022-11134-18-22 СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА ОБ ЭВОЛЮЦИИ И МУТАЦИИ ГЕНОВ У ПАЦИЕНТОВ С ГИПЕРТРОФИЧЕСКОЙ КАРДИОМИОПАТИЕЙ
Nurbai Zh.N.1,3, Dzhumabekov A. T.3, Tuleutaev R.M.1, Abzaliev K.B.12' Zhakaev M.A.1
JSC "Research Institute of Cardiology and Internal Diseases"1, Kazakh National University. al-Farabi2, KMU "VSHOZ"3
STATUS OF GENE EVOLUTION AND MUTATION IN PATIENTS WITH HYPERTROPHIC
CARDIOMYOPATHY
Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is a genetically heterogeneous disease of the heart muscle with a variable course, characterized by unexplained left ventricular hypertrophy (LVH) with histopathological features, including hypertrophy and chaos in myocyte development and myocardial fibrosis. Typically, young patients with HCM are asymptomatic or mildly symptomatic. Sudden cardiac death (SCD) is often the only clinical manifestation. Recently, many works have described the autosomal dominant mode of inheritance. For the first time in Kazakhstan, despite active surgical treatment, it became possible to analyze the genetics of this category of patients. Of the 43 patients who underwent a genetic study, 24 (56%) had various types of mutations, of which 18 (75%) patients had monomutations, and 6 (25%) had 2 mutations.
Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) - это генетически гетерогенное заболевание мышцы сердца с течением различного характера, отличается необъяснимой гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) с гистопатологическими признаками, включая гипертрофией и хаосом в развитии миоцитов и мио-кардиальный фиброз. Как правило у молодых пациентов ГКМП протекает бессимптомно или с легкой симптоматикой. Внезапная сердечная смерть (ВСС) зачастую является единственным клиническим проявлением. За последнее время много работ описывают аутосомно-доминантный путь наследования. Впервые в Казахстане несмотря на активное хирургическое лечение, появилась возможность проанализировать генетику данной категории пациентов. Из 43 пациентов прошедших генетическое исследование, у 24(56%) имелись различные виды мутаций, из них 18(75 %) пациентов имели мономутации, а 6(25%) по 2 мутаций.
Key words: genetics, gene mutations, gene evolution, hypertrophic cardiomyopathy, hereditary cardiomyo-pathy.
Ключевые слова: генетика, мутации генов, эволюция генов, гипертрофическая кардиомиопатия, наследственная кардиомиопатия.
1. ВВЕДЕНИЕ
Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) достаточно распространенное наследственное заболевание миокарда, отличительной чертой которой является гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ), которая не может быть истолкована аномальными условиями нагрузки, с гипертрофией и беспорядочностью миоцитов, а также увеличением фиброза миокарда в качестве ключевых признаков
[1]. Эти особенности могут привести к нарушению диастолической функции, обструкции выходного тракта левого желудочка (ВТЛЖ) и нарушениям ритма, что приводит к значительным сердечным осложнениям. Распространенность ГКМП составляет примерно 1:500 среди взрослого населения в целом [2]. ГКМП в основном наследуется как ауто-сомно-доминантный признак, вызванный вариантами генов белков саркомера. Однако его клиниче-
ская гетерогенность и разнообразное фенотипиче-ское выражение повышают вероятность негенетических факторов или факторов окружающей среды, которые могут модифицировать фенотип ГКМП, но еще не полностью охарактеризованы. Постоянные генетические открытия повысили наше понимание молекулярных основ ГКМП и начали эру клинического генетического исследования. Достижения в исследованиях секвенирования следующего поколения (NGS) позволили проводить более быструю и доступную диагностику на основе генов, что позволяет дифференцировать ГКМП от фе-нокопий. Основной проблемой остается неполное понимание генетических вариантов в генах ГКМП, что затрудняет анализ и интерпретацию генетических данных. Однако, основным приемуществом является, обеспечиваемое генетическим исследованием ранее выявление пациентов, входящих в группу риска (внезапная сердечная смерть), до
«ШУШМУМ-ШУГМаУ» #ЩШ)), 2022 / МЕБ1СЛЬ 8СШ1ЧСЕ8
19
начала клинического заболевания (клиническим признаков). В нашем случае это первый опыт анализа результатов генетического исследования проведенный впервые в Казахстане, на небольшой группе пациентов.
2. ГЕНЕТИКА И ФЕНОТИПЫ У ПАЦИЕНТОВ С ГКМП
2.1. Генетика ГКМП
ГКМП является генетически гетерогенным заболеванием [1,3,4]. Фенотипическая вариабельность частично обусловлена причинами, оказывающим влияние в сочетании с несколькими другими генетическими и негенетическими факторами. Аутосомно-доминантный признак ГКМП описывали не раз [6]. Анализ сцепления больших семей ГКМП привел к идентификации генов, вызывающих изменение, в различных компонентах сократительного аппарата [7]. Дальнейшие генетические исследования выявили множественные отдельные патогенные варианты в генах саркомерных белков примерно у 50 % пациентов с ГКМП, что в общем определило ГКМП как заболевание саркомерных белков [4,5]. Из обследованных нами пациентов с положительным генетическим результатом основными вариантами оказались изменения в тяжелой цепи миозина (МУН7) и миозин-связывающем белке С (МУВРС3). В меньшем процентном соотношении (5-10%) случаев ГКМП вызывается мутациями в несаркомерных генах, которые связаны с нервно-мышечными заболеваниями, нарушениями обмена веществ или генетическими синдромами [8].
Сердечный саркомер. Сердечные мышцы имеют пучки миофибрилл, которые представляют собой основные сократительные единицы и состоят из толстых миозиновых и тонких актиновых фила-ментов, тесно связанных с регуляторным тропони-новым комплексом, а-тропомиозином и кардиаль-ным миозин-связывающим белком С [9]. Деполяризация миоцитов активирует потенциалзависимые кальциевые (Са2+) каналы L-типа на мембране, вызывая приток Са 2+ в клетку, вызывая высвобождение запасенного Са 2+ из саркоплазматического ре-тикулума через сердечный рианодиновый рецептор. Увеличение внутриклеточного Са 2+связывается с тропонином С, индуцируя конфор-мационные изменения в тропониновом комплексе (тропонин I и тропонин Т) и вытесняя тропомиозин из миозин-связывающих участков актина. В результате миозин связывается с актином, обеспечивая образование поперечных мостиков, и происходит гидролиз АТФ с высвобождением энергии, необходимой для движения миозина по актиновому фила-менту. Связывание новой АТФ приводит к высвобождению миозина из актина, а Са 2+ закачивается обратно в саркоплазматический ретикулум посредством АТФаза-зависимого насоса или вытесняется через натрий-кальциевый (№ +/Са 2+) обменник. Тропонины I и Т и тропомиозин повторно связывают актин, защищая участки связывания миозина и приводя к мышечной релаксации [1].
Мутации гена саркомера - исследования Кристин и Д. Сейдмана открыли первую мутацию в
гене МУН7 , кодирующем тяжелую цепь р-сердеч-ного миозина [7,10]. Далее было выевлено еще более 1500 мутаций. Мутации в МУН7 и МУВРСЗ, которые кодируют миозин-связывающий белок С, составляют более 50% пациентов с ГКМП с патогенными вариантами [5]. Кроме того, клинические и генетические исследования подтвердили редкую роль патогенных вариантов в других генах белка саркомера, включая сердечный тропонин Т ^NNN2), сердечный тропонин I (ТМ№3), а-тропо-миозин (ТРМ1), регуляторная легкая цепь 2 миозина (МУЬ2), основная легкая цепь миозина (МУЬ3) и актин (АСТС1) при ГКМП [11,12]. Среди известных генов ГКМП большинство патогенных или вероятно патогенных вариантов преимущественно миссенс, что приводит к несинонимичной аминокислотной замене и предполагает доминантный негативный эффект [13]. Напротив, большинство вариантов в МУВРСЗ являются бессмысленными, вызванными сдвигами рамки считывания, вставками или делециями, которые приводят к преждевременному стоп-кодону и укороченному белку, что предполагает потерю функции при ГКМП [14]. Данные других генов, не относящихся к саркомерам, полностью не изучены. К ним относятся тайтин (ТТЫ) , а-актинин (АСТШ), а-МНС (МУН6), богатый цистеином и глицином белок 3 (CSRP3), тельтонин (ТСАР) и винкулин (У^) [1520]. Несмотря на встречаемость только в отдельных случаях и в небольших семьях, варианты в миозе-нине 2 (МУ022), белке 63 (ТШМ63) и четырех с половиной доменах LIM 1 ^^1), были зарегистрированы как причины ГКМП [3,21,22]. Аномальная внутриклеточная работа Са 2+ вовлечена в клеточный аритмогенез при ГКМП человека. По данным последних исследований обработка Са 2+ нарушается как специфическими для мутаций сар-комера, так и общими путями [34]. Из-за аномальной работы и последующей активации ответа развернутого белка, возникает риск аритмии у пациентов с ГКМП с мутациями саркомера [24]. В небольшом количестве исследований выявлены редкие генетические варианты в генах, кодирующих Са 2+ регуляторные и управляющие белки при ГКМП, включая фосфоламбан (PLN) [25], тропонин С (ТМЫС1) [25,26]. Большинства генов ГКМП идентифицированы как семейные. Недавно клиническое генетическое тестирование пробандов с ГКМП показало, что частота обнаружения новых вариантов остается на уровне 35-40%, при этом 56% вариантов наблюдаются только в одной семье и считаются «частными» вариантами [12]. Анализ гаплотипов неродственных пациентов с идентичным вариантом показал, что такие генетические варианты возникают независимо [27]. Напротив, несвязанные носители варианта МУВРС имеют одинаковый вид гаплотипа в некоторых гомогенных субпопуляциях, включая популяции Финляндии, Нидерландов, Японии, Индии, Исландии и Ливана, демонстрируя явные эффекты основателя при ГКМП [28-31]. Из-за доброкачественных или поздних проявлений и нежелательных явлений наличие
МЕБГСЛЬ 8С!Е]ЧСЕ8 / «ШУУШШШИМ-ШИГМаУ» #1И34), жш
20_
связанных с заболеванием исходных мутаций в таких популяциях показывает нейтральный или мягкий негативный отбор, но может быть связано с повышенным риском сердечной недостаточности [29]. Хотя ГКМП считается преимущественно моногенным заболеванием, растет число ролей, объясняющих фенотипическое разнообразие, таких как изменение вариантов генов, эпигенетика и другие регуляторные механизмы экспрессии генов, а также факторы окружающей среды. Несмотря на недавние достижения в области генетических технологий, невозможно однозначно установить причинно-следственную связь, особенно в спорадических случаях или в небольших семьях. Из-за чрезвычайного генетического разнообразия гены, вызывающие заболевание, остаются неизвестными примерно у 40% пациентов с ГКМП [32]. С использованием технологий NGS работа по поиску новых мутаций незначительно облегчилась. Помимо редких патогенных вариантов гена саркомерного белка, все чаще распознаются относительно распространенные варианты, связанные с ГКМП [28,29]. Упражнения, диета, условия сердечной нагрузки, воздействие окружающей среды и другие заболевания являются негенетическими факторами, которые изменяют расширяющийся варианты ГКМП. Однако основные механизмы до сих пор точно не описаны.
2.2. Фенотипы ГКМП
Клинические проявления ГКМП весьма разнообразны. У лиц с ГКМП может наблюдаться комплекс симптомов, включая одышку при физической нагрузке, утомляемость, учащенное сердцебиение, головокружение, обмороки, атипичную боль в груди и внезапную сердечную смерть (ВСС), возникающие в результате диастолической дисфункции желудочков, сердечных аритмий и обструкции ВТЛЖ как основных патофизиологических состояний [3,33]. Признаки и симптомы ГКМП не обязательно коррелируют со степенью или тяжестью обструкции ВТЛЖ или степенью ГЛЖ, и значительная часть юных пациентов с ГКМП остается бессимптомной или минимально симптоматической на протяжении всей жизни [34]. ГКМП является наиболее частой причиной внезапной сердечной смерти у молодых людей и часто спортсменов, что является наиболее грозным осложнением, которое может возникнуть в качестве первого проявления заболевания [40,41]. Катализатором, провоцирующие острую жизнеугрожающую аритмию или внезапную сердечную смерть (ВСС), остаются плохо изученными, но важно учитывать анатомическую обструкцию и электрофизиологические нарушения. Выявление риска ВСС основывается на наличии в анамнезе остановки сердца или устойчивой желудочковой тахикардии (ЖТ), необъяснимых обмороках, семейном анамнезе внезапной смерти, предположительно вызванной ГКМП, у одного или нескольких родственников первой степени родства, а также документировании максимальной толщины стенки ЛЖ (>30 мм), неустойчивая ЖТ и аномальная реакция артериального
давления во время физической нагрузки [34]. Развитие сердечной недостаточности (СН) — клинического синдрома одышки при физической нагрузке у пациентов с ГКМП — непропорционально или происходит при отсутствии объемной перегрузки и застоя в легких, наблюдаемых у типичных пациентов с СН. Это может происходить при истощении внут-рисосудистого объема, нарушении наполнения (например, диастолической дисфункции), аритмии (например, тахиаритмии) или нарушении функции миокарда, вторичном по отношению к ишемии (из-за несоответствия потребности в кислороде) и поражении коронарных артерий мелких сосудов [33,35]. Обструкция ВТЛЖ является фундаментальной особенностью, возникающей в результате динамического увеличения межжелудочковой перегородки, усугубляемого систолическим передним движением митрального клапана, что может вызывать острые или периодические симптомы СН [33]. Аритмии, включая мерцательную аритмию (ФП - основной фактор тромбоэмболического инсульта [3]) и желудочковую тахикардию, могут предшествовать развитию сердечной недостаточности (СН) или осложнять СН при ГКМП.
Патологические фенотипы ГКМП характеризуется несколькими вариантами ГЛЖ, которые могут быть асимметричными или симметричными. ГКМП может по-разному поражать ЛЖ в любом месте, но в классическом случае включает утолщение базальной передней стенки МЖП, обструкцию ВТЛЖ. Корреляция между генетической этиологией и гипертрофической морфологией при ГКМП остается не до конца изученной [36]. Основными гистопатологическими признаками ГКМП являются гипертрофия и хаотичное разростание миоци-тов, а также фиброз миокарда [3]. Интрамиокар-диальная форма располажения коронарных артерий приводит к части лиц к клинической ишемии по данным ЭКГ при гипертрофической кардиомиопа-тии [37]. Риск ВСС может варьироваться от 0,5% до 2% в год при ГКМП, при этом фибрилляция желудочков является основной причиной аритмической смерти [38]. Уточнению патологии помогает и магнитно-резонансная томографии сердечно-сосудистой системы с контрастным усилением и поздним усилением гадолинием, был связан с повышенным риском ВСС, что дает надежду на выявление ВСС [39].
3. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В НИИ кардиологии и внутренних болезней из 43 наблюдавшихся - 21 пациент был прооперирован и по данным гистологического исследования подтверждена гипертрофическая кардиомиопатия. В нашем исследовании часть пациентов с риском ВСС уже имели имплантированные ИКД [38]. Всем прооперированым пациентам выполнялось гистологическое исследование (иссеченых мышечных валиков). Генетическое исследование (сухая капля крови - пятно), были отправлены в генетическую лабораторию DLE, Бразилия (МК Санофи) и получены результаты на возможные мутации в 17 генах, а также исключения Болезни Фабри (исследование шло в течение 1 года с 2020 по 2021 гг).
«шушетим-шигмау» #ЩШ)), 2022 / MEDICAL sciences
21
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ
Из 43 пациентов прошедших генетическое исследование, у 24(56%) имелись различные виды мутаций, из них 18(75 %) пациентов имели мономутации, а 6(25%) по 2 мутаций. Как и по данным мировой литературы в большинстве случаев, нами выявлены мутации в тяжелой цепи миозина (MYH7 - 42%) и миозин-связывающем белке C (MYBPC3 -17%), в остальных случаях по 4-8%.
Текущее клиническое ведение ГКМП сосредоточено на двух основных аспектах: (1) лечении симптомов (как правило, хирургическое) и (2) оценке риска и профилактике ВСС [34]. Лекарственная терапия до сих пор остается причиной споров кардиологов. Для уменьшения клиники ГКМП, часто используются блокаторы в-адреноре-цепторов не только для замедления частоты сердечных сокращений, но и увеличения времени диасто-лического наполнения(ремоделирования), восстановления давления наполнения сердца и ослабления индуцированной физической нагрузкой обструкции ВТЛЖ. Диуретики обычно не рекомендуются, хотя их разумное использование может облегчить симптомы застоя у некоторых пациентов. Несмотря на оптимальную медикаментозную терапию, части пациентов требуется оперативное лечение - миоэктомия по Морроу. Несмотря на облегчение симптомов, современные медикаментозные методы лечения неэффективны для предотвращения кардиальной патологии и осложнений при ГКМП.
4. ВЫВОДЫ
В последние годы научные достижения, благодаря постоянным инновациям дали нам возможность постоянно учиться и находить что-то новое. Для нас это впервые изучение генетической роли приводящей к гипертрофической кардиомиопатии, понимание основных путей, участвующих в основном патогенезе, ведущих к полному спектру клинических фенотипов. Появление технологий NGS привело к расширению списка вариантов и генов, вовлеченных в ГКМП. Такие знания позволяют точно идентифицировать лиц из группы риска до постановки клинического диагноза и позволяют быстро оказать клиническую помощь людям с ГКМП посредством генетического тестирования. Так же, это исследование позволило нам проанализировать основные механизмы заболевания, связанные с биологией саркомеров, что привело к определенному персонализированному подходу и рекомендациям для пациентов.
Список литературы
1. Teekakirikul P., Padera R.F., Seidman J.G., Seidman C.E. Hypertrophic cardiomyopathy: Translating cellular cross talk into therapeutics. J. Cell Biol. 2012;199:417-421.
2. Maron B.J., Gardin J.M., Flack J.M., Gidding S.S., Kurosaki T.T., Bild D.E. Prevalence of hypertrophic cardiomyopathy in a general population of young adults: Echocardiography analysis of 4111 subjects in the CARDIA study. Circulation. 1995;92:785-789.
3. Marian A.J., Braunwald E. Hypertrophic cardiomyopathy: Genetics, Pathogenesis, Clinical Manifestations, Diagnosis, and Therapy. Circ Res. 2017;121:749-770.
4. Ho CY, Charron P., Richard P., Girolami F., Van Spaendonck-Zwarts KY, Pinto Y. Генетические достижения в области саркомерных кардиомиопа-тий: современное состояние. Кардиовас. Рез. 2015 г.; 105 : 397-408.
5. Teekakirikul P., Kelly M.A., Rehm H.L., Lakdawala N.K., Funke B.H. Inherited cardiomyopathies: Molecular genetics and clinical genetic testing in the postgenomic era. J. Mol. Diagnostics. 2013;15:158-170.
6. 16. Richard P., Charron P., Carrier L., Ledeuil C., Cheav T., Pichereau C., Benaiche A., Isnard R., Du-bourg O., Burban M., et al. Hypertrophic cardiomyopa-thy: Distribution of disease genes, spectrum of mutations, and implications for a molecular diagnosis strategy. Circulation. 2003;107:2227-2232.
7. Seidman C.E., Seidman J.G. Identifying sarco-mere gene mutations in hypertrophic cardiomyopathy: A personal history. Circ. Res. 2011;108:743-750.
8. Elliott P.M., Anastasakis A., Borger M.A., Borggrefe M., Cecchi F., Charron P., Hagege A.A., Lafont A., Limongelli G., Mahrholdt H., et al. European Society of Cardiology Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy. Eur. Heart J. 2014;35:2733-2779.
9. Solaro R.J. Sarcomere control mechanisms and the dynamics of the cardiac cycle. J. Biomed. Biotech-nol. 2010;2010:1-8.
10. Geisterfer-Lowrance A.A.T., Kass S., Tani-gawa G., Vosberg H.P., McKenna W., Seidman C.E., Seidman J.G. A molecular basis for familial hypertrophic cardiomyopathy: A в cardiac myosin heavy chain gene missense mutation. Cell. 1990;62:999-1006.
11. Walsh R., Thomson K.L., Ware J.S., Funke
B.H., Woodley J., McGuire K.J., Mazzarotto F., Blair E., Seller A., Taylor J.C., et al. Reassessment of Men-delian gene pathogenicity using 7,855 cardiomyopathy cases and 60,706 reference samples. Genet. Med. 2017;19:192-203.
12. Alfares A.A., Kelly M.A., McDermott G., Funke B.H., Lebo M.S., Baxter S.B., Shen J., McLaughlin H.M., Clark E.H., Babb L.J., et al. Results of clinical genetic testing of 2,912 probands with hypertrophic cardiomyopathy: Expanded panels offer limited additional sensitivity. Genet. Med. 2015;17:880-888.
13. Konno T., Chang S., Seidman J.G., Seidman
C.E. Genetics of Hypertrophic cardiomyopathy. Curr. Opin. Cardiol. 2010;25:205-209.
14. Ito K., Patel P.N., Gorham J.M., McDonough B., DePalma S.R., Adler E.E., Lam L., MacRae C.A., Mohiuddin S.M., Fatkin D., et al. Identification of pathogenic gene mutations in LMNA and MYBPC3 that alter RNA splicing. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2017;114:7689-7694.
15. Niimura H., Patton K.K., McKenna W.J., Soults J., Maron B.J., Seidman J.G., Seidman C.E. Sarcomere protein gene mutations in hypertrophic cardiomyopathy of the elderly. Circulation. 2002;105:446-451.
16. Satoh M., Takahashi M., Sakamoto T., Hiroe M., Marumo F., Kimura A. Structural analysis of the titin gene in hypertrophic cardiomyopathy: Identification of a novel disease gene. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999;262:411-417.
MEDICAL SCIENCES / «COyyOMUM-JMTMaL» #1W34), 2022
22
17. Chiu C., Bagnall R.D., Ingles J., Yeates L., Kennerson M., Donald J.A., Jormakka M., Lind J.M., Semsarian C. Mutations in Alpha-Actinin-2 Cause Hypertrophic Cardiomyopathy. A Genome-Wide Analysis. J. Am. Coll. Cardiol. 2010;55:1127-1135.
18. Geier C., Perrot A., Özcelik C., Binner P., Counsell D., Hoffmann K., Pilz B., Martiniak Y., Gehmlich K., Van der Ven P.F.M., et al. Mutations in the human muscle LIM protein gene in families with hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2003;55:1127-1135.
19. Bos J.M., Poley R.N., Ny M., Tester D.J., Xu X., Vatta M., Towbin J.A., Gersh B.J., Ommen S.R., Ackerman M.J. Genotype-phenotype relationships involving hypertrophic cardiomyopathy-associated mutations in titin, muscle LIM protein, and telethonin. Mol. Genet. Metab. 2006;88:78-85.
20. Vasile V.C., Ommen S.R., Edwards W.D., Ackerman M.J. A missense mutation in a ubiquitously expressed protein, vinculin, confers susceptibility to hypertrophic cardiomyopathy. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006;345:998-1003.
21. Friedrich F.W., Wilding B.R., Reischmann S., Crocini C., Lang P., Charron P., Müller O.J., Mcgrath M.J., Vollert I., Hansen A., et al. Evidence for FHL1 as a novel disease gene for isolated hypertrophic cardiomyopathy. Hum. Mol. Genet. 2012;21:3237-3254.
22. Osio A., Tan L., Chen S.N., Lombardi R., Nagueh S.F., Shete S., Roberts R., Willerson J.T., Marian A.J. Myozenin 2 is a novel gene for human hyper-trophic cardiomyopathy. Circ. Res. 2007;100:766-768.
23. Helms A.S., Alvarado F.J., Yob J., Tang V.T., Pagani F., Russell M.W., Valdivia H.H., Day S.M. Genotype-Dependent and -Independent Calcium Signaling Dysregulation in Human Hypertrophic Cardiomyopathy. Circulation. 2016;134:1738-1748.
24. Noyes A.M., Zhou A., Gao G., Gu L., Day S., Andrew Wasserstrom J., Dudley S.C. Abnormal sodium channel mRNA splicing in hypertrophic cardiomyopathy. Int. J. Cardiol. 2017;249:282-286.
25. Chiu C., Tebo M., Ingles J., Yeates L., Arthur J.W., Lind J.M., Semsarian C. Genetic screening of calcium regulation genes in familial hypertrophic cardiomyopathy. J. Mol. Cell. Cardiol. 2007;43:337-343. .
26. Landstrom A.P., Parvatiyar M.S., Pinto J.R., Marquardt M.L., Bos J.M., Tester D.J., Ommen S.R., Potter J.D., Ackerman M.J. Molecular and functional characterization of novel hypertrophic cardiomyopathy susceptibility mutations in TNNC1-encoded troponin C. J. Mol. Cell. Cardiol. 2008;45:281-288.
27. Saltzman A.J., Mancini-Dinardo D., Li C., Chung W.K., Ho C.Y., Hurst S., Wynn J., Care M., Hamilton R.M., Seidman G.W., et al. Short communication: The cardiac myosin binding protein C Arg502Trp mutation: A common cause of hypertrophic cardiomyopathy. Circ. Res. 2010;106:1549-1552.
28. Adalsteinsdottir B., Teekakirikul P., Maron B.J., Burke M.A., Gudbjartsson D.F., Holm H., Stef-ansson K., DePalma S.R., Mazaika E., McDonough B., et al. Nationwide study on hypertrophic cardiomyopa-thy in iceland evidence of a MYBPC3 founder mutation. Circulation. 2014;130:1158-1167.
29. Dhandapany P.S., Sadayappan S., Xue Y., Powell G.T., Rani D.S., Nallari P., Rai T.S., Khullar
M., Soares P., Bahl A., et al. A common MYBPC3 (cardiac myosin binding protein C) variant associated with cardiomyopathies in South Asia. Nat. Genet. 2009;41:187-191.
30. Jaaskelainen P., Kuusisto J., Miettinen R., Karkkainen P., Karkkainen S., Heikkinen S., Peltola P., Pihlajamaki J., Vauhkonen I., Laakso M. Mutations in the cardiac myosin-binding protein C gene are the predominant cause of familial hypertrophic cardiomyopathy in eastern Finland. J. Mol. Med. 2002;80:412-422.
31. Alders M., Jongbloed R., Deelen W., Van den Wijngaard A., Doevendans P., Ten Cate F., Regitz-Zagrosek V., Vosberg H.P., Van Langen I., Wilde A., et al. The 2373insG mutation in the MYBPC3 gene is a founder mutation, which accounts for nearly one-fourth of the HCM cases in the Netherlands. Eur. Heart J. 2003;24:1848-1853
32. Marian A.J. Hypertrophic cardiomyopathy: From genetics to treatment. Eur. J. Clin. Invest. 2010;40:976-983.
33. Maron B.J., Rowin E.J., Udelson J.E., Maron M.S. Clinical Spectrum and Management of Heart Failure in Hypertrophic Cardiomyopathy. JACC Hear. Fail. 2018;6:353-363.
34. Gersh B.J., Maron B.J., Bonow R.O., Dearani J.A., Fifer M.A., Link M.S., Naidu S.S., Nishimura R.A., Ommen S.R., Rakowski H., et al. 2011 ACCF/AHA Guideline for the Diagnosis and Treatment of Hypertrophic Cardiomyopathy. J. Am. Coll. Cardiol. 2011 ;58:e212-e260.
35. Maron B.J., Wolfson J.K., Epstein S.E., Roberts W.C. Intramural ("small vessel") coronary artery disease in hypertrophic cardiomyopathy. J. Am. Coll. Cardiol. 1986;8:545-557.
36. rad M., Penas-Lado M., Monserrat L., Maron B.J., Sherrid M., Ho C.Y., Barr S., Karim A., Olson T.M., Kamisago M., et al. Gene mutations in apical hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2005;112:2805-2811..
37. Maron B.J. Hypertrophic cardiomyopathy: A systematic review. J. Am. Med. Assoc. 2002;287:1308-1320.
38. Elliott P.M., Gimeno J.R., Thaman R., Shah J., Ward D., Dickie S., Esteban M.T.T., McKenna W.J. Historical trends in reported survival rates in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Heart. 2006;92:785-791.
39. Chan R.H., Maron B.J., Olivotto I., Pencina M.J., Assenza G.E., Haas T., Lesser J.R., Gruner C., Crean A.M., Rakowski H., et al. Prognostic value of quantitative contrast-enhanced cardiovascular magnetic resonance for the evaluation of sudden death risk in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2014;130:484-49.
40. Maron B.J., Doerer J.J., Haas T.S., Tierney D.M., Mueller F.O. Sudden deaths in young competitive athletes analysis of 1866 deaths in the united states, 1980-2006. Circulation. 2009;119:1085-1092.
41. Maron B.J., Shirani J., Poliac L.C., Mathenge R., Roberts W.C., Mueller F.O. Sudden death in young competitive athletes: Clinical, demographic, and pathological profiles. J. Am. Med. Assoc. 1996;276:199-204.
