Клинические рекомендации европейской ассоциации по изучению заболеваний печени: лечение пациентов с гепатитом с (2015) Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Клинические рекомендации Европейской ассоциации по изучению заболеваний печени: лечение пациентов с гепатитом С (2015)*

Европейская ассоциация по изучению заболеваний печени**

J. Hepatol. 2015. pii: S0168-8278 (15) 00208-1. doi: 10.1016/j. jhep. 2015.03.025. [Epub ahead of print]

PMID: 25911336

Вирус гепатита С (ВГС) является одной из основных причин хронических заболеваний печени в мире. Результаты продолжительного воздействия ВГС могут варьировать от минимальных гистологических изменений до выраженного фиброза и цирроза с гепа-тоцеллюлярной карциномой (ГЦК) или без нее. Число лиц с хронической ВГС-инфекцией в мире приближается к 160 млн, причем большинство из них даже не подозревает о своей болезни. Внедрение расширенного списка критериев для скрининга на ВГС является предметом дебатов между представителями медицинской общественности. В течение двух последних десятилетий тактика обследования и лечения пациентов с заболеваниями печени, ассоциированными с ВГС, в значительной степени усовершенствовалась благодаря улучшению понимания патофизиологии заболевания и повышению качества диагностических процедур и терапии, а также профилактике.

Данные рекомендации по ведению пациентов с ВГС предназначены для содействия врачам и другим работникам здравоохранения, а также пациентам и другим заинтересованным лицам в процессе принятия клинических решений. В них приведены оптимальные тактики лечения пациентов с острой и хронической инфекциями, вызванными ВГС. Данные рекомендации применимы в отношении препаратов, одобренных в Евросоюзе (ЕС) на момент публикации.

СТАНДАРТ ЛЕЧЕНИЯ НА 2014 г.

Главной целью лечения заболеваний, вызванных ВГС, является излечение от инфекции. Инфекция полностью излечивается у 99% пациентов, достигших устойчивого вирусологического ответа (УВО).

Устойчивым вирусологическим ответом считается отсутствие РНК ВГС через 12 (УВО12) или 24 (УВО24) нед после завершения курса лечения. У пациентов без цирроза УВО, как правило, связан с полным устранением заболевания печени. У пациентов с циррозом сохраняется риск опасных для жизни осложнений, однако фиброз может регрессировать, а риск печеночной недостаточности и портальной гипертензии снижается. Согласно новым данным, риск возникновения ГЦК и общая летальность значительно снижаются, но не исключаются у пациентов с циррозом, излечившихся от гепатита С, в отличие от пациентов, не получавших лечения, и пациентов с неустойчивым вирусологическим ответом [2, 3].

До 2011 г. для лечения хронического гепатита С [5] была утверждена комбинация пегилированного интерферона (PeglFN, пег-ИФН) - и рибавирина с продолжительностью курса 24 или 48 нед. У пациентов с генотипом 1 ВГС частота УВО после лечения данной комбинацией достигала приблизительно 40% в Северной Америке и 50% в Западной Европе. Более высокая частота УВО отмечалась у пациентов, инфицированных ВГС с генотипами 2, 3, 5 и 6 (примерно до 80%, в большей степени для генотипа 2, а не для генотипов 3, 5 и 6), промежуточные данные по средней частоте УВО между эффективностью для генотипа 1 и генотипов 2, 3, 5 и 6 были получены для ВГС с генотипом 4 [6].

В 2011 г. были разрешены к применению телапре-вир и боцепревир для лечения инфекции, вызванной ВГС с генотипом 1. Телапревир и боцепревир являются антивирусными препаратами прямого действия (direct-acting antivirals, DAAs) I поколения, они воздействуют на NS3-4A-сериновую протеазу ВГС и относятся к группе

* Координатор: Jean-Michel Pawlotsky; Panel members: Alessio Aghemo (EASL governing board), David Back, Geoffrey Dusheiko, Xavier Forns, Massimo Puoti, Christoph Sarrazin.

** Для корреспонденции: EASL Office, 7 rue Daubin, CH 1203 Geneva, Switzerland. Tel.: +41 22 807 0360: fax: +41 22 328 0724. E-mail: [email protected]

ингибиторов протеаз. Оба препарата должны назначаться в комбинации с пег-ИФН-а и рибавирином. В III фазе испытаний боцепревира и телапревира у пациентов с генотипом 1 ВГС, ранее не получавших лечения, после трех-компонентной терапии достигалась более высокая частота УВО, чем после двухкомпонентной терапии пег-ИФН-а и рибавирином - порядка 65-75% [7-10]. В то же время побочные действия данной трехкомпонентной терапии и стоимость достижения УВО у пациентов с выраженным фиброзом печени таковы, что в идеале она не должна больше применяться для лечения больных с генотипом 1 ВГС, как только станут доступны другие, более эффективные и лучше переносимые терапевтических схемы лечения.

В 2014 г. в ЕС были одобрены 3 новых антивирусных препарата прямого действия (DAAs) для применения при комбинированной терапии ВГС-инфекции. Софосбу-вир - пангенотипный нуклеотидный аналог, ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы ВГС - был одобрен в январе 2014 г. Симепревир - ингибитор NS3-4A-протеазы I поколения второй волны, активный в отношении генотипов 1 и 4 ВГС - одобрен в мае 2014 г. Даклатасвир -пангенотипгый ингибитор NS5A - был одобрен в августе 2014 г.

Каждый из этих трех DAAs может быть использован как часть трехкомпонентной терапии в комбинации с пег-ИФН-а и рибавирином, обеспечивая частоту УВО порядка 60-100% в зависимости от используемого DAA, генотипа ВГС, наличия определенных исходных аминокислотных замен (мутаций) в геноме вируса, определяющих резистентность к используемому DAA, и тяжести поражения печени. Несмотря на то что данные схемы лечения отличаются лучшей переносимостью, чем трехкомпонентная терапия, включающая телапревир или боцепревир, профили побочных эффектов такой терапии, связанные главным образом с использованием пег-ИФН-а и рибивири-на, продолжают вызывать сложности ведения пациентов в процессе лечения.

С появлением трех новых одобренных DAAs для терапии хронического гепатита С в Европе в 2014 г. широкое применение получили схемы лечения без ИФН (изначально в рамках программ раннего доступа). Эти схемы использовались преимущественно для лечения пациентов с тяжелым поражением печени (фиброз 3 и 4 стадии по шкале METAVIR - F3, F4). Применение комбинации со-фосбувира и рибавирина показано пациентам с ВГС генотипа 2 (12 нед) или 3 (24 нед), у которых она обеспечивает частоту УВО порядка 80-95%. Безинтерфероновая терапия софосбувиром и симепревиром с рибавирином или без него применялась на основании результатов небольшого исследования II фазы - WSMOS - для лечения пациентов с генотипом 1 ВГС, по результатам которого УВО достигался в 93-100% случаев [11]. Недавние предварительные данные, основанные на реальной клинической практике в США, показали более низкую частоту УВО по сравнению с результатами ^SMOS у пациентов с генотипом 1 ВГС: УВО12-82% в исследовании TRIO, УВО4-89%

в исследовании TARGET [12, 13]. Комбинация софосбу-вира и даклатасвира с рибавирином или без него также широко применялась в Европе у пациентов с тяжелым поражением печени на основании результатов II фазы исследования у пациентов с генотипом 1 ВГС, по данным которого частота УВО варьировала от 95 до 100%.

Экспертная группа осознает все разнообразие систем медицинского страхования в странах Европы и в других регионах, разные объемы доходов на душу населения в них и в связи с этим возможную необходимость продолжения использования интерферонсодержащих режимов в сочетании с рибавирином с включением или невключением в схему терапии ингибиторов протеазы I поколения первой волны телапревира или боцепревира.

Однако появление новых DAAs предполагает, что данные терапевтические схемы не будут использоваться в 2015 г. Мы надеемся, что публикация современных рекомендаций станет неким руководством к действию, позволяющим обосновать программы возмещения затрат на лечение в рамках медицинского страхования (и снижения стоимости лекарств) и гармонизировать лечебные опции во всех странах и регионах.

МЕТОДОЛОГИЯ

Настоящие рекомендации разработаны группой экспертов, выбранных руководящим комитетом EASL. Результаты были одобрены руководством EASL. Рекомендации в максимально возможной степени основывались на доказательствах из имеющихся публикаций, а в случае недоступности доказательств - на опыте и мнении экспертов. В документе по возможности указываются уровень доказательности и сила рекомендаций. Всем доказательствам и рекомендациям, послужившим основой для данных клинических рекомендаций, присваивалась оценка по системе GRADE (Grading of Recommandations Assessment, Development and Evaluation) - шкале качества использованных доказательств, разработки и оценки рекомендаций. Таким образом, сила приводимых рекомендаций отражает качество лежащих в их основе доказательств. Принципы системы GRADE были сформулированы ранее [15].

Уровень степени доказательности, приводимый в данных клинических рекомендациях, оценивался в соответствии с одной из трех степеней: высокая (А), средняя (В) или низкая (С). Силе доказательств по системе GRADE соответствуют две оценки: сильная (1) или слабая (2) (табл. 1). Данные рекомендации позволяют учитывать качество доказательств: чем выше качество доказательств, тем более сильные рекомендации могут быть выработаны на их основе; чем больше разночтений и мнений или чем выше уровень неопределенности, тем меньше сила соответствующих рекомендаций.

Данные рекомендации базируются на применении лекарственных препаратов, одобренных на текущий момент. Они будут регулярно обновляться с появлением новых схем и режимов применения лекарственных препаратов, одобренных Европейским медицинским агентством.

РЕКОМЕНДАЦИИ

Диагностика острого и хронического гепатита С

Диагностика острой и хронической инфекции ВГС основывается на обнаружении РНК ВГС посредством чувствительных молекулярно-биологических методов [нижний предел определения <15 международных единиц (МЕ) на 1 мл]. Антитела к ВГС (анти-ВГС) определяются у подавляющего большинства пациентов с ВГС-инфекцией с помощью иммуноферментного анализа (ИФА), но результаты ИФА могут быть отрицательными на ранних стадиях острого гепатита С и у пациентов с выраженной иммуносупрес-сией. Анти-ВГС могут изолированно циркулировать в крови пациента, который выздоровел после острого гепатита или у которого произошла элиминация РНК ВГС в результате проводимой терапии. В последующем уровень антител к ВГС может постепенно снизиться вплоть до их полного исчезновения [16, 17]. Диагноз «острый гепатит С» можно с уверенностью поставить только в случае документированной сероконверсии - появлении анти-ВГС, поскольку не существует серологического маркера, который бы надежно доказывал, что ВГС-инфекция находится в острой фазе. Не все пациенты с острым гепатитом С на момент постановки диагноза являются анти-ВГС-позитивными. При отсутствии хронических заболеваний печени в анамнезе или в случае достоверной идентификации источника заражения гепатитом С имеет смысл предполагать диагноз острого гепатита С, если клинические симптомы и синдромы соответствуют клиническими проявлениями острого гепатита С [уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 10 раз превышает верхнюю границу нормы, желтуха]. В острую фазу РНК ВГС выявляется во всех случаях, хотя возможны короткие периоды, во время которых РНК ВГС не определяется.

Диагноз хронического гепатита С основывается на определении антител к ВГС и РНК ВГС при наличии гистологических признаков хронического гепатита. Спонтанный клиренс вируса по истечении 4-6 мес от начала инфекции происходит крайне редко и в случае новоприобретенной ВГС-инфекции диагноз хронического гепатита С может быть поставлен по истечении этого периода времени.

Рекомендации

■ Определение антител к ВГС является диагностическим тестом первой линии при вирусном гепатите С (А1).

■ В случае подозрения на острый гепатит С или у пациентов с ослабленным иммунитетом тест на наличие РНК ВГС должен быть частью первоначального обследования (А1).

■ Если обнаруживаются антитела к ВГС, РНК ВГС должна определяться чувствительным молекулярно-биологическим методом (А1).

■ Пациенты, положительные по анти-ВГС и отрицательные по РНК ВГС, подлежат повторному тестированию через 3 мес для подтверждения выздоровления (А1).

Скрининг хронического гепатита С

Ввиду одобрения новых высокоэффективных схем лечения вирусного гепатита С доступ к терапии должен быть расширен. Большинство пациентов с хроническим гепатитом С не знают о том, что они инфицированы. Кроме того, точные данные о распространенности и заболеваемости гепатитом С необходимы для анализа масштабов пандемии в различных регионах с целью планирования мероприятий общественного здравоохранения. Тестирование на гепатит С необходимо для идентификации инфицированных лиц и вовлечения их в профилактические и лечебные мероприятия, таким образом должен быть реализован целенаправленный скрининг на маркеры ВГС. Можно выделить и протестировать определенные группы лиц с высоким риском инфицирования ВГС. Определение групп риска, которые должны быть подвергнуты скринингу, должно базироваться на локальных данных по эпидемиологии ВГС-инфекции. В дополнение к ИФА могут быть использованы экспресс-тесты (rapid diagnostic tests, RDTs) на анти-ВГС. Для RDTs используются различные биологические субстраты, включая сыворотку, плазму крови и капиллярную кровь из пальца или, для некоторых RDTs, жидкость десневой борозды. Это позволяет проводить скрининг без венепункции, центрифугирования в пробирках, замораживания и привлечения квалифицированных сотрудников. RDTs можно проводить при комнатной температуре, без специальных инструментов и углубленной подготовки.

Рекомендации

■ Скрининг ВГС-инфекции обязателен в целевых популяциях, определяемых согласно локальной эпидемиологии ВГС-инфекции, идеально в рамках национального плана (А1).

Таблица 1. Используемые степени доказательности (адаптировано по системе GRADE)

Уровень доказательности Описание Степень

Высокий Последующие исследования не изменят нашего доверия к оценке эффекта А

Средний Последующие исследования, вероятно, изменят наше доверие к оценке эффекта и, возможно, приведут к его переоценке В

Низкий Очень вероятно, что дальнейшие исследования окажут важное влияние на доверие к оценке эффекта и, вероятно, изменят эту оценку. Любая оценка неоднозначна С

Однозначные Факторы, влияющие на силу рекомендаций, включают качество доказательств, предполагаемое значение для исхода заболевания и стоимость 1

Неоднозначные Разнообразие в предпочитаемых методах лечения и оценках приводит к неоднозначности рекомендаций. Требуются большие затраты и ресурсы 2

■ Скрининг ВГС-инфекции следует основывать на обнаружении анти-ВГС-антител (А1).

■ RDTs могут применяться вместо ИФА, чтобы упростить скрининг на наличие анти-ВГС-антител и облегчить доступ к лечению (В1).

■ Если анти-ВГС-антитела обнаружены, РНК ВГС должна определяться посредством чувствительного молекулярно-биологического метода для выявления пациентов с хронической инфекцией ^1).

Цели и конечные точки лечения вирусного гепатита С

Целью лечения является элиминация ВГС-инфекции для предупреждения осложнений ВГС-ассоциированных заболеваний печени и внепеченочных заболеваний, включая воспалительно-некротическое поражение, фиброз, цирроз, декомпенсацию цирроза, ГЦК, манифестацию тяжелых внепеченочных проявлений и смерть.

Конечной точкой лечения является УВО, характеризующийся тем, что РНК ВГС не определяется через 12 (УВО12) или 24 (УВО24) нед после окончания лечения, при оценке с помощью чувствительных молекулярно-биологических методов с нижним пределом определения <15 МЕ/мл. УВО12 и УВО24 были приняты в качестве конечных точек терапии регуляторными органами США и Европы, ввиду того что их конкордантность составляет 99% [18]. Долгосрочные наблюдательные исследования показывают, что УВО соответствует окончательному излечению от ВГС-инфекции более чем в 99% случаев [19].

Рекомендации

■ Цель лечения - элиминация ВГС-инфекции для предотвращения цирроза печени, декомпенсации цирроза, ГЦК, тяжелых внепеченочных проявлений и смерти (А1).

■ Конечная точка лечения - отсутствие РНК ВГС при определении чувствительным методом (<15 МЕ/мл) через 12 и 24 нед после завершения лечения (А1).

■ У пациентов с выраженным фиброзом и циррозом элиминация ВГС снижает скорость развития декомпенсации и может уменьшить возникновение ГЦК. У этих пациентов скрининг ГЦК должен быть продолжен после элиминации ВГС (А1).

■ У пациентов с декомпенсированным циррозом элиминация ВГС уменьшает необходимость трансплантации печени. Данных о влиянии элиминации ВГС на среднесрочную и долгосрочную выживаемость у таких пациентов нет.

Оценка результатов обследования перед началом терапии

Необходимо установить причинно-следственную связь между ВГС-инфекцией и заболеванием печени, оценить тяжесть заболевания печени и определить базовые вирусологические параметры, которые могут быть использованы для индивидуализации лечения.

Поиск других причин заболевания печени

Все факторы, которые, вероятно, могут повлиять на течение болезни и любые другие причины хронических поражений печени, должны быть методично исследованы.

Все пациенты должны быть обследованы на наличие других гепатотропных вирусов, в частности вируса гепатита В (ВГВ) и вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Следует количественно оценить употребление алкоголя и настоятельно рекомендовать прекратить употреблять алкогольные напитки. Следует выявить возможные сопутствующие заболевания, включая алкоголизм, аутоиммунные заболевания, генетические и метаболические заболевания печени (например, гемохроматоз, диабет или ожирение), и лекарственное токсическое поражение печени.

Оценка тяжести заболевания печени

До начала лечения рекомендуется провести оценку степени тяжести заболевания печени. Выявление пациентов с циррозом или выраженным (мостовидным) фиброзом имеет особое значение, так как вероятность положительного ответа на лечение зависит от стадии фиброза. Отсутствие выраженного фиброза может быть учтено при стратификации заболевания и, возможно, для определения времени начала терапии. У пациентов с явными клиническими признаками цирроза нет необходимости проводить оценку стадии фиброза. Пациенты с вероятным циррозом нуждаются в скрининге на ГЦК. Нормализация уровня АЛТ не исключает наличия выраженного фиброза, поэтому оценку тяжести поражения печени следует проводить независимо от показателей активности АЛТ.

На протяжении многих лет эталонным методом определения степени активности и гистологической стадии заболевания остается биопсия печени. Для оценки тяжести поражения печени у пациентов с хроническим гепатитом С перед началом лечения в настоящее время в качестве альтернативы вместо биопсии печени можно использовать неинвазивные методы. Для оценки фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом С может быть использована эластография, при условии, что будут приняты во внимание факторы, которые могут отрицательно повлиять на качество исследования, например, ожирение. Также могут применяться одобренные панели биомаркеров фиброза. Эластография и биомаркеры более эффективны при определении наличия цирроза или отсутствия фиброза, а не при дифференциров-ке степени выраженности фиброза.

Использование комплекса биомаркеров крови или комбинации эластографии и тестов крови для выявления фиброза повышает достоверность исследования и уменьшает необходимость применения биопсии печени [20, 21]. Эти методы представляют особый интерес для работы с пациентами с нарушением свертываемости крови, хотя трансъюгулярная биопсия печени также безопасна в этих случаях и дополнительно позволяет оценить давление в системе воротной вены. Биопсия печени может быть показана в случае противоречивых результатов, полученных неинвазивными методами. В случае известной или подозреваемой патологии смешанной этиологии (например, ВГС-инфекция в сочетании с ВГВ-инфекцией, метаболический синдром, алкоголизм или аутоиммунное заболевание) может потребоваться гистологическое исследование.

Определение РНК ВГС, ее количественного уровня и генотипа вируса гепатита С

Количественное определение РНК ВГС показано пациентам, которым может быть проведена противовирусная терапия. Количественное определение ВГС следует проводить методами с надежной чувствительностью, а уровни этого показателя должны выражаться в МЕ/мл. Генотип ВГС, в том числе субтип генотипа 1, следует определить до начала лечения. Генотипы и субтипы следует определять с помощью методов, которые позволяют достоверно отличить субтип 1а от 1Ь [22].

Нет необходимости в оценке исходной резистентности ВГС перед проведением терапии первой линии. Присутствие исходных ассоциированных с резистентностью вариантов, таких, которые выявляются при секвениро-вании, не оказывает большого воздействия на результаты терапии и не влияет на принятие решения о лечении (за исключением эффекта мутации Q80K у пациентов с субтипом 1а, при лечении комбинацией пег-ИФН-а, ри-бавирина и симепревира, см. ниже).

Определение генетических характеристик пациента

Определение генотипа интерлейкина-28В (К-28В) потеряло свое прогностическое значение с появлением новых эффективных безинтерефероновых режимов терапии. Теперь генотипирование К-28В используется исключительно в тех случаях, когда доступны только пег-ИФН-а и рибавирин, или для того чтобы выбрать экономически выгодные схемы лечения при ограниченных экономических ресурсах.

Рекомендации

■ Необходимо установить причинно-следственную связь между ВГС-инфекцией и заболеванием печени (А1).

■ Необходимо оценить влияние сопутствующих заболеваний на прогрессирование поражения печени и принять соответствующие корректирующие меры (А1).

■ До начала терапии должна быть оценена тяжесть поражения печени. Выявление пациентов с циррозом имеет особое значение в связи с тем, что прогноз заболевания может быть изменен лечением, а режим лечения может быть адаптирован с учетом цирроза (А1).

■ На начальном этапе стадия фиброза печени может быть оценена неинвазивными методами, биопсия печени применяется в тех случаях, когда присутствуют неопределенность диагноза и потенциальные дополнительные причины поражения печени (А1).

■ Обнаружение и количественное определение РНК ВГС должны быть выполнены чувствительным методом (нижний предел обнаружения <15 МЕ/мл) (А1).

■ Генотип ВГС и субтипы генотипа 1 (1а/1Ь) должны определяться до начала лечения, так как они определяют выбор терапии(А1).

■ Генотипирование К-28В не является необходимым условием для лечения гепатита С новыми DAAs ^1).

■ Нет необходимости в оценке исходных мутаций резистентности ВГС до начала терапии, поскольку уровень УВО очень высок у пациентов с/без наличием ассоциированных с резистентностью вариантов, которые выявляются при секвенировании генома вируса (за исключением эффекта замены Q80K у пациентов с субтипом 1а, получавших лечение комбинацией пег-ИФН-а, рибавирина и симе-превира) (А1) .

Противопоказания к терапии

ИФН-а и рибавирин

Лечение хронического гепатита С схемой терапии, включающей пег-ИФН-а и рибавирин, абсолютно противопоказано в следующих группах: у пациентов с неконтролируемой депрессией, психозом или эпилепсией; у беременных женщинах или у пар, не желающих использовать методы контрацепции; у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, в том числе с заболеваниями почек, щитовидной железы аутоиммунной природы и декомпенсированными заболеваниями печени.

Пегилированный ИФН-а не рекомендован пациентам с абсолютным содержанием нейтрофилов <1500/мм3 и/ или содержанием тромбоцитов <90 000/мм3. Пациенты с выраженным поражением печени, параметры которого выходят за пределы рекомендаций, должны наблюдаться в специализированных центрах при тщательном мониторинге терапии и с согласия самих пациентов.

Одобренные противовирусные препараты прямого действия (DAAs)

Согласно существующим данным нет абсолютных противопоказаний к DAAs, одобренным в ЕС в 2015 г. С осторожностью следует назначать софосбувир пациентам с серьезным нарушением функции почек, поскольку до сих пор нет точных данных о том, как ухудшение функции почек влияет на клиренс метаболитов софосбувира. В настоящий момент продолжается изучение эффективности и безопасности комбинации усиленного ритонавиром паритапреви-ра, омбитасвира и дасабувира у пациентов с декомпенси-рованным циррозом (класс В по СЫИ-РидЬ|), в то же время она противопоказана пациентам с декомпенсированным циррозом класса С по ШУ-Рид! Продолжаются исследования по оценке фармакокинетики и безопасности симепревира для лечения больных циррозом печени.

Показания к лечению: кого следует лечить?

Все пациенты с компенсированным и декомпенсированным хроническим поражением печени, ассоциированным с ВГС, ранее получавшие или не получавшие терапию, готовые получать ее и не имеющие противопоказаний, должны рассматриваться как кандидаты на лечение. Поскольку не каждый больной гепатитом С может быть пролечен в течение текущего или следующего года, необходимо выделить приоритетные группы (табл. 2). Параметры определения этих приоритетов могут быть сформулированы в соответствии с локальными и/или социальными предпочтениями.

Приоритетность лечения может базироваться на стадии фиброза, риске прогрессирования заболевания с пе-

реходом в следующую стадию, манифестации внепече-ночных проявлений ВГС и риска его передачи.

Лечение должно быть безотлагательным для больных с выраженным фиброзом (F3-F4 по шкале METAVIR), включая пациентов с декомпенсированным циррозом, которым противопоказан ИФН-а, но они могут быть безопасно пролечены с использованием безинтерфероновых схем терапии. Данные, полученные в ходе клинических испытаний и когортных наблюдений, показывают, что эти пациенты с большим эффектом могут быть пролечены в режиме коротких схем, поскольку было продемонстрировано снижение показателей Child-Pugh и MELD и частоты неблагоприятных клинических исходов. В то же время доказательная база по улучшению перспектив клинического течения все еще ограничена у пациентов с >12 баллами по Child-Pugh и с показателями MELD >20 баллов. Безинтерфероновая терапия у пациентов с заболеванием печени в стадии декомпенсации должна проводиться только в специализированных центрах, пока не будут аккумулированы данные по эффективности и безопасности этой терапии у данной группы пациентов.

Группы высокого приоритета также включают пациентов, коинфицированных ВИЧ или вирусом гепатита В, пациентов, находящихся в предтрансплантационном периоде или после трансплантации печени, пациентов с клинически значимыми внепеченочными проявлениями, такими, как связанный с ВГС вторичный (симптоматический) васкулит, ассоциированный со смешанной криогло-булинемией, нефропатия, обусловленная образованием ВГС-иммунных комплексов, и неходжкинская В-клеточная лимфома), а также пациентов с изнуряющей слабостью независимо от стадии фиброза печени.

Лечение должно быть приоритетным независимо от стадии фиброза и внепеченочных проявлений у индивидуумов с высоким риском передачи ВГС, включая лиц, активно употребляющих инъекционные наркотики, мужчин, имеющих секс с мужчинами и практикующих сексуальное поведением высокого риска, женщин детородного возраста, желающих забеременеть, пациентов, нуждающиеся в гемодиализе, заключенных. Лица, употребляющие инъекционные наркотики, мужчины, имеющие секс с мужчинами, должны быть проинформированы о риске реинфекции, и после успешного лечения им следует принимать профилактические меры.

Лечение оправданно у пациентов с умеренным фиброзом (F2, METAVIR). Время и характер терапии для пациентов с минимальным фиброзом или при его отсутствии (F0-F1, METAVIR) у пациентов без серьезных внепеченочных проявлений остаются предметом дебатов, отсрочка лечения у таких пациентов должна быть согласована с ними. Решение об отсрочке лечения у конкретного пациента должно быть согласовано с предпочтениями и приоритетами пациента, данными анамнеза по течению заболевания, риском прогресси-рования, наличием сопутствующих заболеваний и возрастом пациента. Пациенты, у которых лечение было отсрочено, должны регулярно наблюдаться для оценки признаков прогрессирования заболевания, для оценки/

переоценки показаний к лечению и обсуждению новых схем терапии, которые применяются или становятся доступными и приемлемыми по цене.

Лечение не рекомендовано пациентам с прогностически низкой продолжительностью жизни из-за сопутствующих заболеваний непеченочной этиологии.

Рекомендации

■ Всех пациентов с компенсированным и декомпенсированным хроническим заболеванием печени, вызванным ВГС, получавших или не получавших ранее лечение, следует рассматривать как кандидатов на лечение (А1).

■ Приоритет при назначении лечения должен быть у пациентов с выраженным фиброзом или циррозом ^3^4, METAVIR) (А1).

■ Пациентам с декомпенсированным циррозом (классы В и С по СЫИ-РидЬ|) лечение должно быть назначено безотлагательно с использованием безинтерфероновых схем (А1).

■ Приоритет лечения не должен зависеть от стадии фиброза у пациентов, коинфицированных ВИЧ или вирусом гепатита В, у пациентов, находящихся в предтрансплантационном периоде или после трансплантации печени, у пациентов с клинически значимыми внепеченочными проявлениями [например, связанный с ВГС вторичный (симптоматический) васкулит, ассоциированный со смешанной криоглобулинемией, нефропатия, обусловленная образованием ВГС-иммунных комплексов, и неходжкинская В-клеточная лимфома], у пациентов с изнуряющей слабостью (А1).

■ Лечение должно быть приоритизировано независимо от стадии фиброза и внепеченочных проявлений у индивидуумов с высоким риском передачи ВГС, включая людей, употребляющих инъекционные наркотики, мужчин имеющих секс с мужчинами, женщин детородного возраста, желающих забеременеть, пациентов, нуждающиеся в гемодиализе, у заключенных (В1).

■ Лечение оправданно у пациентов с умеренным фиброзом ^2, METAVIR) (А2).

■ Время начала и характер терапии для пациентов с мягким течением заболевания ^0^1 по METAVIR) или не имеющих вышеперечисленных внепеченочных проявлений могут быть индивидуализированы по согласованию с ними (В1).

■ Лечение не рекомендовано пациентам с прогностически низкой продолжительностью жизни из-за сопутствующих заболеваний непеченочной этиологии (В1).

Препараты, доступные в Евросоюзе в 2015 г.

В табл. 3 приведены препараты, применяемые при лечении вирусного гепатита С и доступные в ЕС. Также представлены известные данные о межлекарственных взаимодействиях этих препаратов с другими лекарственными средствами (табл. 4А^ и www.hep-drginteractions.org).

Пегилированный ИФН-а. Пегилированный ИФН-а 2а следует применять в дозе 180 мкг/нед, пег-ИФН-а 2Ь -в дозе 1,5 мкг/кг/нед.

Рибавирин. Доза рибавирина должна составлять 1000 или 1200 мг/день в зависимости от массы тела (<75 или >75 кг соответственно).

Софосбувир следует принимать в дозе 400 мг (1 таблетка) 1 раз в день. Примерно 80% софосбувира выводится почками с мочой, 15% - через кишечник. Основная часть софосбувира, восстановленного в моче, представляет дефосфорилированный нуклеозидный метаболит GS-331007 (78%), тогда как 3,5% восстанавливается до софосбувира. Это указывает на то, что ренальный клиренс - главный путь элиминации для GS-331007 с большой долей активной секреции. В настоящее время не существует рекомендованной дозы для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью [оцененная скорость клубочковой фильтрации

(СКФ) <30 мл/мин/1,73 м2] или с терминальной стадией почечной недостаточности в связи с более высокими концентрациями GS-331007 (выше в 20 раз). Концентрация софосбувира значимо не изменяется у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности, но она повышена в 2,3 раза у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью.

Софосбувир хорошо переносится при приеме в течение 12-24 нед. К наиболее частым нежелательным явлениям (>20%), наблюдаемым при приеме в комбинации с рибавирином, относились головная боль и утомляемость, а в комбинации с пег-ИФН-а и рибавирином -утомляемость, головная боль, тошнота, бессонница и анемия. Отмечалось также клинически незначимое повышение уровней креатинкиназы, амилазы и липазы. Софосбувир не метаболизируется с помощью цитохрома Р450, но переносится Р-гликопротеином (Р-др). Препараты, являющиеся высокоактивными индукторами Р-др,

таблица 2. Показания к лечению хронического гепатита С в 2015 г.: кого следует лечить и когда?

приоритетность лечения Группа пациентов

Лечение показано • Все пациенты, ранее получавшие или не получавшие лечение с компенсированным и декомпенсированными заболеваниями печени

Лечение имеет приоритетное значение • Пациенты с выраженным фиброзом ^3) или циррозом ^4), в том числе с декомпенсированным циррозом • Пациенты с сопутствующей ВИЧ-инфекцией • Пациенты с сопутствующей инфекцией вируса гепатита В • Пациенты с показаниями к трансплантации печени • Пациенты с рецидивом ВГС-инфекции после трансплантации печени • Пациенты с клинически значимыми внепеченочными манифестациями • Пациенты с изнуряющей слабостью • Лица из групп риска с высокой вероятностью передачи ВГС (люди, употребляющие инъекционные наркотики; мужчины, имеющие секс с мужчинами; женщины детородного возраста, желающие забеременеть; пациенты, нуждающиеся в гемодиализе; заключенные)

Лечение оправданно • Пациенты с умеренным фиброзом ^2)

Лечение может быть отсрочено • Пациенты без фиброза или с минимальным фиброзом ^0^1), не имеющие вышеперечисленных клинических проявлений

Лечение не рекомендуется • Пациенты с прогностически низкой продолжительностью жизни из-за сопутствующих заболеваний непеченочной этиологии

таблица 3. Препараты, одобренные для лечения вирусного гепатита С в Евросоюзе в 2015 г.

препарат лекарственная форма Дозирование

Пегилированный ИФН-а 2а Раствор для инъекций, содержащий 180, 135 или 90 мкг пег-ИФН-а 2а Подкожная инъекция 180 мкг (доза может быть снижена) 1 раз в неделю

Пегилированный ИФН-а 2Ь Раствор для инъекций, содержащий 50 мкг в 0,5 мл пег-ИФН-а 2Ь Подкожная инъекция 1,5 мкг/кг (доза может быть снижена) 1 раз в неделю

Рибавирин Капсулы, содержащие 200 мг рибавирина По 2 капсулы утром и 3 вечером при массе тела <75 кг или по 3 капсулы утром и 3 вечером при массе тела >75 кг

Софосбувир Таблетки, содержащие 400 мг софосбувира По 1 таблетке в день (утром)

Симепревир Капсулы, содержащие 150 мг симепревира По 1 капсуле в день (утром)

Даклатасвир Таблетки, содержащие 30 или 60 мг даклатасвира По 1 таблетке в день (утром)

Софосбувир/ледипасвир Таблетки, содержащие 400 мг софосбувира или 90 мг ледипасвира По 1 таблетке в день (утром)

Паритапревир/ритонавир Таблетки, содержащие 75 мг паритапревира, 12,5 мг омбитасвира и 50 мг ритонавира По 2 таблетки в день (утром)

Дасабувир Таблетки, содержащие 250 мг дасабувира По 1 таблетке дважды в день (утром и вечером)

в значительной степени снижают концентрацию софос-бувира в плазме и могут привести к снижению терапевтического эффекта. Поэтому софосбувир не следует сочетать с другими известными стимуляторами Р-др: рифампином, карбамазепином, фенитоином или зверобоем. Другие потенциальные взаимодействия могут происходить в комбинации с рифабутином, рифпентином и модафинилом. Сообщений о других значимых межлекарственных взаимодействиях, в частности со всеми протестированными антиретровирусными агентами, включая эмтрицитабин, тенофовир, рилпивирин, эфавиренц, дарунавир/ритонавир и ралтегравир, не поступало. С остальными антиретровирусными агентами межлекарственных взаимодействий не обнаружено. Совместный прием амиодарона (и, возможно, дронедарона) и со-фосбувира в комбинации с даклатасвиром, симепреви-ром или ледипасвиром противопоказан из-за серьезного риска симптоматической брадикардии (1 сообщение о летальном исходе). Механизм взаимодействия, а также роль других сопутствующих препаратов не известны и нуждаются в изучении. Брадикардия была выявлена от нескольких часов до нескольких дней с момента начала терапии DAA, но наблюдалась примерно до 2 нед после начала лечения гепатита С.

Софосбувир + ледипасвир доступны в виде комбинированного препарата, содержащего 400 мг софосбувира и 90 мг ледипасвира в одной таблетке. Рекомендуемая доза для приема - 1 таблетка в день независимо от приема пищи.

Билиарная экскреция неизмененного ледипасвира является основным путем элиминации, почечная экскреция - минимальная (примерно 1%), тогда как софосбувир, как отмечалось выше, выводится преимущественно почками. Средний период полураспада софосбувира и его предоминантного метаболита GS-3310007 после приема софосбувира/ледипасвира составил 0,5 и 27 ч соответственно. Ни один из этих препаратов не является субстратом транспортеров печеночного захвата; GS-3310007 не является субстратом транспортеров почечного захвата.

Концентрация ледипасвира в плазме крови (АиС) была идентична у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и у контрольной группы пациентов с нормальной функцией печени. Популяционный анализ фармакокине-тики у ВГС-позитивных пациентов позволил установить, что цирроз (в том числе декомпенсированный) клинически значимо не влиял на концентрацию ледипасвира.

Корректировки дозы софосбувира и ледипасви-ра не требуется для пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью, однако нет данных о безопасности комбинации софосбувира и ледипасвира для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ<30 мл/мин/1,73 м2) или пациентов с терминальной стадией заболевания почек и нуждающихся в гемодиализе. Значения АиС софосбувира в плазме крови в течение всего времени наблюдения у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности была на 61, 107 и 171% выше, чем у пациентов с нормальной

функцией почек (СКФ>80 мл/мин/1,73 м2), а AUC GS-3310007 - выше на 55, 88 и 451% в этих группах соответственно. Поэтому для пациентов с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекции дозы не требуется, но в настоящий момент невозможно указать рекомендованную дозу для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (<30 мл/мин/1,73 м2) или с терминальной стадией заболевания почек.

К наиболее частым нежелательным реакциям при приеме данной комбинации относились головная боль и утомляемость.

Поскольку комбинация содержит ледипасвир и софосбувир, любые лекарственные взаимодействия с каждым препаратом будут распространяться и на их комбинацию. Потенциальные (ограниченные) взаимодействия с со-фосбувиром описаны выше. Оба препарата (ледипасвир и софосбувир) транспортируются P-gp и белком устойчивости рака молочной железы (breast cancer resistant protein, BCRP), поэтому любые сопутствующие препараты, являющиеся активными P-gp индукторами, будут снижать концентрацию в плазме не только софосбувира, но и ледипасвира, приводя к уменьшению терапевтического эффекта. Несмотря на то что совместный прием с препаратами - ингибиторами P-gp и/или BCRP может способствовать повышению концентрации (может усилить воздействие) софосбувира и ледипасвира, клинические последствия маловероятны. Одна из точек приложения для взаимодействия с ледипасвиром - ингибирование P-gp и/или BCRP, при этом ледипасвир может повышать абсорбцию сопутствующих препаратов в кишечнике. Таким образом, подобные меры предосторожности оправданны в отношении хорошо изученных P-gp субстратов, таких как дигоксин и дабигатран, и потенциальны в отношении других препаратов, которые частично переносятся этими протеинами (например, алискреин, амлодипин, бупренорфин, карведилол, циклоспорин). Совместный прием амиодарона (и, возможно, дронедарона) с софос-бувиром/ледипасвиром противопоказан из-за серьезного риска возникновения симптоматической брадикардии (см. выше, механизм межлекарственного взаимодействия неизвестен). Применение росувастатина также не рекомендуется (предположительно из-за ингибирования ледипасвиром транспортных полипептидов органических анионов, ОАТР). Взаимодействия с другими статинами также не могут быть исключены. Тщательный мониторинг нежелательных реакций, обусловленных приемом статинов, имеет важное значение. Поскольку растворимость ледипасвира понижается при повышении pH, препараты, повышающие желудочный pH (антациды, антагонисты Н2-рецептора, ингибиторы протоновой помпы) могут снижать концентрацию ледипасвира. Антагонисты Н2-рецептора могут приниматься совместно или через 12 ч в дозе, не превышающей 40 мг фамотидина, а ингибиторы протонной помпы одновременно в дозе, сопоставимой с 20 мг омепразола.

Ледипасвир/софосбувир могут назначаться совместно со всеми антиретровирусными препаратами. Однако вследствие повышения концентрации тенофовира в при-

сутствии фармакокинетического усилителя (ритонавир или кобицистат) в антиретровирусном режиме лечения данные комбинации (атазанавир/ритонавир, лопинавир/ ритонавир, элвитегравир/кобицистат, все в сочетании с тенофовиром/эмтрицитабином) следует применять с осторожностью, с частым контролем функции почек, если не доступны альтернативные варианты лечения. В настоящее время нет данных о безопасности и эффективности комбинации софосбувира и ледипасвира в сочетании с назначаемыми при лечении ВИЧ-инфекции бусти-рованными ингибиторами протеазы, и их взаимодействие не ослабляется при режиме дозирования с временным сдвигом на 12 ч. Концентрация тенофовира также повышена в режимах, содержащих эфавиренз, а следовательно, его нужно применять с осторожностью.

Симепревир следует принимать в дозе 150 мг (1 капсула) 1 раз в день. Симепревир активно связывается с протеинами плазмы крови (>99,9%), главным образом с альбумином. Симепревир подвергается окислительному метаболизму при помощи CYP3A печени. Выведение происходит с желчью. Почечная экскреция незначительна.

Среднее значение АиС симепревира в равновесном состоянии было выше в 2,4 раза у ВГС-отрицательных пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по ШИ-Рид||) и в 5,2 раз выше у ВГС-отрицательных пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по СЫУ-Рид||). Эффективность и безопасность симепревира у таких пациентов изучены недостаточно, что не мешало применять его в реальной клинической практике. Тем не менее в этой группе наблюдаются существенно более высокие концентрации симепревира, поэтому он не рекомендован этим пациентам.

Коррекции дозы симепревира не требуется у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности. Безопасность и эффективность симепревира у пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин или с терминальной стадией почечной болезни, в том числе находящихся на диализе, не изучены. Поскольку симепревир в значительной степени связывается с белками, выведение значимого количества данного препарата посредством гемодиализа маловероятно.

Среди побочных реакций, которые встречаются на 3% чаще у больных, получающих симепревир в сочетании с пегилированным ИФН-а и рибавирином, были сыпь (в том числе фоточувствительность), зуд и тошнота. Симепревир является ингибитором 0АТР1В1 и MRP2, поэтому легкая форма транзиторной гипербилирубинемии, которая не сопровождается изменениями других параметров печени, наблюдается примерно в 10% случаев.

Поскольку CYP3A4 - основной фермент, вовлеченный в метаболизм симепревира, совместное назначение симепревира с веществами, являющимися умеренными или сильными индукторами или ингибиторами CYP3A4, не рекомендуется, поскольку это может привести к значимому снижению или повышению концентрации симепревира. Ряд соединений противопоказан пациентам, получающим симепревир, в том числе противосудорожные средства (карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал,

фенитоин), антибиотики (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), антимикобактериальные препараты (ри-фампицин, рифабутин, рифапентин), системный прием противогрибковых препаратов (итраконазол, кетокона-зол, позаконазол, флуконазол, вориконазол), системный прием дексаметазона, цизаприда, трав (расторопша, зверобой) и ряд антиретровирусных препаратов, включая схемы на основе кобицистата, делавирдина, этравирина, невирапина, ритонавира и любого ингибитора протеазы ВИЧ (бустированного или нет ритонавиром). Ралтегравир, маравирок, рилпивирин, тенофовир, эмтрицитабин, лами-вудин и абакавир не взаимодействуют с симепревиром, следовательно, можно безопасно использовать их у пациентов, получающих этот препарат. Коррекция дозы необходима при применении в сочетании с некоторыми антиаритмиками, варфарином, блокаторами кальциевых каналов, ГМГ-КоА (HMG-CoA) редуктазы и седативными средствами/транквилизаторами.

Коррекции дозы не требуется при использовании в сочетании с иммунодепрессантами, такими как сиро-лимус и такролимус, но рекомендуется периодический мониторинг концентрации иммунодепрессанта в крови. Применение симепревира с циклоспорином, напротив, приводило к значительному повышению концентрации симепревира в плазме крови (в результате ингибирова-ния транспортеров печеночного захвата). Таким образом, не рекомендуется совместный прием этих препаратов.

Даклатасвир следует вводить в дозе 60 мг (1 таблетка) 1 раз в день или, при необходимости коррекции дозы, 30 мг (1 таблетка) 1 раз в день. Примерно 90% даклатас-вира выводится через кишечник (наполовину в неизменном виде), <10% выделяется с мочой (преимущественно в неизменном виде).

Фармакокинетика даклатасвира у ВГС-отрицательных лиц с печеночной недостаточностью легкой (класс А по СЫИ-Рид||), средней (класс В по СЫЫ-Рид||) и тяжелой (класс С по СЫЫ-Рид||) степени указывает на то, что у пациентов с печеночной недостаточностью концентрация даклатасвира (свободного и связанного с белком) снижена. В то же время печеночная недостаточность не имеет клинически значимого влияния на концентрацию свободного даклатасвира, а следовательно, не требуется коррекции дозы для пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по СЫУ-Рид||), средней (класс В по ШИ-Рид||) и тяжелой (класс С по СЫИ-Рид!) степени.

Фармакокинетика даклатасвира после однократного перорального приема 60 мг была исследована у неин-фицированных ВГС субъектов с почечной недостаточностью. Показатель АиС, рассчитанный для несвязанного даклатасвира, был на 18, 39 и 51% выше у субъектов с клиренсом креатинина, равным соответственно 60, 30 и 15 мл/мин, по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. У пациентов, нуждающихся в гемодиализе, отмечалось увеличение АиС для даклатасвира на 27% и 20-процентное увеличение несвязанного АиС по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Следовательно, нет необходимости в коррекции дозы

даклатасвира у пациентов с любой степенью почечной недостаточности.

Наиболее часто репортируемыми побочными явлениями даклатасвира были утомляемость, головная боль и тошнота. Даклатасвир является субстратом для изофер-мента CYP3A 4, а также субстратом и ингибитором Р-др; кроме того, он является ингибитором ОАТР1В1 и BCRP. Совместное назначение даклатасвира с препаратами, которые сильно индуцируют изофермент CYP3A4 и Р-др, вследствие чего снижают концентрацию даклатасвира, противопоказано. К ним относятся противосудорожные

препараты (карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин, фенобарбитал), антимикобактериальные препараты (ри-фампицин, рифапентин), системный дексаметазон и зверобой. Сильные ингибиторы CYP3A4 увеличивают уровень даклатасвира в плазме, вследствие чего рекомендуется коррекция дозы даклатасвира.

Доза даклатасвира должна быть редуцирована до 30 мг однократно в день в антиретровирусных схемах с атазана-виром/ритонавиром и кобицистатом. Напротив, недавно полученные данные свидетельствуют о том, что не требуется коррекции дозы с дарунавиром/ритонавиром

таблица 4А. Межлекарственные взаимодействия DAAs для лечения хронического гепатита С и антиретровирусных препаратов для лечения вируса иммунодефицита человека

Группа препаратов NRTIs

(нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы)

NNRTIs

(ненуклеозидные ингибиторы обратной анскриптазы)

PIs

(ингибиторы протеазы)

Ингибиторы входа/

ингибиторы

интегразы

Торговое название

Абакавир

Диданозин

Эмтрицитабин

Ламивудин

Ставудин

Тенофовир

Зидовудин

Эфавиренз

Этравирин

Невирапин

Рилпивирин

Атазанавир

атазанавир/ритонавир

Дарунавир/ритонавир дарунавир/кобицистат

Фосампренавир

Лопинавир

Саквинавир

Долутегравир

Элвитегравир/ кобицистат

Маравирок

Ралтегравир

SIM

DCV

SOF

SOF/LDV 3D

Примечание. Здесь и в последующих таблицах: SIM - симепревир, DCV - даклатасвир, SOF - софосбувир, SOF/LDV -софосбувир + ледипасвир, 3D - усиленный ритонавиром паритапревир + омбитасвир и дасабувир; * - известное или предполагаемое повышение концентрации тенофовира в усиленных режимах, а также в комбинации с эфавирензем и рилпивирином при приеме софосбувира + ледипасвир: с осторожностью и частым мониторингом функции почек. Маркировка цветом. Зеленый - не ожидается клинически значимых взаимодействий. Желтый - потенциальное взаимодействие, которое может потребовать корректировки дозы, чередование времени приема или дополнительного мониторинга. Красный -данные препараты нельзя применять совместно.

• Для некоторых препаратов может потребоваться корректировка дозы в зависимости от печеночной функции. При выборе дозировки этих препаратов следует опираться на инструкцию по медицинскому применению.

• Выделение цветом (зеленый, желтый и красный) использовалось для ранжирования клинической значимости межлекарственного взаимодействия (см. www.hep-druginteractions.org, Ливерпульский университет). Дополнительная информация о межлекарственном взаимодействии, более широкий диапазон препаратов и детальные данные

о фармакинетическом взаимодействии и корректировке доз также представлены на этом сайте.

таблица 4В. Межлекарственное взаимодействие DAAs и запрещенных к применению препаратов

название препарата

Амфетамин

Каннабис

Кокаин

Диаморфин

Диазепам

Гамма-

гидроксибутират

Кетамин

МДМА (экстази)

Метамфетамин

Пенциклидин (РСР)

Темазепам

Э1М

DCV SOF SOF/LDV 3D

таблица 4с. Межлекарственное взаимодействие DAAs и гиполипидемических препаратов

препарат

SIM

DCV SOF SOF/LDV 3D

Аторвастатин

Безафибрат

Эзетимиб

Фенофибрат

Флувастатин

Гемфиброзил

Ловастатин

Питавастатин

Правастатин

Росувастатин

Симвастатин

или лопинавиром/ритонавиром. В исследовании ALLY-2 у ВИЧ-коинфицированных пациентов, получавших софос-бувир и даклатасвир, пациенты на схемах с дарунавиром, у которых доза даклатасвира была редуцирована до 30 мг (на основании оригинальных данных исследования ата-занавира/ритонавира) имели сниженную частоту УВО12, особенно в группе больных, получавших 8-недельную терапию, что указывало на необходимость применения стандартных доз даклатасвира у пациентов с этим бустирован-ным ингибитором протеазы. При сочетании с эфавирензом (индуктором ферментов) рекомендуется увеличение дозы даклатасвира до 90 мг. Вследствие недостаточного количества данных не рекомендуется такое же действие с этрави-рином и нивирапином, поскольку они являются индукторами ферментов. Нет лекарственного взаимодействия между тенофовиром, эмтрицитабином, абакавиром, ламивудином, зидовудином, ставудином, рилпривирином, ралтегравиром, долутегравиром или маравироком.

Доза даклатасвира также должна быть редуцирована до 30 мг при сочетании с антибактериальными (клари-тромицин, телитромицин, эритромицин) и с противогрибковыми (кетоконазол, итраконазол, позаконазол и вориконазол) препаратами. Были проведены клинические исследования с применением препаратов, подавляющих кислотность желудочного сока (фаматидин, омепразол), эсциталопрама, пероральных контрацептив без коррекции дозы даклатасвира или дополнительных назначений.

Тем не менее, вследствие того, что даклатасвир инги-бирует многие транспортные протеины, необходим мониторинг при сочетании с дабигатраном, дигоксином и другими субстратами Р-др.

Усиленный ритонавиром паритапревир, омбитас-вир и дасбувир. Паритапревир является ингибитором NS3-4A-протеазы, метаболизируется преимущественно

CYP3A4 и используется с низкими дозами ингибитора CYP3A4 ритонавира как фармакокинетического усилителя. Это позволяет назначать препарат 1 раз в день и в более низких дозах, чем требовалось бы без приема ритонавира. Омбитасвир является ингибитором NS5A, который используется в фиксированных комбинациях с парита-превиром/ритонавиром. Рекомендуемая доза этих комбинаций - 2 таблетки ритонавир/паритапревир/омбитасвир (50 мг/ 75 мг/ 12,5 мг в 1 таблетке), которые применяются перорально 1 раз в день с пищей. Дасабувир - ненуклео-зидный ингибитор РНК-зависимой РНК полимеразы ВГС (по 250 мг в таблетке), который назначается пациентам с генотипом 1 ВГС дважды в день в комбинации с ритона-виром/паритапревиром/омбитасвиром.

Паритапревир экскретируется преимущественно с фекалиями. Омбитасвир показывает линейную кинетику и элиминируется преимущественно с фекалиями. Дасабувир метаболизируется в печени, а его предоминантный метаболит утилизируется преимущественно посредством билиарной экскреции и элиминируется кишечником, с минимальным почечным клиренсом.

Результаты исследования фармакокинетики парита-превира в клинических исследованиях у больных с печеночной недостаточностью показывают, что у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по ШУ-РидЬ|) значение АиС паритапревира было повышено в 9,5 раза, в то время как для омбитасвира оно было снижено до 54%, для дасабувира увеличено в 3,3 раза. Поэтому нет необходимости корректировать дозу для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по СЫУ-Рид||) и скорее всего не потребуется этого для пациентов с умеренной степенью (класс В по СЫИ-Рид||). Пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по СЫЫ-Рид||) эта комбинация противопоказана.

Таблица 4D.

для лечения

Группа препаратов

Взаимодействие DAAs и препаратов центральной нервной системы

Торговое наименование

SIM

DCV SOF SOF/ 3D LDV

Амитриптилин

Циталопарм

Дулоксетин

ы нт Эсциталопрам

а

с с е Флуоксетин

р

еп д Пароксетин

и

нт А Серталин

Тразодон

Тримипрамин

Венлафаксин

Амисульпирид

Арипипразол

е Хлорпромазин

ки

с еы Клозапин

1 £

о ш хп Флупентиксол

ие с

1 = Галоперидол

нт

А Оланзапин

Кветиапин

Рисперидон

Значение AUC паритапревира было увеличено на 45% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин), ритонавира - на 114%, дасабувира - на 50%. В настоящее время не требуется коррекция дозы паритапревира для пациентов с легкой, умеренной и тяжелой формами почечной недостаточности. Вымываются ли частично при диализе паритапревир, омбитасвир и/или дасабувир, не известно.

Наиболее часто репортируемыми побочными эффектами комбинации ритонавир-усиленных паритапревира, ом-битасвира и дасабувира были утомляемость и тошнота.

Паритапревир преимущественно метаболизируется CYP3A4, дасабувир - CYP2C8, а омбитасвир подвергается гидролизу. Однако и омбитасвир, и дасабувир могут мета-болизироваться CYP3A4. Транспортеры играют важную роль в диспозиции этих лекарственных препаратов, с паритапре-виром, ингибирующим ОАТР1В1/В3, P-gp и BCRP. Дасабувир и ритонавир также могут ингибировать P-gp и BCRP. Учитывая метаболический профиль этих лекарств и наличие ритонавира, можно сказать, что это создает потенциал для множественных межлекарственных взаимодействий.

Программа по глубокому изучению межлекарственных взаимодействий базировалась на данных Европейского медицинского агентства и Федерального управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA). Необходимо рассматривать профиль межлекарственного взаимодействия компонентов как комбинацию (с дасабувиром или без него), поскольку препараты взаимно действуют друг на друга.

Ритонавир - сильный ингибитор CYP3A4, а следовательно, его совместное назначение с лекарственными

Таблица 4Е. Межлекарственные взаимодействия DDAs и сердечно-сосудистых средств

Группа препаратов Торговое наименование DCV SOF

SOF/LDV

3D

SIM

Антиаритмические препараты

Антитромбоцитарные препараты и антикоагулянты

р-Блокаторы

Блокаторы кальциевых каналов

Препараты для лечения сердечной недостаточности, гипотензивные препараты

Амиодарон

Дигоксин

Флецаинид

Вернакаласт

Клопидогрель

Дабигатран

Варфарин

Атенолол

Бисопролол

Пропранолол

Амлодипин

Дилтиазем

Нифедипин

Алискирен

Кандесартан

Доксазосин

Эналаприл

таблица Межлекарственное взаимодействие DAAs и иммунодепрессантов

препараты

Азатиоприн

Циклоспорин

Этанерцепт

Эверолимус

Микофенолат

Сиролимус

Такролимус

Э1М

DCV

SOF

SOF/ LDV

3D

средствами, метаболизирующимися данным ферментом, может проявляться в значительном повышении их концентрации в плазме. Некоторые препараты противопоказаны, поскольку их повышенная концентрация в плазме может привести к серьезным нежелательным явлениям. К ним относятся алфузосин, амиодарон, астемизол, терфенадин, цизаприд, деривативы эргота, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, пероральный мидазолам, триазолам, квети-апин, квинидин, сальметерол, силденафил, используемые для лечения легочной артериальной гипертензии. Также противопоказаны индукторы ферментов (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин, зверобой, энза-лутамид), которые могут негативно влиять на вирусологическую эффективность, и ингибиторы энзимов (антифун-гальные азолы, некоторые макролидные антибиотики), которые могут повышать концентрацию паритапревира.

В дополнение к вышеперечисленным препаратам есть много других лекарств, которые требуют осторожного использования и коррекции дозы, чередования времени приема или дополнительного мониторинга. Межлекарственные взаимодействия требуют особого внимания при назначении комплексной терапии при коинфекции ВГС и ВИЧ. Атазанавир и дарунавир должны использоваться без ритонавира, другие ингибиторы протеазы ВИЧ противопоказаны. Эфавиренз, этравирин и невира-пин противопоказаны, а рилпаверин может быть использован с осторожностью при повторном ЭКГ мониторинге. Концентрации ралтегравира и долтегравира могут быть повышены, но это не связано с вопросами безопасности. Элвитегравир/кобицистат не должны применяться из-за дополнительного усиливающего эффекта.

Рекомендации

■ Многочисленные и сложные межлекарственные взаимодействия возможны с DAAs у больных хроническим гепатитом С, особенно при их применении в безинтерфероновых комбинациях. Следовательно, необходимо придерживаться строгих правил. В соответствии с имеющимися данными рекомендации по противопоказаниям и коррекции доз приведены в табл. 4А^ (см. выше) или на сайте www.hep-druginteractions.org, где они регулярно обновляются (В1).

■ У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих симепревир, не рекомендуется использовать схемы на основе кобицистата, эфавиренза, этравирина, невирапина, ритонавира и любого ингибитора протеазы ВИЧ, усиленного или не усиленного ритона-виром (А1).

■ Суточная доза даклатасвира должна быть скорректирована до 30 мг в день у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих атазанавир/ритонавир, и до 90 мг в день у принмающих эфавиренз (В2).

■ Нет сообщений о межлекарственных взаимодействиях между софосбувиром и антиретровирусны-ми препаратами (А2).

■ Комбинированный препарат софосбувира и леди-пасвира может применяться со всеми антиретро-вирусными средствами. Однако этот режим все же не следует использовать в комбинации тенофови-ра/эмтрицитабина с атазанавиром/ритонавиром, дарунавиром/ритонавиром, лопинавиром/рито-навиром или элтагравиром/кобицистатом, лучше применять их с осторожностью при постоянном контроле функции почек (В1).

■ Комбинацию усиленного ритонавиром паритапре-вира, омбитасвира и дасабувира не следует применять с эфавирензом, этравирином или невирапином, а рилпивирин следует принимать с осторожностью при регулярном ЭКГ мониторинге. Атазанавир и да-рунавир не следует принимать совместно с ритонавиром; другие ингибиторы протеазы противопоказаны с этой комбинацией. Элвитегравир/кобицист не следует применять в этих режимах из-за дополнительного усиливающего эффекта (В1).

ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С, В ТОМ ЧИСЛЕ ПАЦИЕНТОВ БЕЗ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ И ПАЦИЕНТОВ С КОМПЕНСИРОВАННЫМ ЦИРРОЗОМ (КЛАСС А ПО CHILD-PUGH)

В 2015 г. и в последующие годы леченные ранее и нелеченые пациенты с компенсированным и декомпен-сированным заболеванием печени получат преимущество при выборе различных комбинаций лекарственных средств. Показания будут зависеть от генотипа/субтипа ВГС, тяжести заболевания печени и/или результатов предшествующей терапии. Несмотря на соответствующие затраты на эти опции, доступные безинтерфероновые режимы терапии более предпочтительны за счет своего вирусологического эффекта, простоты применения и хорошей переносимости. Показания аналогичны для ВГС-моноинфицированных и ВГС/ВИЧ-коинфицированных пациентов. Однако в последующем из-за межлекарственных взаимодействий (см. выше) может понадобиться замена препаратов или коррекция их доз.

Рекомендации

■ Показания к лечению ВГС/ВИЧ-инфицированных пациентов идентичны тем, которые существуют для пациентов с ВГС-моноинфекцией (А1).

■ Несмотря на соответствующие затраты, доступная безинтерфероновая тепрапия является наилучшим решением для ВГС-моноинфицированных пациентов и ВГС/ВИЧ-коинфицированных лиц без цирроза или с компенсированным циррозом (класс А по Child-Pugh), в том числе у пациентов с деком-пенсированным циррозом (классы В и С по Child-Pugh) за счет их вирусологической эффективности, простоты применения и хорошей переносимости (А1).

■ Те же безинтерфероновые схемы лечения могут быть использованы как у ВГС/ВИЧ-коинфициро-ванных пациентов, так и у ВИЧ-негативных больных, поскольку вирусологические результаты терапии идентичны (А1).

Доступные варианты лечения для каждого генотипа описаны ниже, они сопровождаются кратким обзором имеющихся данных об этих терапевтических схемах (табл. 5 и 6).

Лечение пациентов с генотипом 1 вируса гепатита С

В настоящее время для пациентов, инфицированных генотипом 1 ВГС доступны 6 вариантов лечения, в том числе 2 схемы на основе ИФН и 4 без него. Комбинация со-фосбувира и рибавирина не должна использоваться у пациентов с генотипом 1 ВГС. В условиях, когда не доступен ни один из предложенных вариантов, двойная комбинация пег-ИФН-а + рибавирин или тройная комбинация пег-ИФН-а + рибавирин + телапревир или боцепревир остается приемлемой для отдельных пациентов, у которых возможна вероятность ответа на эти режимы до тех, пор пока новые DAAs не будут доступны (см. предыдущие клинические рекомендации EASL [5, 24]).

ИНТЕРФЕРОН-СОДЕРЖАШИЕ СХЕМЫ

Генотип 1, ИФН-содержащая схема I

■ Пациентов, инфицированных генотипом 1 ВГС, можно лечить в течение 12 нед с помощью комбинации пег-ИФН-а, вводимого 1 раз в неделю, рибавирина, применяемого ежедневно в соответствии с массой тела пациента (1000 или 1200 мг у пациентов с массой тела <75 или >75 кг соответственно) и софосбу-вира (400 мг) ежедневно (А1).

Комментарии. Эта комбинация была оценена в III фазе исследования NEUTRINO у пациентов, ранее не получавших лечения. Средняя частота УВО составляла 89% (259/291), 92% (207/225) для субтипа 1а и 82% (54/66) для субтипа 1b. У пациентов с циррозом частота достижения УВО была ниже по сравнению с аналогичными данными у пациентов без цирроза (80% против 92%, соответственно). У пациентов, не достигших клинического эффекта после данного режима, не отмечено селекции вариантов ВГС, резистентных к софосбувиру. Не представлено данных II фазы клинических исследований с применением этих режимов терапии у пациентов, у которых ранее лечение пег-ИФН-а и рибавирином было неэффективным. Тем не менее, основываясь на данных, полученных в ряде фундаментальных исследований и в исследовании NEUTRINO, Национальное агентство

по безопасности пищевых продуктов и лекарственных средств США предполагает, что у 78% пациентов, не достигших клинического эффекта после лечения пег-ИФН-а и рибавирином, достигнут УВО при использовании комбинации пег-ИФН-а + рибавирин + софосбувир (хотя различные модели предполагают разные прогнозы) [26].

Также нет данных об этой схеме лечения у пациентов, не достигших клинического эффекта после лечения пег-ИФН-а, рибавирином и либо телапревиром, либо боцепревиром. Частота УВО12 после тройной терапии пег-ИФН-а, рибавирином и софосбувиром была достигнута у 74% пациентов, не достигших УВО после лечения пег-ИФН-а, рибавирином и отдельным ингибитором про-теазы или в сочетании с ненуклеозидным ингибитором РНК-зависимой РНК полимеразы ВГС или ледипасвиром [27]. Нет данных об эффективности этой схемы у ВИЧ-коинфицированных лиц, относительно небольшое количество пациентов с циррозом печени получали терапию по этой схеме. Вопрос о необходимости более длительного лечения группы пациентов, трудно поддающихся лечению, остается открыт.

Предварительные результаты двух больших исследований реальной клинической практики, проведенных в США, показали следующее. В исследовании HCV TARGET 2.0 [13] общая частота достижения УВО4 при применения тройной терапии, включающей пегинтерферон, рибавирин и софосбувир, составила 85% (140/164; 55% - не получавшие раньше лечения, 45% - пациенты, ранее получавшие лечение). УВО4 был достигнут у 90% пациентов без цирроза (114/127) и у 70% пациентов с циррозом печени (26/37). В исследовании реальной клинической практики TRIO, которое включало 58% пациентов, не получавших ранее лечения, и 42% пациентов, получавших ранее лечение, УВО12 после той же схемы тройной терапии был достигнут у 81% (112/138) пациентов без цирроза, не получавших ранее лечения, и у 81% (25/31) пациентов с циррозом, не получавших ранее лечение, у 77% (30/39) пациентов без цирроза, получавших ранее лечение, и у 62%(53/85) пациентов с циррозом, получивших ранее лечение [28].

Генотип 1, ИФН-содержащая схема II

■ Пациентам с генотипом 1 ВГС можно назначать тройную терапию, включающую прием пег-ИФН-а 1 раз в неделю, рибавирина, применяемого ежедневно в соответствии с массой тела пациента (1000 или 1200 мг у пациентов с массой тела <75 или >75 кг соответственно), и симепревира в дозе 150 мг/сут (А1).

■ Данная комбинация препаратов не рекомендуется для пациентов, инфицированных генотипом 1а, при обнаружении исходной мутации Q80K при сек-венировании гена протеазы NS3 (прямой анализ последовательности) (А1).

■ Симепревир следует назначать на 12 нед в сочетании с пег-ИФН-а и рибавирином. Далее применяют только пег-ИФН-а и рибавирин дополнительно в течение 12 нед (общая продолжительность лечения составляет 24 нед) для пациентов, не проходивших

ранее лечения, и больных с рецидивом заболевания после предшествующего лечения, включая пациентов с циррозом печени, либо в течение 36 нед (общая продолжительность лечения составляет 48 нед) для пациентов без ответа на предшествующее лечение или ранее частично отвечавших на лечение, включая больных с циррозом (В1).

■ Во время лечения необходимо контролировать уровень РНК ВГС. Лечение рекомендуется остановить, если уровень РНК ВГС >25 МЕ/мл на 4-й, 12-й или 24-й неделе лечения (А2).

Комментарии. Эффективность комбинации данных препаратов оценивалась в III фазе клинических исследований QUEST-1 и QUEST-2 в группе пациентов, не получавших ранее лечения [29, 30]. Общая частота достижения УВО составила соответственно 80% (210/264) и 81% (209/257). При объединенном анализе обоих исследований было выявлено, что УВО был достигнут у 85% (228/267) пациентов. Частота УВО составила 84% (138/165) у пациентов, инфицированных генотипом 1а ВГС, у которых не выявлено мутации Q80K при секвени-ровании гена протеазы NS3 до начала терапии. Частота УВО составила только 58% (49/84) при выявлении мутация Q80K при секвенировании генома вируса до лечения. При назначении этого лечебного режима УВО был достигнут в 84% (317/378) случаев у пациентов с показателями F0 - F2 по шкале METAVIR, у 73% (60/82) пациентов с показателем F3 и у 60% (29/48) пациентов с показателем F4 (цирроз). Однако пациенты за 24 нед лечения достигли меньшей частоты УВО при выявлении РНК ВГС на 4-й неделе терапии в отличие от пациентов с отсутствием РНК ВГС на этом сроке (69% и 93% соответственно) [29, 30]. У ВИЧ/ВГС коинфицированных пациентов, не получавших ранее лечения, после данной терапии частота УВО составила 79% (42/53) [31].

У моноинфицированных пациентов с генотипом 1b ВГС и предшествующим рецидивом после терапии пег-ИФН-а и рибавирином УВО24 был достигнут у 86% (128/149) и у 70% (78/111) с генотипом 1a. Среди пациентов, инфицированных генотипом 1а, УВО24 был достигнут у 78% в отсутствии мутации Q80K и у 47% в случае ее исходного выявления [32]. Другое исследование показало, что частота УВО составляла 87% (13/15) у ВИЧ-инфицированных пациентов, в прошлом имевших рецидив после лечения гепатита С [31].

По результатам III фазы исследования ATTAIN, после применения тройной терапии, включавшей пег-ИФН-а, рибавирин и симепревир, УВО24 был достигнут у 70% (101/145) пациентов, ранее частично отвечавших на лечение пег-ИФН-а и рибавирином, и у 44% (102/234) пациентов без ответа на это лечение в прошлом. В аналогичных группах пациентов, но после применения те-лапревира УВО был достигнут у 68% (110/146) и 46% (110/238) пациентов соответственно [33]. Другое исследование показало, что УВО24 был достигнут у 70% (7/10) пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГС и частичным ответом ранее и у 54% (15/28) пациентов, не ответивших на лечение в прошлом [31].

Варианты лечения без интерферона

Генотип 1, схема лечения без интерферона I

■ Пациентам с генотипом 1 ВГС может назначаться терапия без ИФН комбинированным препаратом, содержащим 400 мг софосбувира и 90 мг ледипас-вира в одной таблетке, которую нужно принимать 1 раз в день (А1).

■ Пациентам без цирроза печени, независимо от того, получали они в прошлом лечение или нет, следует назначать сочетание вышеуказанных препаратов с фиксированной дозировкой в течение 12 нед без рибавирина (А1).

■ Лечение может быть сокращено до 8 нед у пациентов, не проходивших ранее лечение, без цирроза печени, если их исходный уровень РНК ВГС составляет <6 млн (6,81од) МЕ/мл. Данное решение следует принимать с осторожностью, особенно для пациентов с выраженным фиброзом ^3 по METAVIR), убедившись в точности определения уровня РНК ВГС и в том, что лечение продолжительностью 8 нед достаточно для высокой частоты достижения УВО

(В1).

■ Пациентам с компенсированным циррозом печени, включая тех, кто проходил лечение и тех, кому лечение не назначалось, следует назначать сочетание этих препаратов с фиксированной дозировкой в течение 12 нед в сочетании с рибавирином (1000 или 1200 мг у пациентов с массой тела <75 или >75 кг соответственно в сутки) ^1).

■ Пациентам с компенсированным циррозом печени, имеющим противопоказания к применению ри-бавирина, или с плохой переносимостью данного препарата, следует назначать комбинированный препарат, содержащий 400 мг софосбувира и 90 мг ледипасвира в одной таблетке, в течение 24 нед без рибавирина (В1).

■ Лечение комбинированным препаратом, содержащим 400 мг софосбувира и 90 мг ледипасвира в одной таблетке, в сочетании с рибавирином может быть продлено до 24 нед пациентам с компенсированным циррозом печени, ранее получавшим лечение, и с отрицательными прогностическими факторами ответа на лечение, такими, например, как количество тромбоцитов <75х103/мкл (В2).

Комментарии. Данные рекомендации основаны на результатах клинических исследований 10^1, 10^2 и 10^3 III фазы [34-36]. По результатам пациенты, не проходившие ранее лечения, включая 16% пациентов с компенсированным циррозом, после 12 нед приема комбинированного препарата, содержащего 400 мг софосбувира и 90 мг ледипасвира в одной таблетке при сочетании с рибавирином или без него, достигли УВО в 99% (211/214) и 97% (211/217) случаев соответственно. После 24 нед приема того же сочетания препаратов без рибавирина или с ним частота достижения УВО наблюдалась у 98% (212/217) и 99% (215/217) пациентов соответственно [34]. В исследовании 10^3 были включены пациенты, не проходившие ранее лечения, без цирроза (показатель

F3 был выявлен только у 13% пациентов, которым была проведена биопсия печени), частота достижения УВО12 составляла 94% (202/215) у пациентов после приема препаратов в течение 8 нед без рибавирина, у 93% (201/216) после 8 нед с рибавирином и у 95% (205/216) после 12 нед без рибавирина. Однако количество больных с рецидивом после прохождения лечения оказалось больше в группе, где лечение продолжалось 8 нед: 11/215, 9/216 и 3/216 соответственно. По результатам ретроспективного анализа, лечение продолжительностью в 8 нед можно назначать только пациентам с исходным уровнем РНК ВГС <6 млн (6,8log) МЕ/мл [36]. Однако определение уровня РНК ВГС может быть неточным, с большой вариабельностью показателей, вследствие чего необходимо получить подтверждение, что лечение продолжительностью в 8 нед данным сочетанием препаратов достаточно для достижения УВО. Следует учитывать, что, по результатам исследования ION-3, частота рецидивов среди женщин, проходивших лечение софосбу-виром и ледипасвиром без рибавирина и с рибавирином в течение 8 нед, составила 1% (1/84) и 1% (1/96) соответственно, у мужчин - 8% (10/129) и 7% (8/114) [36]. Во II фазе исследования сочетание софосбувира и ледипасвира без рибавирина назначалось в течение 12 нед пациентам, коинфицированным генотипом 1 ВГС и ВИЧ, включая 13 пациентов, которые не проходили лечение от ВИЧ, и 37 пациентам, получавшим антиретровирусную терапию. Все, за исключением 1 пациента, (98%) продемонстрировали достижение УВО12 [37].

По результатам исследования ION-2, пациенты, проходившие лечение пег-ИФН-а + рибавирином или пег-ИФН-а + рибавирин + телапривир либо боцепревир, включая 20% больных с циррозом, продемонстрировали частоту достижения УВО12 94% (102/109) и 96% (107/111) в схемах без рибавирина и с ним соответственно. После 24 нед лечения частота УВО составила 99% (108/109) и 99% (110/111) соответственно [37].

Полный анализ результатов лечения 513 пациентов с генотипом 1 ВГС и компенсированным циррозом, прошедших лечение комбинированным препаратом, содержащим 400 мг софосбувира и 90 мг ледипасвира в одной таблетке, с рибавирином или без него, на II и III фазах исследований выявил, что средняя частота УВО12 составляла 95% (305/322) после 12 нед лечения и 98% (188/191) после 24 нед лечения [38]. Ни продолжительность лечения, ни применение рибавирина не оказали действия на частоту достижения УВО12 у пациентов, не проходивших ранее лечения (частота УВО12 регистрировалась между 96 и 100%). Для сравнения, у пациентов, ранее получавших лечение, частота УВО12 была достигнута в 90% случаев после 12 нед лечения без рибавирина, в 96% случаев после 12 нед лечения с рибавирином, в 98% случаев после 24 нед лечения без рибавирина и в 100% случаев после 24 нед лечения с рибавирином. Количество тромбоцитов <75х103/мкл было связано с низкой частотой достижения УВО у пациентов, ранее получавших лечение (28 человек) [38].

По результатам исследования SIRIUS, пациенты с компенсированным циррозом, ранее не достигшие УВО после лечения пег-ИФН-а + рибавирин + телапревир/боцепре-

вир, принимавшие комбинированный препарат, содержащий 400 мг софосбувира и 90 мг ледипасвира в одной таблетке, вместе с рибавирином в течение 12 нед или то же сочетание без рибавирина в течение 24 нед, продемонстрировали частоту достижения УВО12 в 96% (74/77) и 97% (75/77) случаев соответственно [39].

Генотип 1, схема лечения без интерферона II

■ Пациентам с генотипом 1 ВГС может назначаться не содержащая интерферон терапия комбинированным препаратом, содержащим 75 мг омбитасвира, 12,5 мг паритапревира и 50 мг ритонавира в одной таблетке (принимают по 2 таблетки в день однократно вместе с едой), и дасабувиром (250 мг) (принимают по 1 таблетке 2 раза в день) (А1).

■ Пациентам с генотипом 1b ВГС без цирроза печени следует назначать эту комбинацию без рибавирина в течение 12 нед (А1).

■ Пациентам с генотипом 1b ВГС и циррозом печени следует назначать эту комбинацию в течение 12 нед с рибавирином (1000 или 1200 мг у пациентов с массой тела <75 или >75 кг соответственно в сутки) (A1).

■ Пациентам с генотипом 1а ВГС без цирроза печени следует назначать сочетание этих препаратов в течение 12 нед с рибавирином (1000 или 1200 мг у пациентов с массой тела <75 или >75 кг соответственно в сутки) (A1).

■ Пациентам с генотипом 1а ВГС и циррозом печени следует назначать сочетание этих препаратов в течение 24 нед с рибавирином (1000 или 1200 мг у пациентов с массой тела <75 или >75 кг соответственно в сутки) (A1).

Комментарии. Данные рекомендации основаны на результатах 7 клинических исследований III фазы. В исследовании SAPPHIRE-I пациенты, не проходившие ранее лечения, без цирроза, принимали лечение данными препаратами вместе с рибавирином в течение 12 нед, частота УВО12 была достигнута у 95% (307/322) пациентов с генотипом 1а и у 98% (148/151) пациентов с генотипом 1b соответственно [40]. В исследовании PEARL-IV пациенты, не проходившие ранее лечения, без цирроза, с генотипом 1а ВГС, продемонстрировали частоту достижения УВО12 лечения в 90% (185/205) и в 97% (97/100) без рибавирина и с рибавирином соответственно. В исследовании PEARL-III пациенты, не проходившие ранее лечения, без цирроза, с генотипом 1b ВГС, после терапии продемонстрировали частоту достижения УВО12 в 99% (207/209) и в 99% (209/210) случаев с рибавирином или без него соответственно [41]. По результатам исследования TURQUOISE-1 пациенты, не проходившие ранее лечения, без цирроза, коинфицированные ВГС и ВИЧ-1, стабильные на фоне антиретровирусной терапии атазанавиром или ральтегравиром, достигли УВО в 93% (29/31) и в 91% (29/32) случаев после 12 и 24 нед лечения соответственно; УВО был достигнут у 91% (51/56) пациентов с генотипом 1а и у 100% (7/7) пациентов с генотипом 1b [42].

Согласно результатам исследования SAPPHIRE-II, пациенты, проходившие ранее лечение, не страдающие циррозом печени (не достигшие ранее клинического эффекта

от лечения пег-ИФН-а + рибавирин), принимали данные препараты в сочетании с рибавирином в течение 12 нед, частота УВО12 была достигнута у 96% (166/173) пациентов с генотипом 1a и у 97% (119/123) пациентов с генотипом 1b. В целом частота УВО12 регистрировалась у 95% (82/86) пациентов с рецидивом заболевания в прошлом, у 100% (65/65) пациентов, ранее частично отвечавших на лечение, и у 95% (139/146) пациентов, ранее не отвечавших на лечение [43]. По результатам исследования PEARL-II после приема данной комбинации препаратов у пациентов с генотипом 1b ВГС УВО12 был достигнут в 100% (91/91) случаев без рибавирина и в 97% (85/88) случаев с приемом рибавирина [44].

По результатам исследования TURQUOISE-II, у пациентов с компенсированным циррозом печени, независимо от того, проходили они лечение или нет, частота достижения УВО наблюдалась в 92% (191/208) после 12 нед лечения и в 96% (165/172) после 24 нед лечения паритапревиром, усиленным ритонавиром, омбитасвиром и дасабувиром вместе с рибаварином. УВО12 достигли 92% (239/261) пациентов с генотипом 1a ВГС и 99% (118/119) пациентов с генотипом 1b ВГС [45]. У пациентов с уровнем альфа-фетопротеина <20 нг/мл, количеством тромбоцитов >90х109/л и концентрацией альбумина >35 г/л до лечения, частота рецидива составляла 1% (1/87) и 0% (0/68) после 12 или 24 нед лечения соответственно. У пациентов с уровнем альфа-фетопротеина >20 нг/мл и/или количеством тромбоцитов <90х109/л и/или концентрацией альбумина <35 г/л до лечения частота рецидивов составляла 21% (10/48) и 2% (1/45) после 12 или 24 нед лечения соответственно [45].

Генотип 1, схема лечения без интерферона III

■ Пациентам с генотипом 1 ВГС может назначаться безинтерфероновая терапия, включающая сочетание софосбувира (400 мг) и симепревира (150 мг), которые нужно принимать 1 раз в день ежедневно в течение 12 нед (A1).

■ Как и при назначении других сочетаний препаратов без интерферона, пациентам с циррозом печени рекомендуется дополнительно принимать рибавирин (1000 или 1200 мг у пациентов с массой тела <75 или >75 кг соответственно в сутки) (В1).

■ Для пациентов с циррозом, имеющих противопоказания к применению рибавирина, необходимо продлить лечение до 24 нед (B1).

Комментарии. Данные рекомендации основаны на результатах клинического исследования COSMOS IIb фазы [11]. В 1-ю группу вошли 80 пациентов, ранее не отвечавших на лечение пег-ИФН-а + рибавирин, имеющих показатели от F0 до F2 по шкале METAVIR. Они проходили лечение с рибавирином или без него в течение 12 или 24 нед. Частота УВО была отмечена у 93% (13/14) и 96% (26/27) пациентов после 12 нед лечения без рибавирина и с ним соответственно и у 93% (14/15) и 79% (19/24) пациентов после 24 нед лечения без рибавирина и с ним соответственно. Во 2-ю группу вошли 87 пациентов, не получавших ранее лечения и ранее не ответивших на лечение, с показателями F3 - F4 по шкале METAVIR. Они проходили лечение с рибавирином или без него в течение

12 или 24 нед. Частота УВО была отмечена у 93% (13/14) и 93% (25/27) пациентов после 12 нед лечения без рибавирина и с рибавирином, соответственно и у 100% (16/16) и 93% (28/30) пациентов после 24 нед лечения без рибавирина и с рибавирином соответственно. Все случаи вирусологической неэффективности были обусловлены рецидивами, наступившими после лечения [11].

Предварительные результаты двух больших исследований реальной клинической практики, проведенных в США, показали, что сочетание софосбувира и симепревира хорошо переносится пациентами, дает высокую частоту УВО, которая, однако, ниже частоты УВО, о чем сообщается в исследовании COSMOS, особенно у пациентов с продвинутыми стадиями заболевания печени [13, 28]. Результаты исследований однозначно не демонстрируют ценность добавления рибавирина к сочетанию софос-бувир + симепревир и являются неокончательными (добавление рибавирина назначалось на усмотрение врача, а на его решение, возможно, влияли разные параметры пациента на стадии, предшествующей лечению). В исследовании HCV TARGET 2.0 [13] общая частота УВО4 отмечалась у 89% (269/303) пациентов. УВО4 был достигнут у 92% (113/123) пациентов без цирроза, 87% (156/180) пациентов с циррозом и 75% (61/81) пациентов с циррозом и ранее выявленной его декомпенсацией. Частота УВО4 была выше у пациентов с генотипом 1b, а не у пациентов с генотипом 1а: 95% (88/93) и 89% (47/53) соответственно. УВО4 был достигнут у 81% (44/54) пациентов, не достигших ранее ответа на лечение пег-ИФН-а + рибавирин + телапревир/боцепревир, включая 85% (17/20) пациентов без цирроза и 79% (27/34) пациентов с циррозом. Согласно предварительным данным исследования реальной клинической практики TRIO, УВО12 был отмечен у 88% (68/88) пациентов без цирроза, не получавших ранее лечения, и 75% (41/55) пациентов с циррозом, не получавших ранее лечения; УВО был достигнут у 87% (64/74) и 76% (53/70) пациентов, проходивших ранее лечение, без цирроза и с циррозом соответственно [28].

Генотип 1, схема лечения без интерферона IV

■ Пациентам с генотипом 1 ВГС может назначаться безинтерфероновая терапия, включающая софосбу-вир (400 мг) + даклатасвир (60 мг), которые нужно принимать 1 раз в день в течение 12 нед (A1).

■ Как и при назначении других безинтерфероно-вых схем, пациентам с циррозом печени рекомендуется дополнительно принимать рибавирин (1000 или 1200 мг у пациентов с массой тела <75 или >75 кг соответственно в сутки) (В1).

■ Для пациентов, страдающих циррозом и имеющих противопоказания к применению рибавирина, необходимо продлить лечение до 24 нед (B1).

Комментарии. Были опубликованы результаты исследования IIb фазы изучения данного сочетания препаратов, принимаемых пациентами без цирроза [14]. Частота УВО после 24 нед лечения данной комбинацией препаратов была отмечена у 100% пациентов (14/14 и 15/15, без рибавирина и с ним соответственно), не получавших ранее лечения. У пациентов, не достигших ранее эффекта от ле-

чения пег-ИФН-а + рибавирин + телапревир/боцепревир, УВО регистрировали у 100% (21/21) и у 95% (19/21) пациентов, без рибавирина и с рибавирином соответственно. После 12 нед лечения УВО был достигнут у 98% (40/41) пациентов, ранее не проходивших лечения, без применения рибавирина (оставшийся 1 пациент в дальнейшем

не наблюдался) [14]. Результаты больших исследований реальной клинической практики на базе европейской программы раннего доступа к препаратам будут представлены в 2015 г.

Продолжение читайте в следующем номере журнала.

AUTEPATYPA/REFERENCES_

1. Lavanchy D. Evolving epidemiology of hepatitis C virus. Clin Microbiol Infect. 2011; 17: 107-15.

2. Arase Y., Kobayashi M., Suzuki F., Suzuki Y. et al. Effect of type 2 diabetes on risk for malignancies includes hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C Hepatology. 2013; 57: 964-73.

3. van der Meer A.J., Veldt B.J., Feld J.J., Wedemeyer H. et al. Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. JAMA. 2012; 308: 2584-93.

4. Alsop D., Younossi Z., Stepanova M., Afdhal N.H. Cerebral MR spectroscopy and patient-reported mental health outcomes in hepatitis C genotype 1 naive patients treated with ledipasvir and sofosbuvir. Hepatology. 2014; 60: 221A.

5. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol. 2011; 55: 245-64.

6. Antaki N., Craxi A., Kamal S., Moucari R. et al. The neglected hepatitis C virus genotypes 4, 5, and 6: an international consensus report. Liver Int. 2010; 30: 342-55.

7. Bacon B.R., Gordon S.C., Lawitz E., Marcellin P. et al. Bo-ceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2011; 364: 1207-17.

8. Jacobson I.M., McHutchison J. G., Dusheiko G., Di Bisceg-lie A.M. et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med. 2011; 364: 2405-16.

9. Poordad F., McCone Jr. J., Bacon B.R., Bruno S. et al. Boce-previr for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2011; 364: 1195-206.

10. Zeuzem S., Andreone P., Pol S., Lawitz E. et al. Telapre-vir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med. 2011; 364: 2417-28.

11. Lawitz E., Sulkowski M.S., Ghalib R., Rodriguez-Torres M. et al. Simeprevir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, to treat chronic infection with hepatitis C virus genotype 1 in non-responders to pegylated interferon and ribavirin and treatment-naive patients: the COSMOS randomised study. Lancet. 2014; 384: 1756-65.

12. Doab A., Treloar C., Dore G.J. Knowledge and attitudes about treatment for hepatitis C virus infection and barriers to treatment among current injection drug users in Australia. Clin Infect Dis. 2005; 40: S313-20.

13. Jensen D.M., O'Leary J.G., Pockros P.J., Sherman K.E. et al. Safety and efficacy of sofosbuvir-containing regimens for hepatitis C: realworld experience in a diverse, longitudinal observational cohort. Hepatology 2014; 60: 219A.

14. Sulkowski M.S., Gardiner D.F., Rodriguez-Torres M., Reddy K.R. et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl J Med. 2014; 370: 211-21.

15. Andrews J., Guyatt G., Oxman A.D., Alderson P. et al. GRADE guidelines: 14. Going from evidence to recommendations: the significance and presentation of recommendations, j Clin Epidemiol. 2013; 66: 719-25.

16. Chevaliez S., Pawlotsky J.M. Diagnosis and management of chronic viral hepatitis: antigens, antibodies and viral genomes. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2008; 22: 1031-48.

17. Kamili S., Drobeniuc J., Araujo A.C., Hayden T.M. Laboratory diagnostics for hepatitis C virus infection. Clin Infect Dis. 2012; 55: S43-8.

18. Martinot-Peignoux M., Stem C., Maylin S., Ripault M.P. et al. Twelve weeks posttreatment follow-up is as relevant as 24 weeks to determine the sustained virologic response in patients with hepatitis C virus receiving pegylated interferon and ribavirin. Hepatol-ogy. 2010; 51: 1122-6.

19. Swain M.G., Lai M.Y., Shiftman M.L., Cooksley W.G. et al. A sustained virologic response is durable in patients with chronic hepatitis C treated with peginterferon alfa-2a and ribavirin. Gas-troenterology. 2010; 139: 1593-601.

20. Castera L., Sebastiani G., Le Bail B., de Ledinghen V. et al. Prospective comparison of two algorithms combining non-invasive methods for staging liver fibrosis in chronic hepatitis C. J Hepatol. 2010; 52: 191-8.

21. Castera L., Vergniol J., Foucher J., Le Bail B. et al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest. APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology. 2005; 128: 343-50.

22. Chevaliez S., Bouvier-Alias M., Brillet R., Pawlotsky J.M. Hepatitis C virus (HCV) genotype 1 subtype identification in new HCV drug development and future clinical practice. PLoS One. 2009; 4: e8209.

23. Huisman M.T., Snoeys J., Monbaliu J., Martens M.A. et al. In vitro studies investigating the mechanism of interaction between TMC435 and hepatic transporters. Hepatology. 2010; 52: 461A.

24. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol. 2014; 60: 392-420.

25. Lawitz E., Mangia A., Wyles D., Rodriguez-Torres M. et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med. 2013; 368: 1878-87.

26. Mishra P. Florian j, Qj K. Zeng W, Naeger LK, Donaldson E, et al. FDA perspective on sofosbuvir therapy for patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection who did not respond to treatment with pegylated interferon and ribavirin. Gastroenterol-ogy 2014;147:1196-1200.

27. Pol S., Sulkowski M., Hassanein T., Gane E. et al. Successful retreatment with sofosbuvir of HCV genotype 1-infected patients who failed prior therapy with peginterferon plus ribavirin plus one or two additional direct-acting antiviral agents. J Hepatol. 2014; 60: S23.

28. Dieterich D., Bacon B.R., Flamm S.L., Kowdley K.V. et al. Evaluation of sofosbuvir and simeprevir-based regimens in the TRIO network: academic and community treatment of a real-world, heterogeneous population. Hepatology. 2014; 60: 220A.

29. Jacobson I.M., Dore G.J., Foster G.R., Fried M.W. et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a plus ribavirin in treatmentnaive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QJJEST-1): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2014; 384: 403-13.

30. Manns M., Marcellin P., Poordad F., de Araujo E.S. et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a or 2b plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype

1 infection (QJJEST-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2014; 384: 414-26.

31. Dieterich D., Rockstroh J.K., Orkin C., Gutierrez F. et al. Simeprevir (TMC435) with pegylated interferon/ribavirin in patients coinfected with HCV genotype 1 and H1V-1: a phase 3 study. Clin Infect Dis. 2014; 59: 1579-87.

32. Forns X., Lawitz E., Zeuzem S., Gane E. et al. Simeprevir with peginterferon and ribavirin leads to high rates of SVR in patients with HCV genotype 1 who relapsed after previous therapy: a phase 3 trial. Gastroenterology. 2014; 146: 1669-79.

33. Reddy K.R., Zeuzem S., Zoulim F., Weiland O. et al. Simeprevir versus telaprevir with peginterferon and ribavirin in previous null or partial responders with chronic hepatitis С virus genotype 1 infection (ATTAIN): a randomised, double-blind, non-inferiority phase 3 trial. Lancet Infect Dis. 2015; 15: 27-35.

34. Afdhal N., Zeuzem S., Kwo P., Chojkier M. et al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2014; 370: 1889-98.

35. Afdhal N., Reddy K. R., Nelson D.R., Lawitz E. et al. Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2014; 370: 1483-93.

36. Kowdley K.V., Gordon S.C., Reddy K.R., Rossaro L. et al. Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cirrhosis. N Engl J Med. 2014; 370: 1879-88.

37. Townsend K.S., Osinusi A., Nelson A.K., Kohli A. et al. High efficacy of sofosbuvir/ledipasvir for the treatment of HCV genotype 1 in patients coinfected with HIV on and off antiretroviral therapy: results from the NIAID ERADICATE trial. Hepatology 2014; 60: 240A.

38. Bourliere M., Sulkowski M.S., Omata M., Zeuzem S. et al. An integrated safety and efficacy analysis of >500 patients with compensated cirrhosis treated with ledipasvir/sofosbuvir with or without ribavirin. Hepatology. 2014; 60: 239A.

39. Bourliere M., Bronowicki J.P., de Ledinghen V., Hezode C. et al. Ledipasvir/sofosbuvir fixed dose combination is safe and efficacious in cirrhotic patients who have previously failed protease-inhibitor based triple therapy. Hepatology. 2014; 60: 1271A.

40. Feld J.J., Kowdley K.V., Coakley E., Sigal S. et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med. 2014; 370: 1594-603.

41. Ferenci P., Bernstein D., Lalezari J., Cohen D. et al. ABT-450/rombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med. 2014; 370: 1983-92.

42. Wyles D.L., SulkowskiM.S., Eron J.J., Trinh R. et al. TURQUOISE-I: 94% SVR12 in HCV/HIV-1 coinfected patients treated with ABT-450/r/ombitasvir, dasabuvir and ribavirin. Hepatology. 2014;60:1136A.

43. Zeuzem S., Jacobson I.M., Baykal T., Marinho R.T. et al. Retreatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med. 2014; 370: 1604-14.

44. Andreone P., Colombo M.G., Enejosa J.V., Koksal 1. et al. ABT-450, ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir achieves 97% and 100% sustained virologic response with or without ribavirin in treatmentexperienced patients with HCV genotype lb infection. Gastroenterology. 2014; 147: 359-65.

45. Poordad F., Hezode C., Trinh R., Kowdley K.V. et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med. 2014; 370: 1973-982.