CC BY
28
Клинические особенности ишемических инсультов в молодом возрасте при носительстве полиморфизма метионин-синтазы-редуктазы A66G
Цыганенко О.В.1, Волкова Л.И.1 2, Алашеев А.М.1
'ГАУЗ СО «Свердловская областная клиническая больница №1», Екатеринбург; 2кафедра нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики ФГБОУВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, Екатеринбург 'Россия, 620102, Екатеринбург, ул. Волгоградская, 185; 2Россия, 620028, Екатеринбург, ул. Репина, 3
В последнее десятилетие зарегистрирован рост частоты инсультов среди молодых людей. Одним из факторов риска развития ишемического инсульта (ИИ) признается носительство полиморфизма Л660 гена метионин-синтазы-редуктазы (МТЯЯ). Клинические особенности ИИ у носителей полиморфизма МТЯЯ Л660 в настоящее время не изучены. Цель исследования — изучить клинические особенности ИИ при носительстве полиморфизма МТЯЯ Л660.
Пациенты и методы. В исследование включен 141 пациент с ИИ в молодом возрасте, проходивший лечение на базе неврологического отделения Свердловской областной клинической больницы №1. У всех пациентов определен полиморфизм МТЯЯ Л660 методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.
Результаты и обсуждение. Носителями полиморфизма МТЯЯ Л660являются 83,7% пациентов с ИИ, развившимся в молодом возрасте. Улиц с полиморфизмом МТЯЯЛ660 достоверно чаще встречается артериальная гипертензия (р=0,029). Уровень протеина С статистически значимо ниже среди лиц с мутацией МТЯЯ Л660 (р=0,001).
Заключение. Большинство пациентов с ИИ в молодом возрасте являются носителями полиморфизма МТЯЯ Л660. Необходимо включение исследования полиморфизма МТЯЯ Л660 в алгоритм диагностики при инсульте у молодых.
Ключевые слова: ишемический инсульт в молодом возрасте; артериальная гипертензия; протеин С; метионин-синтаза-редуктаза Л660.
Контакты: Ольга Владимировна Цыганенко; cyganenko.olga@mail.ru
Для цитирования: Цыганенко ОВ, Волкова ЛИ, Алашеев АМ. Клинические особенности ишемических инсультов в молодом возрасте при носительстве полиморфизма метионин-синтазы-редуктазы Л660. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2021;13(4):25—29. БОТ: 10.14412/2074-2711-2021-4-25-29
Methionine synthase reductase A66G polymorphism and ischemic stroke in younger patients Tsyganenko O.V.', Volkova L.I.12, Alasheev A.M.'
'Sverdlovsk Regional Clinical Hospital №1, Yekaterinburg;2Department of Nervous System Diseases, Neurosurgery, and Medical Genetics, Ural State Medical University, Ministry of Health of Russia, Yekaterinburg '185, Volgogradskaya St., Yekaterinburg 620102, Russia; 23, Repin St., Yekaterinburg 620028, Russia
In the past decade, stroke incidence in younger adults increased. Methionine synthase reductase (MTRR) A66G polymorphism is one of the risk factors for ischemic stroke (IS). However, clinical features of IS in MTRR A66G polymorphism are not yet studied. Objective: to investigate clinical features of IS in MTRR A66G polymorphism.
Patients and methods. One hundred forty-one younger patients with IS, hospitalized in the neurological department of Sverdlovsk Regional Clinical Hospital №1, were included in the study. MTRR A66G polymorphism was detected by the real-time polymerase chain reaction in all participants.
Results and discussion. MTRR A66G polymorphism was present in 83.7% of younger patients with IS. Participants with MTRR A66G polymorphism had a significantly higher prevalence of arterial hypertension (p=0.029). In addition, protein C level was significantly lower in patients with MTRR A66G mutation (p=0.001).
Conclusion. The majority of younger patients with IS have MTRR A66G polymorphism. Therefore, the inclusion of MTRR A66G polymorphism screening in the diagnostic algorithm of stroke in young adults seems necessary.
Keywords: ischemic stroke in young adults; arterial hypertension; protein C; Methionine synthase reductase A66G. Contact: Olga Vladimirovna Tsyganenko; cyganenko.olga@mail.ru
For reference: Tsyganenko OV, Volkova LI, Alasheev AM. Methionine synthase reductase A66Gpolymorphism and ischemic stroke in younger patients. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2021;13(4):25—29. DOI: 10.14412/2074-2711-2021-4-25-29
Инсульты принято считать заболеваниями людей старшего возраста. Однако в последнее десятилетие зарегистрирован рост частоты развития инсульта среди молодых до 40% [1—4]; в 20—25% случаев установить причину традиционными методами диагностики не удается. Одним из факторов риска (ФР) ишемического инсульта (ИИ) у молодых признается носительство полиморфизма гена метионин-синтазы-редуктазы (MTRR) A66G [5, 6]. Фермент MTRR является катализатором реметилирования го-моцистеина в метионин, при его мутации активность фермента снижается в 4 раза [7]. Клинические особенности ИИ при носительстве полиморфизма MTRR A66G в настоящее время не изучены.
Цель исследования — изучить клинические особенности ИИ при носительстве полиморфизма MTRR A66G.
Пациенты и методы. Проведено обсервационное исследование типа «случай-контроль». Выполнен ретроспективный анализ медицинской документации, данных лабо-раторно-инструментальных методов исследования пациентов с ИИ в молодом возрасте (n=141), проходивших лечение на базе неврологического отделения Свердловской областной клинической больницы №1 за период с 1 января 2013 г. по 1 сентября 2018 г. Для определения этиологии инсульта проведены ряд исследований: общий анализ крови, биохимический анализ крови с оценкой липидного спектра, исследование гликемического профиля, коагулограм-ма, определение генетических маркеров тромбофилии, волчаночного антикоагулянта, антител к экстрагируемому нуклеарному антигену, к кардиолипину, цитоплазме ней-трофилов, исследование онкомаркеров (альфа-фетопроте-ин, раковый эмбриональный антиген, СА-125, СА19-9), электрокардиография, холтеровское мониторирование электрокардиографии, эхокардиография, чреспищеводная эхокардиография, эхокардиография с пузырьковым контрастированием, ультразвуковое исследование брахиоце-фальных сосудов, ультразвуковая допплерография с эмбо-лодетекцией, компьютерная томография (КТ) головного мозга, магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга, компьютерная ангиография магистральных артерий головы.
У всех пациентов исследовался полиморфизм MTRR A66G методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени [8] с использованием стандартизованных комплектов реагентов для определения генетических полиморфизмов производства ООО «НПО ДНК-Технология» (Россия). В качестве материала для исследования использовалась периферическая кровь. Для получения ДНК из анализируемого материала использовались комплекты реагентов «ПРОБА-РАПИД-ГЕНЕТИКА» производства ООО «НПО ДНК-Технология» (Россия). Уровень гомоцистеина определен методом хемилюминесцентного иммуноанализа на микрочастицах [9] у 29 (20,57%) пациентов. Гомоцистеин исследовали в позднем восстановительном периоде ИИ, в связи с чем не удалось определить его у всех пациентов, он определен у 29 (20,57%) обследованных.
Критерии включения в исследование:
— достоверный диагноз ИИ, подтвержденный клинически и по данным нейровизуализации (КТ и/или МРТ);
— молодой возраст (от 18 до 44 лет — по классификации Всемирной организации здравоохранения);
— проведение исследования на мутации генов ферментов фолатного цикла во время госпитализации.
Критерии исключения из исследования:
— ИИ другой определенной этиологии (по классификации TOAST), отличной от атеротромботического, кардиоэмболического и лакунарного подтипов;
— криптогенный подтип ИИ по классификации TOAST в случае выявления двух и более возможных причин.
Графический метод с последующим использованием теста Шапиро—Уилка применялся для оценки соответствия распределения количественных данных закону нормального распределения. При подчинении данному закону для проверки статистической гипотезы о равенстве средних показателей в группах использовался критерий Стьюдента. При отсутствии подчинения закону нормального распределения для оценки различий между выборками использовался критерий Манна—Уитни. Качественные признаки описаны в виде доли в процентах c 95% доверительным интервалом (95% ДИ) для каждой категории. Для сравнения долей в выборках использовался точный критерий Фишера. Для всех сравнений использовались двусторонние тесты. Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05. Статистическую обработку данных проводили с помощью программ Microsoft Office 2010 г. (Microsoft, США), Gretl 1.9.92 (свободно распространяемое программное обеспечение от независимого сообщества программистов).
Результаты. Среди 141 пациента атеротромботический подтип имели 30 (21,28%), кардиоэмболический — 35 (24,28%), лакунарный — 36 (25,53%), криптогенный — 40 (28,37%). Носителями мутации MTRR A66G были 118 (83,7%) больных, они составили основную группу. Полиморфизм MTRR A66G не был выявлен у 23 (16,3%) пациентов, они были включены в контрольную группу.
Средний возраст пациентов, имевших мутацию MTRR A66G, составил 35,9±7,2 года, а носителей дикого типа — 40,5±3,6 года, носители мутации были значимо моложе лиц без мутации (р=0,02). Среди носителей мутации большинство составляли лица мужского пола — 71 (60,2%), аналогично в группе без мутации — 13 (56,25%) пациентов. Отягощенный по сердечно-сосудистой патологии анамнез имели около половины исследуемых в группе с мутацией — 56 (47,46%), среди носителей дикого типа отягощенный анамнез встречался реже — у 9 (39,13%), без статистически значимых различий между группами (р=0,5). Распространенность модифицируемых ФР инсульта в основной и контрольной группах представлена в табл. 1.
Все пациенты с определенным уровнем гомоцистеина оказались носителями полиморфизма MTRR A66G. Уровень гомоцистеина у них составил 10,26 [7,46; 13,9] мкмоль/л. Анализ показателей коагулограммы в основной и контрольной группах представлен в табл. 2.
Обсуждение. Частота носительства полиморфизма MTRR A66G в здоровой популяции в зависимости от географического расположения следующая: 46% в Бразилии, 25% в Китае, 44% в Ирландии, 47% в Италии, 42-57% в США [10]. В российской популяции его носительство регистрируется с более высокой частотой — от 42,8 до
Таблица 1. Распространенность модифицируемых ФР среди носителей мутации MTRR A66G и дикого типа Table 1. Prevalence of modifiable risk factors among carriers of MTRR A66G mutation and in wild type
ФР Носители мутации (n=118) % 95% ДИ Носители дикого типа (n=23) % 95% ДИ р
Злоупотребление алкоголем 5,9 2,39-12,22 4,4 0,11-24,22 1
Индекс массы тела >25 51,7 39,54-66,4 73,9 53,24-87,74 0,052
Артериальная гипертензия 72 54,54-89,07 47,8 23,87-85,57 0,029
Инфаркт миокарда 5,9 2,39-12,22 8,7 1,05-31,41 0,64
Аневризма межпредсердной перегородки 2,6 0,52-7,43 0 0 1
Открытое овальное окно 6,1 4,65-16,68 13,1 2,69-38,12 0,701
Инфекционный эндокардит 0,9 0,02-4,72 0 0 1
Дилатационная кардиомиопатия 1,7 0,21-6,12 0 0 1
Фибрилляция предсердий 2,6 0,52-7,43 0 0 1
Синдром слабости синусового узла 1,7 0,21-6,12 0 0 1
Сахарный диабет 5,9 2,39-12,22 13,1 2,69-38,12 0,367
Церебральный атеросклероз 24,6 16,46-35,3 30,4 12,24-62,71 0,603
Гипергомоцистеинемия 3,4 0,92-8,68 0 0 1
86,5% [10—13], причем на территории Свердловской области этот показатель наиболее высок [11]. Вопрос о носительстве данного полиморфизма среди лиц с инсультом изучен недостаточно. В нашем исследовании полиморфизм MTRR A66G был выявлен у большинства пациентов молодого возраста с ИИ — y 83,7%, а доля мутантных аллелей составила 57,45%. Показатель несколько выше, чем у пациентов детского возраста, проживающих на той же территории, с ИИ и транзиторной ишемической атакой, у
которых частота носительства полиморфизма МТЯЯ A66G составила 74% [14]. Также в нашем исследовании доля мутантных аллелей была выше, чем по данным исследования на китайской популяции, где она составила 33,2% [5].
У носителей мутации МТЯЯ A66G ИИ развился в более молодом возрасте, что имело достоверное отличие от пациентов без мутации и свидетельствовало о роли наследственного фактора в развитии инсульта.
Таблица 2. Показатели коагулограммы в группах сравнения Table 2. Coagulogram results in the studied groups
Показатель Носители мутации (n=118) Носители дикого типа (n=23) Р
Активированное частичное тромбопластиновое время, с 31,2 [29,3; 34,6] 28 [27,2; 28,8] 0,06
Протромбиновое время, с 14,1 [13,4; 14,8] 13,9 [13,5; 14,9] 0,93
Протромбиновый тест по Квику, % 91,5 [85; 99,8] 96,5 [84,5; 102] 0,571
Международное нормализованное отношение, у. е. 1 [1,05; 1,11] 1,01 [0,99; 1,05] 0,685
Тромбиновое время, с 16,9 [16,1; 17,5] 17 [16,6; 17,4] 0,752
Фибриноген, г/л 3,44 [2,89; 3,97] 3 [2,8; 3,6] 0,174
Активность антитромбина III, % 101 [91; 109] 101 [98; 109] 0,404
Протеин С, % 110 [98,3; 120,3] 132 [109; 134] 0,001
Парус-тест, у. е. 1 [0,8; 1,3] 0,9 [0,7; 1,1] 0,499
Активность плазминогена, % 108 [100; 123] 99,5 [101; 124,5] 0,472
D-димер, мкг/мл 0,3 [0,3; 0,5] 0,5 [0,3; 0,9] 0,075
По данным ряда авторов [15—17], носительство мутации МТББ A66G повышает уровень гомоцистеина, поэтому наиболее вероятный механизм патогенеза нарушений у носителей мутации МТБЯ A66G, выявленных в нашем исследовании, связан с более высоким уровнем гомоцистеина, хотя в большинстве случаев он не выходил за пределы рефе-ренсных значений.
При изучении ФР инсульта получено, что артериальная гипертензия достоверно чаще встречалась среди носителей полиморфизма МТБЯ A66G. Исследования, посвященные влиянию носительства полиморфизма МТББ A66G на развитие артериальной гипертензии, ранее не проводились, но есть данные, свидетельствующие о повышении уровня артериального давления при увеличении концентрации го-моцистеина [18—21]. Патогенез этого объясняется тем, что гомоцистеин способен ингибировать фермент МО-синтета-зу, а это уменьшает биодоступность оксида азота [22—24].
По данным показателей коагулограммы получено, что уровень протеина С был достоверно ниже среди носителей
мутации MTRR A66G, что можно объяснить свойством го-моцистеина ингибировать протеин С, которое было доказано еще в 90-е годы прошлого века и с тех пор не пересматривалось [25—27].
Ограничением проведенного исследования является его ретроспективность, что не позволило детально проанализировать данные наследственного анамнеза и определить уровень гомоцистеина в остром периоде инсульта; также отсутствовала возможность определения уровня гомоцисте-ина у всех исследуемых пациентов, что может обьяснить низкий процент выявленных пациентов с гипергомоцисте-инемией.
Заключение. Таким образом, у большинства пациентов, перенесших ИИ в молодом возрасте, выявлен такой ФР, как носительство полиморфизма MTRR A66G. Поэтому целесообразно рекомендовать включить исследование полиморфизма MTRR A66G в алгоритм патогенетической диагностики инсульта у молодых с целью проведения адекватных мер вторичной профилактики инсульта.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Bejot Y, Bailly H, Durier J, et al. Epidemiology of stroke in Europe and trends for the 21st century. Presse Med. 2016 Dec;45(12 Pt 2):e391-e398.
doi: 10.1016/j.lpm.2016.10.003. Epub 2016 Nov 2.
2. Stack CA, Cole JW. Ischemic stroke in young adults. Curr Opin Cardiol. 2018 Nov;33(6):594-604.
doi: 10.1097/HC0.0000000000000564
3. Tibaek M, Dehlendor C, Jorgensen HS, et al. Increasing incidence of hospitalization for stroke and transient ischemic attack
in young adults: a registry-based study. J Am Heart Assoc. 2016 May 11;5(5):e003158. doi: 10.1161/JAHA.115.003158
4. Kissela BM, Khoury JC, Alwell K, et al. Age at stroke: temporal trends in stroke incidence in a large, biracial population. Neurology. 2012 Oct 23;79(17):1781-7.
doi: 10.1212/WNL.0b013e318270401d. Epub 2012 Oct 10.
5. Li D, Zhao Q Zhang C, et al. Associations of MTRR A66G polymorphism and promoter methylation with ischemic stroke in patients with hyperhomocysteinemia. J Gene Med. 2020 May;22(5):e3170. doi: 10.1002/jgm.3170. Epub 2020 Feb 17.
6. Цыганенко ОВ, Волкова ЛИ, Алашеев АМ, Партылова ЕА. Генетическая предрасположенность к инсульту:
роль мутаций генов ферментов фолатного цикла. Уральский медицинский журнал. 2016;(10):72-5.
[Tsyganenko OV, Volkova LI, Alasheev AM, Partylova EA. Genetic predisposition to stroke: the role of gene mutations in folate cycle enzymes. Uralskiy meditsinskiy zhurnal. 2016;(10):72-5 (In Russ.).
7. Ren ZJ, Zhang YP, Ren PW. Contribution of MTR A2756G polymorphism and MTRR A66G polymorphism to the risk of idiopathic
male infertility. Medicine (Baltimore). 2019
Dec;98(51):e18273.
doi: 10.1097/MD.0000000000018273
8. Ota M, Fukushima H, Kulski JK, Inoko H. Single nucleotide polymorphism detection by polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism. Nat Protoc. 2007;2(11):2857-64.
doi: 10.1038/nprot.2007.407
9. Demuth K, Ducros V, Micheison S, et al. Evaluation of Advia Centaur automated chemi-luminescence immunoassay for determining total homocysteine in plasma. Clin Chim Acta. 2004 Nov;349(1-2):113-20.
doi: 10.1016/j.cccn.2004.06.012
10. Yadav U, Kumar P, Rai V. Distribution of Methionine Synthase Reductase (MTRR) Gene A66G Polymorphism in Indian Populatin. Ind J Clin Biochem. 2021 Jan;36(1):23-32.
doi: 10.1007/s12291-019-00862-9. Epub 2019 Nov 30.
11. Демченко НС. Оценка полиморфизма генов фолатного цикла и ангиогенеза при неразвивающейся беременности: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. 14.03.10. Екатеринбург; 2015. 23 с. [Demchenko NS. Ocenka polimorfizma genov folatnogo cikla i angiogeneza pri nerazvi-vayushchejsya beremennosti. Avtoref. diss. ... kand. med. nauk 14.03.10. [Assessment of polymorphism of folate cycle genes and angiogene-sis in non-developing pregnancy: Author's abstract. diss. ... cand. med. sci. 14.03.10]. Ekaterinburg; 2015. 23 p. (In Russ.)].
12. Иванов АМ, Гильманов АЖ, Малютина НН и др. Полиморфизм генов фолатного цикла как фактор риска формирования гипергомоцистеинемии. Анализ риска здоровью. 2020;(4):137-46.
doi: 10.21668/health.risk/2020.4.16.eng [Ivanov AM, Gil'manov AZh, Malyutina NN, et al. Polymorphism of folate cycle genes
as a risk factor of hyperhomocysteinemia. Analiz riska zdorov'yu = Health Risk Analysis. 2020;(4):137-46.
doi: 10.21668/health.risk/2020.4.16.eng (In Russ.)].
13. Кулюцина ЕР, Левашова ОА, Денисова АГ и др. Гипергомоцистеинемия и полиморфизм генов фолатного обмена
у здорового населения Пензенской области. Здоровье и образование в XXI веке: журнал научных статей. 2016;18(2):640-5. [Kulyutsina ER, Levashova OA, Denisova AG, et al. Hyperhomocysteinemia and polymor-physm of folate metabolism genes in healthy population of Penza region. Zhurnal nauchnykh statei Zdorov 'e i obrazovanie v XXI veke. 2016;18(2):640-5 (In Russ.)].
14. Львова ОА. Ишемические инсульты
и транзиторные ишемические атаки у детей: клинические и молекулярно-генетические аспекты течения, прогнозирование исходов, тактика динамического наблюдения. Дисс. ... д-ра мед. наук. 14.01.11. Екатеринбург; 2017. 249 с. [Lvova OA. Ishemicheskie insul'ty i tranzitornye ishemicheskie ataki u detej: klinicheskie i molekulyarno-geneticheskie aspekty techeniya, prognozirovanie iskhodov, taktika dinamicheskogo nablyudeniya. Diss. ... dokt. med. nauk. 14.01.11 [Ischemic strokes and transient ischemic attacks in children: clinical and molecular genetic aspects of the course, predicting outcomes,
tactics of follow-up. Dissertation for the degree of Doctor of Medical Sciences. 14.01.11]. Ekaterinburg; 2017. 249 p. (In Russ.)].
15. Laraqui A, Allami A, Carrie A, et al. Influence of methionine synthase (A2756G) and methionine synthase reductase (A66G) polymorphisms on plasma homocysteine levels and relation to risk of coronary artery disease. Acta Cardiologica. 2006 Feb;61(1):51-61.
doi: 10.2143/AC.61.1.2005140
16. Бурденый АМ, Логинов ВИ, Заварыкина ТМ и др. Молекулярно-генети-ческие нарушения генов фолатного гомоци-стеинового обмена в патогенезе ряда многофакторных заболеваний. Генетика. 2017;53(5):526-40.
[Byrdenij AM, Loginov VI, Savarikina TM, et al. Molecular genetic disorders of folate homocysteine metabolism genes in the pathogenesis of a number of multifactorial diseases. Genetika. 2017;53(5):526-40 (In Russ.)].
17. Barbosa PR, Stabler SP, Machado AL. Association between decreased vitamin levels and MTHFR, MTR and MTRR gene polymorphisms as determinants for elevated total homo-cysteine concentrations in pregnant women. Eur J Clin Nutr. 2008 Aug;62(8):1010-21.
doi: 10.1038/sj.ejcn.1602810. Epub 2007 May 23.
18. Borges M, Hartwig F, Oliveira I, et al.
Is there a causal role for homocysteine concentration in blood pressure? A Mendelian randomization study. J Clin Nutr. 2016 Jan;103(1):39-49. doi: 10.3945/ajcn.115.116038. Epub 2015 Dec 16.
19. Zhong F, Zhuang L, Wang Y, et al. Homocysteine levels and risk of essential hypertension: A meta-analysis of published epidemiological studies. Clin Exper Hypertens. 2017;39(2):160-7.
doi: 10.1080/10641963.2016.1226888. Epub 2017 Mar 1.
20. Onyemelukwe OU, Maiha BB. Relationship between plasma homocysteine and blood pressure in hypertensive Northern-Nigerians.
Ann Afr Med. Jul-Sep 2019;18(3):143-52. doi: 10.4103/aam.aam_53_18
21. Wu H, Wang B, Ban Q, et al. Association of total homocysteine with blood pressure
in a general population of Chinese adults: a cross-sectional study in Jiangsu province, China. BMJ Open. 2018 Jun 19;8(6):e021103. doi: 10.1136/bmjopen-2017-021103
22. Lai WK, Kan MY. Homocysteine-induced endothelial dysfunction. Ann Nutr Metab. 2015;67(1):1-12. doi: 10.1159/000437098. Epub 2015 Jul 18.
23. Wei YF, Dudman N, Perry M, et al. Homocysteine attenuates hemodynamic
responses to nitric oxide in vivo. Atheroscleosis. 2002 Mar;161(1):169-76. doi: 10.1016/s0021-9150(01)00654-2
24. Rodrigo R, Passalacqua W, Araya J, et al. Homocysteine and essential hypertension.
J Clin Pharm. 2003 Dec;43(12):1299-306. doi: 10.1177/0091270003258190
25. Пизова HB, Пизов НА. Гипергомоцисте-инемия и ишемический инсульт. Медицинский совет. 2017;(10):12-7.
[Pizova NV, Pizov NA. Hyperhomocysteinemia and ischemic stroke. Meditsinskiy sovet. 2017;(10):12-7 (In Russ.)].
26. Lentz SR, Sadler JE. Inhibition of thrombomodulin surface expression and protein C activation by the thrombogenic agent homocys-teine. J Clin Invest. 1991 Dec;88(6):1906-14. doi: 10.1172/JCI115514
27. Rodgers GM, Conn MT. Homocysteine,
an atherogenic stimulus, reduces protein C activation by arterial and venous endothelial cells. Blood. 1990;75(4):895-901. doi: 10.1182/blood.V75.4.895.895
Поступила/отрецензирована/принята к печати
Received/Reviewed/Accepted
4.05.2021/21.06.2021/24.06.2021
Заявление о конфликте интересов/Conflict of Interest Statement
Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов отсутствует. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.
The investigation has not been sponsored. There are no conflicts of interest. The authors are solely responsible for submitting the final version of the manuscript for publication. All the authors have participated in developing the concept of the article and in writing the manuscript. The final version of the manuscript has been approved by all the authors.
Цыганенко О.В. https://orcid.org/0000-0002-4867-9417 Волкова Л.И. https://orcid.org/0000-0002-2478-727X Алашеев А.М. https://orcid.org/0000-0003-1610-2127
