CC BY
357
УДК 616.71-003.84-07-08/.084
И.С. ДЫДЫКИНА, П.С. ДЫДЫКИНА, Ю.В. МУРАВЬЕВ
Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой РАМН, 115522, г. Москва, Каширское шоссе, д. 34а
Клинические рекомендации «Остеопороз. Диагностика, профилактика, лечение» — 10 лет на службе охраны здоровья людей
Дыдыкина Ирина Степановна — кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории безопасности антиревматических препаратов, тел. +7-903-763-21-98, e-mail: dydykina_is@mail.ru
Дыдыкина Полина Сергеевна — аспирант, тел. +7-903-764-52-21, e-mail: polina_dydykina@mail.ru
Муравьев Юрий Владимирович — доктор медицинских наук, заведующий лабораторией безопасности антиревматических препаратов, тел. +7-903-776-42-11, e-mail: murawyu@mail.ru
В статье представлено обсуждение трех изданий клинических рекомендаций российской ассоциации по остеопорозу «Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение», опубликованных в течение последних 10 лет, каждое из которых переработано и дополняет предыдущее. Акцентировано внимание на рекомендациях 2012 г., принципиальным отличием которых является краткое изложение положений, которые содержатся в ранее опубликованной полной версии (2009 г.), а также в европейских клинических рекомендациях с включением новых данных, полученных после публикации указанных рекомендаций. Эти книги стали настольными для многих специалистов, позволили привлечь внимание к проблеме, расширить знания врачей разных специальностей об ОП, улучшить диагностику и профилактику заболевания, определить показания для назначения лечения.
Ключевые слова: клинические рекомендации, остеопороз, остеопоротические переломы.
I.S. DYDYKINA, P.S. DYDYKINA, Yu.V. MURAVYEV
Nasonova Research Institute of Rheumatology RAMS, 34a Kashirskoe highway, Moscow, Russian Federation 115522
Clinical recommendations «Osteoporosis. Diagnostics, prevention, treatment» — 10 years for safety of human health
Dydykina I.S. — Cand. Med. Sc., Senior Research Scientist of laboratory of safety of antirheumatic medicines, tel. +7-903-763-21-98, e-mail: dydykina_is@mail.ru
Dydykina P.S. — postgraduate student, tel. +7-903-764-52-21, e-mail: polina_dydykina@mail.ru
Murav'yev Yu.V. — D. Med. Sc., head of the laboratory of safety of antirheumatic medicines, tel. +7-903-776-42-11, e-mail: murawyu@mail.ru
This article presents the discussion of three editions of clinical recommendations of the Russian association on osteoporosis ««Osteoporosis. Diagnostics, prevention and treatment», published within the last 10 years, each is reworked and supplements the previous. The attention is focused on recommendations of 2012 which fundamental difference is the summary of provisions which are present in earlier published full version (2009), and also in European clinical recommendations with inclusion of the new data obtained after publication of the specified recommendations. These books became the handbooks for many experts, allowed to draw attention to a problem, to expand the knowledge of physicians of different specialities about osteoporosis, to improve diagnostics, prevention of disease, to define indications for purpose of treatment.
Key words: Clinical recommendations, osteoporosis, osteoporotic fractures.
Начало XXI века в России ознаменовано изданием целой серии клинических рекомендаций (руководств) для врачей общей практики и узких специалистов. Целью создания таких пособий являлось совершенствование диагностики, профилактики и лечения заболеваний с позиций доказательной медицины. Оказание помощи практическому здра-
воохранению, врачам общей практики, семейным врачам, узким специалистам по определению факторов риска конкретных заболеваний, выбору адекватных методов при проведении обследования с целью уточнения диагноза или проведения дифференциально-диагностических мероприятий. Клинические рекомендации явились подготови-
тельным этапом при создании стандартов обследования и лечения, обоснования выбора того или другого метода с учетом результатов качественных клинических исследований, метаанализов, систематических обзоров. Они позволили в короткий период времени создать согласованные единые программы с общим блоком качественной информации для курса последипломного образования врачей разных специальностей.
По мнению большого числа врачей, клинические рекомендации «Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение», впервые изданные в 2005 г. под редакцией Л.И. Беневоленской и О.М. Лесняк, дополненные и переработанные в 2009 г., были одними из лучших среди аналогичных руководств [1, 2]. Они предназначались в первую очередь для врачей общей практики, терапевтов, ревматологов, эндокринологов, травматологов, гинекологов, а также для врачей других специальностей, занимающихся диагностикой и лечением остеопороза (ОП).
Инициатива создания руководства принадлежала лидерам Российской ассоциации по остеопорозу (РАОП). Причиной, побудившей к разработке национальных клинических рекомендаций, послужило понимание актуальности и социальной значимости проблемы ОП в мире и в нашей стране, увеличение числа остеопоротических переломов, преждевременной инвалидизации и смертности вследствие переломов. Драматический негативный прогноз эпидемиологов в отношение остеопороти-ческих переломов в будущем, и прежде всего переломов проксимального отдела бедренной кости, дефицит знаний в области факторов риска, клиники, патогенеза, способов профилактики и лечения ОП стали основанием для написания клинических рекомендаций, подготовки лекторов, переподготовки преподавателей вузов, создания мультидис-циплинарных образовательных программ, школ, тематических конференций по всей стране.
Увеличение продолжительности жизни и, как следствие, постарение населения, коморбидные состояния, малоподвижный образ жизни и многое другое поставили ОП в число приоритетных медико-социальных и медико-экономических проблем. Например, при ревматоидном артрите ОП и переломы включены в число десяти основных коморбидных состояний, основанных на распространенности, смертности и предотвращаемости наряду с кардиоваскулярными, онкологическими заболеваниями, сахарным диабетом, депрессией и тревогой, ожирением и серьезными инфекциями, а также амилоидозом, курением и заболеваниями легких [3]. Предотвращаемость — оправданная надежда и небеспочвенное ожидание решения проблемы ОП и переломов.
Коллективный труд и участие большого числа авторитетных специалистов из разных областей медицины, занимающихся проблемой ОП — основная отличительная черта существующих клинических рекомендаций по ОП. Методология разработки рекомендаций приведена в первой редакции [1]. «Разработчики» при поддержке специалистов в области доказательной медицины, обучались, а в последствии проводили самостоятельно поиск и анализ отдельных публикаций, высококачественных систематических обзоров, метаанализов, зарубежных клинических рекомендаций по ОП. Основу рекомендаций по ОП составили существующие международные руководства, адаптированные с
учетом российской специфики, а также рекомендаций экспертов РАОП, участвовавших в работе.
В клинических рекомендациях по ОП 2005, 2009 годов подробно максимально полно в сжатом виде представлены разделы по диагностике, профилактике и лечению ОП, реабилитации пациентов с остеопоротическими переломами позвонков. Каждый раздел структурирован и содержит четко сформулированные положения, подтвержденные доказательствами из анализа соответствующей литературы. В разделе диагностика ОП представлены факторы риска и клиника ОП, существующие методы измерения минеральной плотности кости (МПК), рентгенологическая и лабораторная диагностика, предложены варианты сформулированных диагнозов. Выделение факторов риска, знание особенностей клиники позволяют заподозрить наличие ОП и с помощью инструментальных методов подтвердить диагноз. В разделе профилактика и лечение ОП тщательно проанализирована эффективность и безопасность существующих нефармакологических и фармакологических вмешательств, взаимодействие с другими препаратами. Представлен самостоятельный раздел, включающий вопросы диагностики, профилактики и лечения глюкокортикоидного Оп (гК-ОП). По каждому изучаемому вопросу представлено краткое заключение, сформулированы конкретные клинические рекомендации с указанием уровня доказательности. Приложение содержит классификацию и алгоритм диагностики ОП, информационный материал для пациентов.
Следует отметить, что второе издание клинических рекомендаций по ОП (2009 г.) было существенно обновлено и переработано. В каждый раздел были внесены дополнения с учетом новых данных, появившихся за период, прошедший после первого издания. Добавлены новые разделы, в первую очередь раздел ОП у мужчин, с заключением и рекомендациями по диагностике и лечению, основанными на доказательной литературе, а также подраздел, отражающий возможность, диагностики ОП и прогнозирования риска перелома на основании изучения абсолютного риска. Возможность прогнозирования индивидуального риска переломов послужило в дальнейшем темой для дискуссии кого и когда надо начинать лечить. В этом издании обсуждены результаты (преимущества, недостатки) новых на тот момент препаратов для лечения ОП (ибандронат, золедронат, ранелат стронция). Представлены примеры развернутых диагнозов. Правильно сформулированный диагноз, особенно при тяжелом ОП, осложненном переломами, позволяет обосновать дорогостоящую, в том числе комбинированную терапию, назначение лекарственных средств, незарегистрированных по данным показаниям, например, при ГК-ОП.
Клинические рекомендации ориентированы и на читательскую аудиторию пациентов. Для пациентов в доступной форме кратко сформулированы основные факторы риска ОП, принципы профилактики и лечения, правила выполнения упражнений. Представлена информация о содержании кальция и витамина D в различных продуктах.
Принципиальным отличием последней версии клинических рекомендаций РАОП (2012 г.) [4] от предыдущих является краткое изложение положений, которые содержатся в ранее опубликованной полной версии (2009 г.), а также в европейских клинических рекомендациях [5] с включением но-
вых данных, полученных после публикации указанных рекомендаций. Например, представляя факторы риска ОП и переломов, авторы определили и сформулировали цели, ради которых следует изучать эти факторы, во-первых, для отбора и поиска кандидатов на обследование для уточнения диагноза и проведения профилактических мероприятий или, во-вторых, непосредственно для обучения пациентов. В связи с этим говорится о том, что необходимо обращать внимание и включать в образовательные программы или проводить дополнительное обследование, прежде всего, в популяции белых (европеоидная раса) женщин, в возрасте старше 65 лет, возможно, с наличием переломов в анамнезе, возникших при небольшой травме, со склонностью к падениям. Пациенты с семейным анамнезом ОП, в частности перелома шейки бедра, или с низкой физической активностью, длительной иммобилизацией, как мужчины, так и женщины с гипогонадизмом, а также имеющие вредные привычки (курение) или злоупотребляющие алкоголем, или потребляющие недостаточное количество продуктов, содержащих кальций и витамин D, рассматриваются как пациенты с факторами риска ОП и переломов. Больным, получающие системные глюкокортикоиды (ГК) более трех месяцев, или имеющим низкий клиренс креа-тинина и/или клубочковой фильтрации, пациентам с индексом массы тела <20 кг/м2 и/или вес менее 57 кг, низкую МПК показано дополнительное обследование, назначение средств первичной и вторичной профилактики ОП.
В краткой версии клинических рекомендаций РАОП содержится указание на то, что не только проживание в северных широтах и возраст старше 65 лет, но и ожирение являются причиной гиповитаминоза D, а оценку риска падений необходимо проводить у всех пациентов старше 65 лет, несмотря на отсутствие у них немощности, головокружения или низкой физической активности, или нарушений зрения и сна, функции почек. Перечислены наиболее частые причины возникновения вторичного ОП. Указаны заболевания, на фоне которых потеря МПК, изменение структуры кости происходит вне связи с гипогонадизмом, а риск возникновения переломов высокий. Этот раздел является чрезвычайно важным, т.к. вклад коморбидности в патогенез ОП не вызывает сомнений, а профилактика и лечение ОП начинается с адекватного лечения основного заболевания.
Для многих не очевидно, что при клиническом обследовании пациента с подозрением на ОП или с переломами позвонков в анамнезе необходимо проведение дифференциального диагноза с заболеваниями, имеющими схожие клинические проявления (остеомаляция, миеломная болезнь, онкологические заболевания и др.), поэтому этот раздел также внесен в краткую версию рекомендаций. При работе с больными необходимо уточнить и определить основную причину возникновения ОП, оценить индивидуальной риск возникновения перелома. Уже на этом этапе рекомендуется наметить план дальнейшего ведения пациента и подобрать лечение. Исходя из выше изложенного при лабораторном обследовании больных с ОП или при подозрении на ОП кроме рутинного общего клинического анализа крови рекомендуется определение кальция и фосфора в сыворотке крови, клиренса креатинина, щелочной фосфатазы, общего белка и его фракций электрофорезом у больных
с переломом позвонка, витамина D [25(ОН^3] в сыворотке крови, тестостерона у мужчин.
С целью исключения остеопоротических переломов позвонков в клинических рекомендациях очень четко определены показания для рентгенографии позвоночника («знаки угрозы»). К ним относятся снижение роста более чем на 2 см за 1-3 года наблюдения или на 4 см по сравнению с ростом в 25 лет, выраженный кифоз грудного отдела позвоночника или боль в спине в сочетании хотя бы с одним из следующих признаков:
— дебют боли в возрасте старше 50 лет;
— установленный ОП;
— указание на падение с высоты собственного роста или подъем тяжести у больного с вероятным ОП;
— связь с предшествующей травмой;
— возраст старше 55 лет;
— длительный прием ГК.
Основным инструментальным методом диагностики ОП по-прежнему остается определение МПК при помощи денситометрии методом двухэнерге-тической рентгеновской абсорбциометрии ^ХА) с использованием Т- и Z-критериев, которые применимы только при исследовании позвоночника и проксимального отдела бедренной кости, так называемая центральная или аксиальная DXA ден-ситометрия. При отсутствии или невозможности проведения аксиальной DXA денситометрии при уточнении диагноза ОП можно использовать периферическую DXA денситометрию, но только если исследование проведено на уровне дистальной трети костей предплечья. В очередной раз подчеркивается, что ультразвуковое исследование костной ткани (костная сонометрия) не может применяться ни для диагностики ОП, ни для монито-рирования эффективности лечения. Костная соно-метрия используется только для скрининга. Особо отмечается, что и периферические рентгеновские денситометры не могут использоваться для мони-торирования эффективности лечения.
В настоящих клинических рекомендациях не изменились показания для проведения денсито-метрии и интерпретация результатов в пери- и постменопаузе (норма, остеопения, ОП, тяжелый ОП). При этом более четко прописано и детализировано изменение МПК у женщин в премено-паузе: по-прежнему рекомендуется использовать Z-критерий, а снижение костной массы ниже возрастной нормы следует считать показатель Z-критерия <-2,0 СО. В этой группе пациентов при диагностике ОП нельзя основываться только на данных МПК, необходимо учитывать и клиническую картину заболевания.
Подходы к диагностике остеопороза у мужчин 50 лет и старше
Подходы к диагностике ОП у мужчин 50 лет и старше не отличаются от диагностики постменопа-узального ОП. У мужчин моложе 50 лет снижение МПК ниже возрастной нормы так же, как и у женщин этого возраста устанавливается по Z-критерию при его значении <-2,0 СО. При диагностике Оп у мужчин моложе 50 лет тоже нельзя руководствоваться только данными МПК, необходимо учитывать и клиническую картину заболевания.
Таким образом, в соответствии с существующими рекомендациями диагноз постменопаузального ОП может быть установлен клинически на основании перенесенного при минимальной травме или спонтанного перелома (за исключением переломов
пальцев или черепа, нехарактерных для ОП) при исключении других причин перелома; по результатам измерения МПК методом DXA денситометрии.
У детей ОП диагностируется при наличии в анамнезе низкоэнергетических переломов длинных трубчатых костей или компрессионных переломов тел позвонков в сочетании с низкими показателями костной массы или МПК. У детей и подростков рекомендуется определение МПК в поясничном отделе позвоночника и по показаниям по программе «все тело». Диагноз «низкая минеральная плотность кости» по отношению к хронологическому возрасту выставляют при значении Z-критерия <-2,0 СО.
Решение о начале лечения ОП у мужчин и женщин старше 40 лет может быть принято по результатам индивидуальной оценки 10-летнего абсолютного риска переломов методом FRAX. Использование FRAX особенно рекомендуется в тех случаях, когда проведение денситометрии невозможно (из-за отсутствия оборудования или высокой стоимости исследования) или когда при ден-ситометрии была выявлена остеопения. Для тех, кто не знаком с принципами работы и интерпретацией результатов FRAX указывается интернет-ссылка (www.shef.ac.uk/FRAX/index.jsp?lang=rs.). В настоящих клинических рекомендациях впервые используется определение порога вмешательства. Суть его сводится к следующему: при отсутствии клинических проявлений ОП (низкоэнергетических или спонтанных переломов) и отсутствии критериев ОП (Т-критерий ниже -2,5 СО) или невозможности проведения денситометрии, но при этом по оценке FRAX высоком риске возникновения перелома рекомендуется ставить диагноз вероятного ОП (М 81.8) и назначать антиостеопоротическое лечение.
Как и в предыдущих версиях клинических рекомендаций, в структуре настоящих рекомендаций рассматриваются как медикаментозные, так и немедикаментозные методы лечения. Последние включают указание на использование в работе с пациентами, страдающими ОП материалов образовательной программы «Школа здоровья для пациентов с остеопорозом» [6], рекомендации по двигательной и физической нагрузке (ходьба, упражнения с нагрузкой весом тела, силовые упражнения и тренировка равновесия). При этом прыжки и бег противопоказаны из-за риска возникновения переломов. Основу немедикаментозных подходов составляют рекомендации, побуждающие пациента отказаться от вредных привычек (курение, злоупотребление алкоголем), сбалансировать диету с включением в рацион продуктов с повышенным содержанием кальция витамина D, а также осуществлять мероприятия, направленные на снижение риска падений, в том числе коррекция зрения и сопутствующих медикаментов по лечению сопутствующих заболеваний, изменение домашней обстановки в пользу безопасности, пользование тростью, ношение устойчивой обуви на низком каблуке.
При медикаментозной терапии ОП препараты кальция и витамина D должны быть обязательным компонентом любой схемы лечения. Суточное поступление кальция (с учетом продуктов питания) остается прежним и должно быть 1000-1500 мг (безопасная доза). Суточное потребление витамина D колеблется от 800 до 2000 МЕ в зависимости от тяжести ОП, сопутствующих заболеваний и ожи-
рения. При этом людям старше 65 лет при снижении клиренса креатинина ниже 60 мл/мин вместо нативного витамина D рекомендуются активные метаболиты или аналоги витамина D.
С позиций доказательной медицины для лечения ОП могут использоваться только те препараты, клиническая эффективность которых доказана в отношении снижения риска переломов при длительных многоцентровых исследованиях. В настоящих рекомендациях акцентируется внимание на то, что лечение должно проводиться в рекомендованном режиме не менее 3-5 лет, поэтому так важно добиться понимания значимости длительной терапии и приверженности лечению ОП. Повысить приверженность лечению можно с помощью мо-ниторирования терапии с оценкой эффективности проводимого лечения методом DXA денситометрии через 1-3 года от начала приема препаратов, но не чаще чем раз в год, желательно на одном и том же препарате. Стабилизация или увеличение МПК рассматривается как хороший эффект терапии. Потеря МПК или возникновение нового перелома могут свидетельствовать о плохой приверженности пациента рекомендованному лечению. При мони-торировании терапии, отсутствии эффекта показано исследование маркеров костного метаболизма.
Назначая дженерики необходимо помнить о том, что эти препараты должны продемонстрировать (доказать) биоэквивалентность оригинальному препарату.
Препаратами первого выбора при лечении пост-менопаузального ОП остаются азотсодержащие бисфосфонаты (алендронат, ризедронат, ибан-дронат, золедроновая кислота), а также стронция ранелат и деносумаб. При лечении ОП у мужчин зарегистрированы и назначаются азотсодержащие бисфосфонаты (алендронат, золедроновая кислота) и стронция ранелат. Лечение должно проводиться не менее 3-5 лет в рекомендованном режиме. Золедроновая кислота зарегистрирована в РФ для профилактики новых переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости.
Следует отметить, что в период написания обсуждаемых рекомендаций в июле 2012 г. компания «Новартис» (производитель кальцитонина лосося, длительное время применявшегося для лечения ОП) сообщила, что Миакальцик (кальцитонин лосося) больше не рекомендуется к применению по показанию «остеопороз», назначение этого препарата строго ограничено (гиперкальциемия, болевой синдром на фоне метастатического поражения костной ткани и др.) [7]. Позже, в конце 2013 г., компания «Сервье» внесла в инструкцию ограничения по применению ранелата стронция при ОП у больных, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями в связи с риском развития тромбо-эмболических осложнений, которые были выявлены на фоне большого числа потребителей данного препарата.
Большой интерес у клиницистов традиционно вызывают пациенты любого возраста и пола, длительно (более 3 месяцев) получающие системные ГК. Эти больные относятся к группе высокого риска ОП и переломов. Даже после отмены ГК риск ОП и переломов остается выше популяционного. Скорость снижения МПК максимальна в первые месяцы приема препаратов. Для предупреждения потери МПК необходимо использование минимальных эффективных терапевтических доз ГК. Инга-
ляционные и внутрисуставные ГК по влиянию на МПК более безопасны.
Основанием для диагноза ОП являются:
— случай низкоэнергетического перелома в анамнезе;
— возраст 70 лет и старше;
— Т-критерий <-1,5 СО (у мужчин 50 лет и старше и у женщин в постменопаузе) или Z-критерий <-2,0 СО (у детей, женщин в пременопаузе и мужчин моложе 50 лет).
Для лечения ГК-ОП зарегистрированы азотсодержащие бисфосфонаты: алендронат, ризедронат и золедроновая кислота Немедикаментозное лечение (адекватная физическая, отказ от курения и злоупотребления алкоголя, сбалансированная диета, профилактика падений и др.) при ГК-ОП так же важны, как и при постменопаузальном ОП. Комбинация кальция и витамина D должна назначаться всем больным, начавшим прием системных ГК.
Перелистывая и обсуждая клинические рекомендации РАОП «Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение», которые в этом году отмечают свое десятилетие с момента выхода в свет, можно с уверенностью сказать, что мы имеем качественную научно обоснованную медицинскую литературу по проблеме социально значимого заболевания под названием остеопороз. За 10 лет клинические рекомендации по ОП пережили три издания, каждое из которых переработано и дополняет предыдущее или, как изданное в 2012 г., является краткой и дополненной версией полного издания. Эти книги стали настольными для многих специалистов, позволили привлечь внимание к проблеме, расширить знания врачей разных специальностей об ОП, улучшить диагностику, профилактику заболевания, определить показания для назначения полномасштабного лечения. За последние 10 лет в арсенале врачей появились новые препараты (ибандронат, золендронат, ранелат стронция), что нашло отражение в конкретных рекомендациях. Появились изменения и ограничения в показани-
ях отдельных препаратов (кальцитонин лосося и ранелат стронция), что также не осталось без внимания. Оценка индивидуального риска переломов с помощью метода FRAX — инструмент, который появился сравнительно недавно, доработан и внедрен в широкую практику с учетом национальных особенностей при интерпретации результатов для принятия решения о необходимости назначения лечения ОП.
Ежегодно появляются все новые и новые данные о патогенезе ОП, совершенствуются методы диагностики и визуализации костных структур. Достижения в остеоиммунологии поражают логикой «событий», взаимосвязью изменений в иммунной и костной системах. Оправдываются самые смелые ожидания в отношении появления «чудодейственных таблеток», которые должны предотвратить или избавить человечество от переломов. Безусловно, все это найдет отражение в последующих изданиях клинических рекомендаций.
ЛИТЕРАТУРА
1. Беневоленская Л.И., Лесняк О.М. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. Клинические рекомендации // М.: ГЭО-ТАР-Медиа, 2005. — С. 146-163.
2. Беневоленская Л.И., Лесняк О.М. Остеопороз. 2-е изд., пере-раб. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.
3. Loza E., Lajas C., Andreu JL. et al. Consensus statement on a framework for the management of comorbidity and extra-articular manifestations in rheumatoid arthritis // Rheumatol Int. — 2015 Mar. — Vol. 35(3). — Р. 445-58. Epub 2014 Dec 28.
4. Лесняк О.М. Клинические рекомендации по профилактике и ведению больных с остеопорозом // Ярославль: Литера. — 2012.
5. Kanis J.A., Burlet N., Cooper C. et al. European Guidance for the Diagnosis and Management of Osteoporosis in Postmenopausal Women // Osteoporos Int. — 2008. — Vol. 19. — Р. 399-428.
6. Лесняк О.М. Школа здоровья. Остеопороз. Руководство для врачей. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.
7. Questions and answers on the review of calcitonin-containing medicines. Outcome of a procedure under Article 31 of Directive 2001/83/EC. European Medicines Agency, 2012. http://www.ema. europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/ Calcitonin_31/WC500130149.pdf
