Клинические трудности диагностики синдрома Прадера-Вилли Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ou

о

ou

ou

X

CD

Клинические трудности диагностики синдрома Прадера-Вилли

В.И.Гузева, Л.Б.Бессонова, К.А.Насеко Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет Детская городская больница №4, Санкт-Петербург

В настоящее время в неврологическом сообществе дискутируется вопрос, каким образом трактовать диагноз детский церебральный паралич (ДЦП). Что это? Самостоятельное заболевание, имеющее различные формы или набор синдромов при различном поражении центральной нервной системы. С увеличением возможностей диагностики (появление высокопольной МРТ, увеличение количества методик и возможностей медико-генетического консультирования) происходит переоценка взглядов на данную проблему. С конца 80-х годов ХХ века значительно увеличилось количество новой генетической патологии, нарушений обмена, пороков развития головного мозга, аномалий развития мозжечка и мальформации структур головного мозга. Картина клинических проявлений у данной группы больных укладывается в симптомокомплекс ДЦП. Уточнение этиопатогенеза возникновения заболевания имеет большое значение для решения вопроса о прогнозе течения, терапии и самое главное прогнозе для родителей о возможности рождения у них здорового ребенка. Существует мнение о том, что каждая 60-я семья имеет измененный генотип при сохраненном фенотипе. Поэтому столь важным является настороженность невролога, тщательный сбор анамнеза и внимательный осмотр больного. Представляем вашему вниманию 2 случая поздней диагностики синдрома Прадера-Вилли, несмотря на то что пациенты, о которых пойдет речь, находились под постоянным наблюдением неврологов, эндокринологов и генетиков.

Ключевые слова: синдром Прадера-Вилли, трудности диагностики.

Difficulties of Prader-Willi syndrome diagnostics

V.I.Guzeva, L.B.Bessonova, K.A.Naseko St. Petersburg State Pediatric Medicine

University

Children city hospital №4, St. Petersburg

Neurology communities keep on currently trying to deal with spastic infantile cerebral palsy (ICP) defini-

tion and diagnostics. What is ICP? Separately standing disease with various forms or sum of different CNS lesions syndromes? MRI, increase in quantity of techniques, medico-genetic analyses provides re-evaluating of ICP. Since 80-es number of new genetic pathologies, metabolic disorders, brain malformations have been investigated. Symptoms of congenital brain disorders often are similar to those in ICP. Data on pathogenesis of brain congenital lesions should be taken in account during genetic consultation in order to provide the birth of healthy child. Every 60th family is considered to have changes genotype and intact phenotype. Vigilance of neurologists, careful history recording and attentive patient examination is also helpful for diagnostics. The article presents 2 cases of delayed Prader-Willi syndrome diagnostics in spite of neurologist, endocrinologist and geneticist constant supervision.

Keywords: Prader-Willi syndrome, clinical manifestations, difficulties of diagnostics.

Синдром Прадера-Вилли (СПВ) впервые описан швейцарскими педиатрами А. Prader и H. Willi в 1956 г. Встречается у 1 на 25 000-10 000 новорожденных. Синдром Прадера-Вилли вызывается делецией родительской копии импринтированных SNRPN гена малого ядерного рибонуклепротеинового полипептида N и гена necdin, который находится рядом с кластерами мРНК: SNORD64, SN0RD107,

SN0RD108 и двумя копиями SN0RD109, 29 копией SNORD116 (HBII-85) и 48 копией SNORD115 (HBII -52). Они расположены на 15-й хромосоме в регионе 15q11-13. Это так называемый PWS/AS регион может быть потерян в результате действия одного из нескольких генетических механизмов в большинстве случаев через мутации. Другие менее распространенные механизмы включают: униотцовскую дисомию, случайные мутации, хромосомные транслокации и делеции гена.

Риск рождения больного ребенка в семье, где уже есть один больной потомок, зависит от генетического механизма, который вызвал расстройство. Вероятность рождения больного ребенка составляет менее 1%, если у него наблюдается делеция гена или униотцовская дисомия, если же у ребенка мутация региона, для которого характерно явление имприн-тинга, то эта вероятность возрастает до 50%, в случае появления хромосомных транслокаций риск возникновения болезни у следующего ребенка составляет 25%. Для диагностики всех известных механизмов возможно использование пренатального тестирования [1]. Минимальные диагностические признаки: мышечная гипотония, гипогонадизм, ожирение, умственная отсталость, маленькие кисти и стопы.

Клиническая характеристика: дети с синдромом Прадера-Вилли обычно рождаются доношенными с нерезко выраженной внутриутробной гипотрофией, предлежание в 10-40% - ягодичное. Различают две фазы синдрома [2].

Сразу после рождения отмечают тяжелую мышечную гипотонию. Симптом настолько выражен, что дети не совершают спонтанных движений и даже не могут сосать. Их приходится кормить через

.а

т.

Сведения об авторах:

В.И.Гузева - доктор медицинских наук, профессор, главный внештатный детский невролог МЗ России, Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Л.Б.Бессонова - врач высшей категории, заслуженный врач РФ, ДГБ №4 Святой Ольги, Санкт-Петербург К.А.Насеко - студентка 6 курса. Санкт-петербургский государственный педиатрический медицинский университет

зонд или из пипетки. Вследствие тяжелой мышечной гипотонии у них резко задерживается становление статических и локомоторных функций: они не держат голову, не сидят и т.д. Могут не вызываться или быть сниженными так называемые физиологические рефлексы новорожденных - Моро, шаговый, ползания по Бауэру и др. Также отмечают наклонность к гипотермии. В эту фазу болезни других симптомов синдрома может и не быть. Это служит поводом для диагностики перинатальной энцефалопатии, миопатии различного генеза или другого неврологического заболевания.

Вторая фаза болезни развивается через несколько недель, месяцев или к концу первого - началу второго года жизни. Гипотония уменьшается, развивается булимия: ребенок постоянно испытывает голод, активно ищет еду и, как следствие, у него развивается ожирение. Характерный вид имеет распределение подкожно-жировой клетчатки: больше всего ее на туловище и проксимальных отделах конечностей - бедрах, плечах. Стопы и кисти рук поэтому представляются диспропорционально маленькими. В эту фазу начинает обращать на себя внимание умственная отсталость: речь затруднена, словарный запас чрезвычайно мал [3].

Характерен гипогонадизм. Обычно у пациентов имеется также недостаточность секреции ФСГ и ЛГ, что может приводить к задержке полового созревания и недоразвитию половых желез [4].

У мальчиков наблюдается гипоплазия полового члена, у девочек - гипоплазия больших и малых половых губ.

В дальнейшем характерно развитие сахарного диабета. В биохимическом анализе крови отклонений в содержании липидов, белков, аминокислот или ферментов не выявляют [3].

Своевременная диагностика и рациональное лечение значительно улучшают прогноз заболевания. Таким детям необходим в раннем возрасте массаж, ЛФК, мониторинг изменений костно-мышечных систем, коррекция питания и когнитивных отклонений, лечение эндокринологической патологии, хирургические вмешательства.

Клинические наблюдения пациентов с синдромом Прадера-Вилли

Мальчик О. 3 года 11 мес. Родился от второй беременности, протекавшей на фоне угрозы прерывания, на сроке 15-16 нед, гестоза, многоводия. ОРВИ - на 20-й неделе. На 27-й неделе, по данным УЗИ - плод не растет. Роды - 2-е (1-дочь, 14 лет, здорова) со стимуляцией на 37-38-й неделе. Масса при рождении 2250 г, длина тела - 48 см. По шкале Апгар - 7/8 баллов. Состояние тяжелое, за счет неврологической симптоматики: крик слабый, диффузная мышечная гипотония, отсутствие сосательного рефлекса, брадикардия. На 6-е сутки переведен в ДГБ №1 с диагнозом задержка внутриутробного развития (ЗВУР) по диспластическому типу, синдром угнетения ЦНС, стигмы дизэмбрио-генеза (низко расположенные ушные раковины, готическое небо, короткие глазные щели), двухсторонний крипторхизм. На КТ головного мозга: признаки черепно-мозговой травмы, умеренный отек головного мозга. Врожденный порок сердца (ДМЖП), НК 0. Проводилась электронейромио-грамма в возрасте 15 дней. Заключение: признаки выраженного снижения амплитуды вызванной активности с мышц нижних конечностей на фоне снижения функциональной возбудимости нейронов поясничного утолщения с двух сторон без при-

знаков нарушения нервно-мышечного взаимодействия. Умеренное замедление скорости проведения импульса с нижних конечностей может быть обусловлено задержкой миелинизации. Амплитуды произвольной активности с мышц верхних и нижних конечностей умеренно снижены, без достоверной асимметрии сторон. Признаков поражения нервов верхних конечностей, мотонейронов спинного мозга, первично-мышечного утолщения не выявлено. ЭНМГ данных за миопатию, спинальную амиотрофию не получено.

Выписан с диагнозом : гипоксически-травматиче-ское поражение головного мозга. Вегетативная дисфункция. Псевдобульбарный синдром. ЗВУР по ги-потрофическому типу.

В 4 мес в ДГБ №4 пациенту дано направление в медико-генетический центр (МГЦ).

Заключение МГЦ: резидуальная энцефалопатия с миопатическим компонентом.

В 2009 г. поставлен диагноз: Детский церебральный паралич. Атонически-астатическая форма. Задержка психомоторного развития(ЗПМР).

В 2011 г. оперирован по поводу правостороннего крипторхизма - полное низведение невозможно (короткий канатик), левое яичко в паховом канале, малых размеров.

Пациент консультирован генетиком по поводу задержки психомоторного развития, подозрения на синдром Прадера-Вилли, врожденную миопатию. Данные при лабораторном исследовании не подтвердились, рекомендовали повторный анализ.

Заключение эндокринолога: низкорослость смешенного генеза, крипторхизм.

В 2012 г. рекомендовано обследование в московском медико-генетическом центре (МГЦ). Первоначально в МГЦ последовал отказ в проведении медико-генетического обследования, мотивированный тем, что клинически ребенок не похож на больного с синдромом Прадера-Вилли, но родители настояли на проведении обследования.

Заключение генетика: убедительных клинических данных за врожденные миопатию и показаний для ДНК-диагностики тех форм, ДНК-диагностика которых проводится не выявлено. Проведен анализ аллельного метилирования промоторной области гена SNRPN методом метил-специфической ПЦР. Результат: отсутствие неметилированного аллеля, что характерно для синдрома Прадера-Вилли.

Мальчик Б. 5 лет. Родился от первой беременности, протекавшей на фоне угрозы прерывания на 8-9, 28-й неделях. По данным УЗИ, на 33 нед - многово-дие. Ягодичное предлежание. Роды - на 40-й неделе, плановое кесарево сечение. Тугое обвитие пуповины вокруг шеи. Масса тела при рождении - 2480 г, рост -47 см. Оценка по шкале Апгар - 8/9 баллов. Состояние после рождения: средней степени тяжести, крик слабый, неохотный. Мышечная гипотония, гипорефлексия. Тургор тканей снижен, подкожно-жировой слой истончен. Стигмы дизэмбриогенеза (готическое небо, низко расположенные ушные раковины). Сосательный рефлекс сохранен. В возрасте 5 дней поступает в ДГБ №4 Санкт-Петербурга с диагнозом хроническая внутриутробная гипоксия. ЗВУР по дис-пластическому типу. Дисплазия тазобедренных суставов. Гипоксически-ишемическое поражение нервной системы II степени, двухсторонний криптор-хизм. Неоднократно давались направления в МГЦ по поводу подозрения на синдром Прадера-Вилли.

Консультация в МГЦ - кариотип 46XY нормальный. Повторная консультация: данных за наследственный синдром нет.

о

OU

н

е

ц

а

ы

н

нду

р

2008 г. данные электронейромиографии: признаков органического поражения мотонейронов спинного мозга и данных за миопатию не получено.

Пациенту поставлен диагноз: Детский церебральный паралич. Атонически-астатическая форма. Задержка психомоторного развития. Задержка психоречевого развития. Двухсторонний крипторхизм. Рекомендовано МРТ головного мозга.

В октябре 2009 г. производилось низведение правого яичка. Осмотр эндокринологом: гипогонадизм, задержка роста, синдром Прадера-Вилли?

В январе 2010 г. проведен молекулярно-цитогенетический анализ. Результат: FISH-исследование , ish-del (15) ^ 11-g11.3) (¿15 SЮ -) ^15 S11-)( SNRPN-) GABRB3-). Заключение: молекулярно-цитогенетический анализ проведен на лимфоцитах периферической крови пациента с использованием локус-специ-фических ДНК-зондов . Подтверждено наличие де-леции g11-13 15 хромосомы, что соответствует диагнозу синдром Прадера-Вилли.

Заключение

Данными клиническими примерами мы хотели подчеркнуть трудности диагностики синдрома Прадера-Вилли. В обоих случаях дети наблюдались эндокринологом и неврологом, исключались эндокринологическая и неврологическая патология. Генетики проявили формальный подход к диагностике заболевания.

Выявление синдрома Прадера-Вилли у пациентов не является основанием для наблюдения только эндокринологом. По мере роста и развития ребенка необходим контроль и других специалистов, в том числе неврологов.

Литература

1. Все про гены. (www.vse-pro-geny.com). Генетические заболевания. Статья синдром Прадера-Вилли.

2. Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е., Блинникова О.Е.. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. «Практика» 1996; 228.

3. Артамонов РГ Редкие болезни в педиатрии. Дифференциально-диагностические алгоритмы. «ГЭОТАР-Медиа» М.: 2007; 46-47.

4. Тейлор РБ. Трудный Диагноз. Том 2. М.: «Медицина» 1992; 338.

О

го

Случай множественной миеломы, выявленной в стадии терминальной почечной недостаточности

И.Т.Муркамилов, Р.Р.Калиев Кыргызская государственная медицинская академия им. И.К.Ахунбаева Национальный Центр кардиологии и терапии им. академика Мирсаида Миррахимова, Бишкек, Кыргызстан

Медико-социальная значимость данной патологии обусловлена персистирующим течением заболевания, широкой вариабельностью симптомов, часто поздним развитием специфических клинических проявлений, а также низким уровнем качества жизни больных миеломной болезнью при среднем сроке выживаемости не более 3-5 лет.

Ключевые слова: множественная миелома, мие-ломная нефропатия, почечная недостаточность.

The case of multiple myeloma diagnosed at the stage of severe renal failure

I.T.Murkamilov, R.R.Kaliev I.K.Akhunbaev Kyrgyzstan State Medicine

Academy

M.Mirrakhimov Cardiology and Internal Medicine National Center, Bishkek, Kyrgyzstan

Medical and social importance of multiple myeloma is due to persistent course, wide symptoms, often late developing of specific clinical signs, as well as low quality of life in patients with multiple myeloma and median survival of less than 3-5 years.

Keywords: multiple myeloma, myeloma nephropathy, renal failure.

Введение

Множественная миелома (ММ) представляет собой перманентно прогрессирующую опухоль, характеризующуюся инфильтрацией костного мозга плазматическими клетками, наличием моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и моче, а также сопровождающуюся остеолитиче-скими поражениями костей [1-3, 12, 15, 28]. Термин «множественная миелома» был предложен в 1873 г.

-О

і

Сведения об авторах:

Муркамилов Ильхам Торобекович - аспирант кафедры терапии общей практики с курсом семейной медицины Кыргызской государственной медицинской академии им. И.К.Ахунбаева

Калиев Рысбек Рысмамбетович - д.м.н. профессор зав. кафедрой терапии общей практики с курсом семейной медицины Кыргызской государственной медицинской академии им. И.К.Ахунбаева