CC BY
41
УДК 616.13-004.6:575.174 ББК 54.102.1,4 Р 68
Смольков И.В.
Аспирант кафедры ботаники факультета естествознания Адыгейского государственного университета, Майкоп, тел. (8772) 593941, e-mail: lab_genetic@mail.ru Тугуз А.Р.
Доктор биологических наук, профессор кафедры ботаники факультета естествознания, зав. иммуноге-нетической лабораторией НИИ комплексных проблем Адыгейского государственного университета, Майкоп, тел. (8772) 593941, e-mail: lab_genetic@mail.ru Шумилов Д.С.
Аспирант кафедры ботаники факультета естествознания Адыгейского государственного университета, Майкоп, тел. (8772) 593941, e-mail: lab_genetic@mail.ru Кушу Л.Т.
Врач высшей категории Адыгейской республиканской клинической больницы, Майкоп, e-mail:
lab_genetic@mail.ru
Муженя Д.В.
Кандидат биологических наук, инженер-генетик иммуногенетической лаборатории НИИ комплексных проблем Адыгейского государственного университета, Майкоп, e-mail: lab_genetic@mail.ru
Ашканова Т.М.
Врач высшей категории Адыгейской республиканской клинической больницы, Майкоп, e-mail: lab_genetic@mail.ru
Татаркова Е.А.
Аспирант кафедры ботаники факультета естествознания Адыгейского государственного университета, Майкоп, тел. (8772) 593941, e-mail: lab_genetic@mail.ru Кулова И.Г.
Студент лечебного факультета медицинского института Майкопского государственного технологического университета, Майкоп, e-mail: ira.kul.90@mail.ru
Роль полиморфизмов генов фолатного цикла в развитии периферического атеросклероза в этнических группах Республики Адыгея
(Рецензирована)
Аннотация. Частотное распределение C677T, A1298C, A66G, A2756G полиморфизмов генов MTHFR, MTRR, MTR в образцах геномной ДНК доноров и больных с клиническими проявлениями осложнений периферического атеросклероза исследовано SNP-методом (single nucleotide polymorphism) у жителей Республики Адыгея. С риском развития ишемического инсульта ассоциирован A2756G SNP гена MTR (Р<0,05). Этногенети-ческий анализ распределения A2756/2756G аллелей в обследованных группах больных и доноров выявил статистически значимое повышение частот G2756 аллели (Р=0,05) у русских с ишемическим инсультом.
Ключевые слова: периферический атеросклероз, гены-маркеры: MTHFR (Метилентетрагидрофолатре-дуктаза), MTRR (Метионин-синтаза-редуктаза), MTR (Метионин синтаза); C677T (rs1801133), A1298C (rs1801131), A66G (rs180139), A2756G (rs1805087) полиморфизмы генов фолатного цикла; ассоциированность с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Smolkov I.V.
Post-graduate student of Botany Department of Natural Science Faculty, Adyghe State University, Maikop, ph. (8772) 593941, e-mail: lab_genetic@mail.ru Tuguz A.R.
Doctor of Biology, Professor of Botany Department of Natural Science Faculty, Head of Immunogenetic Laboratory of Research Institute of Complex Problems, Adyghe State University, Maikop, ph. (8772) 593941, e-mail: lab_genetic@mail.ru
Shumilov D.S.
Post-graduate student of Botany Department of Natural Science Faculty, Adyghe State University, Maikop, ph. (8772) 593941, e-mail: lab_genetic@mail.ru Kushu L.T.
Doctor of Higher Category of the Adyghe Republican Clinical Hospital, Maikop, e-mail: lab_genetic@mail.ru
Muzhenya D.V.
Candidate of Biology, Engineer-Geneticist of Immunogenetic Laboratory of Research Institute of Complex Problems, Adyghe State University, Maikop, e-mail: lab_genetic@mail.ru
Ashkanova T.M.
Doctor of Higher Category of the Adyghe Republican Clinical Hospital, Maikop, e-mail: lab_genetic@mail.ru
Tatarkova E.A.
Post-graduate student of Botany Department of Natural Science Faculty, Adyghe State University, Maikop, ph.
(8772) 593941, e-mail: lab_genetic@mail.ru
Kulova I.G.
Student of Medical Faculty of Medical Institute, Maykop State University of Technology, Maykop, e-mail:
ira.kul.90@mail.ru
Role of gene polymorphisms of a folate cycle in development of peripheral atherosclerosis in ethnic groups of the Adyghea Republic
Abstract. Frequency distribution of C677T, A1298C, A66G, A2756G of MTHFR, MTRR, MTR gene polymorphisms in samples of genomic DNA of donors and patients with clinical complications from peripheral atherosclerosis is investigated by SNP method (single nucleotide polymorphism) at inhabitants of the Adyghea Republic. MTR A2756G SNP is associated with risk of development of an ischemic stroke (Р<0.05). The ethnogenetic analysis of distribution of A2756/2756G alleles in the examined groups of patients and donors shows statistically significant increase in frequencies of G2756 allele (Р=0,05) at Russians with an ischemic stroke.
Keywords: peripheral atherosclerosis, genes markers: MTHFR (Methylenetetrahydrofolate reductase), MTRR (Methionine synthase reductase), MTR (Methionine synthase); C677T (rs1801133), A1298C (rs1801131), A66G (rs180139), A2756G (rs1805087) gene polymorphisms of a folate cycle; association with cardiovascular diseases.
Введение
Атеросклероз и связанные с ним заболевания, по данным ВОЗ, сохраняют за собой ведущие места среди основных причин заболеваемости и смертности населения большинства стран мира (31% от всех случаев), в том числе и в России (14,2% заболеваемости и 52,3% причин смертности россиян). В Республике Адыгея (РА), по данным ГОС СТАТ, за 5 лет (2010-2015 гг.) заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) возросла на 52,7% и составила 851 человек на 100 тыс. населения [1-4].
К нозологиям с многолетней тенденцией к росту в России и РА относят мозговые инсульты (ишемический и геморрагический - ИИ, ИГ), хроническую форму недостаточности кровоснабжения мозга, периферический тромбоз сосудов нижних конечностей и другие осложнения периферического атеросклероза (ПА). Причинно-следственные связи в развитии наиболее грозных осложнений ПА базируются на холестериновой теории атерогенеза, разработанной русскими учеными Н.Н. Аничковым и С.С Халатовым более 80-ти лет назад и основанной на ключевой роли экзогенного холестерина. Определяющее значение таких факторов, как образ жизни, дислипидемия и т.д., на протяжении ряда лет поддерживается и ВОЗ, уделяющей не более 20% роли генетическим факторам [4].
Между тем в процессе реализации международного проекта «Геном человека» (The Human Genome Project, HGP) уже выявлены гены, ассоциированные с риском развития атеросклероза (D. Watson et al., 2003), что требует пересмотра теории атерогенеза сосудов разных бассейнов с позиций достижений современной генетики [5]. В связи с этим пристальное внимание уделяется изучению механизмов развития атеросклеротического поражения сосудов, поиску триггерных факторов его возникновения и выявлению генетических детерминант. Исследование генетической составляющей периферического атеросклероза (ПА) проводится многими отечественными и зарубежными учеными: Л.А. Калашникова, 2005; А.И. Шевела и соавт., 2010; S. Kangetal, 2013; B. Yangetal, 2014; D. Arseneetal, 2011 и др. [5, 6].
В современных геномных базах данных (БД) и поисковых системах «HuGENavigator», «PubMed», «NCBI», «ALFRED», «GeneCards» собраны сведения о генах и их аллельных вариантах, вовлеченных в патогенез сердечно-сосудистых заболеваний, в частности - периферического атеросклероза. К генам-маркерам, ассоциированным с ССЗ, относят гены фолат-ного цикла (MTHFR, MTRR, MTR). Исследование роли C677T, A1298C, A66G, A2756G полиморфизмов генов фолатного цикла в атерогенезе обусловлено влиянием SNP генов MTHFR, MTRR, MTR на активность ферментов, регулирующих уровни гомоцистеина в крови и, как следствие, риск атеросклеротического поражения сосудов [7].
В России распределение C677T, A1298C, A66G и A2756G полиморфизмов данных ге-
нов изучено для жителей Москвы, Екатеринбурга, Барнаула и Новосибирска у здоровых доноров и больных с ИИ, артериальной гипертензией и венозными тромбоэмболическими осложнениями (ВТЭО) [8-10].
В Республике Адыгея проведены исследования по ассоциации C677T и A1298C полиморфизмов гена MTHFR с ССЗ, развившимися на фоне атеросклеротических поражений сосудов разных бассейнов [11], однако роль A66G и A2756GSNP генов MTRR и MTR в генезе ПА и ССЗ у жителей РА не изучена.
Цель работы: исследование ассоциаций полиморфизмов генов MTHFR, MTRR, MTR с риском развития периферического атеросклероза в этнических группах населения Республики Адыгея.
Материалы и методы
Распределение C677T, A1298C, A66G, A2756G полиморфизмов генов MTHFR, MTRR, MTR исследовано SNP (single nucleotide polymorphism) - методом с использованием коммерческих тест-систем НПФ «Литех» в образцах ДНК, выделенных из стабилизированной ЭДТА венозной крови неродственных доноров (и=71) и больных (и=49) кардиологического и неврологического отделений АРКБ с диагнозами ишемический инсульт (ИИ), хроническая форма недостаточности кровоснабжения мозга, периферический тромбоз сосудов нижних конечностей и др., нозологиями, развившимися на фоне периферического атеросклероза различных сосудистых бассейнов. Контрольная группа (доноры) без клинических проявлений ССЗ (по данным осмотра, регистрации АД и ЭКГ в условиях ЛПУ) подобрана эмпирически из этнических групп адыгов и русских, проживающих в РА.
Статистический анализ. Распределение частот генотипов и их соответствие популя-ционному равновесию Харди-Вайнберга проводилось раздельно в контрольной группе и в группе больных с ПА. Отклонений от уравнения Харди-Вайнберга в группе здоровых доноров и больных не обнаружено (Р>0,05).
Достоверные различия (Р<0,05) вычислены с использованием непараметрического метода Фишера, х2 (кси-квадрат), расчетом отношения шансов (Odds-Ration или OR) и доверительного интервала (С1).
Результаты исследований и их обсуждение
1. Частоты C677T и A1298C полиморфизмов гена MTHFR у доноров и больных ПА
Метилентетрагидрофолат редуктаза играет ключевую роль в метаболизме фолиевой кислоты, начиная с восстановления 5,10-метилентетрагидрофолата в 5-метилтетрагидрофолат, затем образования метионина из гомоцистеина и далее - S-аденозилметионина, играющего ключевую роль в процессе метилирования белков, фосфолипидов, РНК и ДНК. Дефицит MTHFR, вызванный SNP полиморфизмами, способствует развитию мутагенных процессов в молекулах ДНК [7].
C677/677T и A1298C аллельные варианты гена MTHFR, регулирующего метилирование ДНК, исследованы преимущественно для заболеваний, развивающихся на фоне коронарного атеросклероза (КА) и в меньшей степени для ПА. Поэтому в соответствии с постав-ленныой целью нами проанализировано распределение C677/677T и A1298C аллелей гена MTHFR в 120 образцах ДНК, в том числе у больных ПА (и=49) и практически здоровых доноров (w=71) (табл. 1).
В обследованных группах практически здоровых лиц и больных ПА не выявлено (Р>0,05) достоверных различий между частотами полиморфизмов, локализованных в 677 и 1298 позициях гена MTHFR (C677/677T аллелей / С677С, C677T, Т677Т генотипов и A1298/1298C аллелей / А1298А, A1298C, С1298С генотипов). Распределение полиморфных вариантов C677/677T гена MTHFR (rs1801133) у жителей РА сопоставимы с данными, представленными в БД «ALFRED» для здорового населения стран Европы (Франция 0,648:0,352); Финляндия (0,677:0,323); Греция (0,631:0,369) и Африка (0,630:0,370) [12-17]. Следует отметить, что в странах Азии, в частности в Китае, C677T полиморфизм гена MTHFR является
маркером ИИ цереброваскулярных артерий (/"<0,001; OR=1,245, 95% CI=1,141-1,358) [12].
Таблица 1
Частоты C677T и A1298C SNP гена MTHFR в общих выборках
доноров и больных ПА
Генотипы Больные Доноры 2 X Р OR
«=49 «=71 знач. 95% CI
C677C 0,490 0,394 1,08 0,58 1,47 0,71 - 3,07
C677T 0,429 0,507 0,73 0,35 - 1,52
T677T 0,082 0,099 0,81 0,22 - 2,94
Аллели
C677 0,704 0,648 0,83 0,36 1,29 0,74 - 2,25
677T 0,296 0,352 0,77 0,44 - 1,35
Генотипы Больные Доноры X2 Р OR
«=33 «=41 знач, 95% CI
A1298A 0,485 0,512 0,85 0,65 0,90 0,36 - 2,24
A1298C 0,485 0,415 1,33 0,53 - 3,34
C1298C 0,030 0,073 0,40 0,04 - 3,99
Аллели
A1298 0,727 0,720 0,01 0,92 1,04 0,50 - 2,15
1298C 0,273 0,280 0,96 0,47 - 1,99
Примечание: п - количество обследованных; Р - уровень значимости; ОЯ - отношение шансов
Несмотря на то, что в БД «РиЬМеё», «КСВ1» 1298С аллель гена МТИБЯ в мета-анализах выступает в качестве маркера ИИ (Р<0,05; ОЯ=1,227, 95% С1=1,062-1,416) у жителей Азии, в наших исследованиях не подтверждена ассоциация этого полиморфизма с данной патологией, то есть 1298С аллель гена МТЫБЯ не является предиктором ИИ у лиц, проживающих в Республике Адыгея [13-16].
Учитывая возможность этногенетических различий в распределении единичных нук-леотидных замен и соответственно ассоциаций с ССЗ, мы сравнили частоты этих БКР в популяциях адыгов и русских (табл. 2, 3).
Таблица 2
Этногенетический анализ распределения C677/677T SNP гена MTHFR
в норме и при ПА
Ген, SNP Генотипы / аллели Частоты генотипов и аллелей Р OR (95% CI)
Больные Доноры
Русские
Генотип «=24 «=35
C677C 0,542 0,343 0,78 - 6,56
C677T 0,417 0,571 0,3 0,19 - 1,53
T677T 0,042 0,086 0,05 - 4,75
Аллель
C677 0,750 0,629 0,17 0,79 - 4,00
MTHFR T677 0,250 0,371 0,25 - 1,27
C677/677T Адыги
Генотип «=21 «=27
C677C 0,524 0,407 0,51 - 5,05
C677T 0,333 0,444 0,7 0,19 - 2,04
T677T 0,143 0,148 0,19 - 4,84
Аллель
C677 0,690 0,630 0,53 0,56 - 3,09
T677 0,310 0,370 0,32 - 1,79
Примечание: п - количество обследованных; Р - уровень значимости; ОЯ - отношение шансов
При попарном сравнении частот генотипов C677T и C677/677T аллелей гена MTHFR в группе обследованных больных статистически значимых этногенетических различий не выявлено (табл. 2). Распределение C677/677T аллелей гена MTHFR у жителей Республики Адыгея незначительно отличаются от аналогичных данных, представленных в БД «HuGENavigator», «PubMed», «NCBI», «ALFRED», «GeneCards» для адыгов (0,710:0,290; Р>0,05) и русских (0,690:0,310; Р>0,05), проживающих в Европе [17-20].
Таблица 3
Частоты A1298/1298C SNP гена MTHFR в норме и при ПА
у адыгов и русских
Ген, SNP Генотипы / аллели Частоты генотипов и аллелей P OR (95% CI)
Больные Доноры
Русские
Генотип n=18 n=16
A1298A 0,389 0,500 0,16 - 2,49
A1298C 0,556 0,500 0,56 0,32 - 4,83
C1298C 0,056 0,000 0,11 - 74,47
Аллель
A1298 0,667 0,750 0,45 0,23 - 1,92
MTHFR C1298 0,333 0,250 0,52 - 4,32
A1298/1298C Адыги
Генотип n=15 n=16
A1298A 0,600 0,500 0,36 - 6,23
A1298C 0,400 0,375 0,36 0,26 - 4,72
C1298C 0,000 0,125 0,01 - 4,24
Аллель
A1298 0,800 0,688 0,31 0,57 - 5,83
C1298 0,200 0,313 0,17 - 1,76
Примечание: п - количество обследованных; Р - уровень значимости; ОЯ - отношение шансов
По частотам A1298/1298C аллелей гена MTHFR в обследованных группах русских и адыгов также не установлено межэтнических различий (Р>0,05). Таким образом, C677T и A1298C полиморфизмы гена MTHFR не ассоциированы с ПА у жителей Республики Адыгея.
2. Частоты A66/66G аллелей гена MTRR у доноров и больных ПА
Метионин-синтаза-редуктаза (MTRR) участвует в метаболизме метионина, играющего ключевую роль в синтезе белков, 1-углеродных соединений, реакций биохимического трансметилирования и в первую очередь метилирования ДНК, синтезе de novo нуклеиновых кислот. Полиморфизмы этого гена вместе с генами факторов свертываемости крови F2 и F5 вносят больший вклад в риск развития тромбофилии. В настоящее время известно, что полиморфизм A66G в гене MTRR связан с атеросклерозом, тромбозом и другими патологическими состояниями [15].
Частоты A66/66G аллелей гена MTRR типированы в образцах ДНК обследованных групп доноров и больных ПА с тяжелыми осложнениями: окклюзиями аорто-подвздошного сегмента (АПС), ишемией нижних конечностей (ИНК) 3-4 ст., ишемией головного мозга I-стадии (ИГМ) с исходом в ишемический инсульт (табл. 4).
По исследованным SNP одного из ключевого гена метаболизма метионина - MTRR (A66/66G аллелей, А66А, A66G, G66G генотипов) в обследованных группах доноров и больных с осложнениями ПА не выявлено достоверных различий (Р>0,05), поэтому частоты A66G (rs1801394) полиморфизмов протестированы в зависимости от этнической принадлежности обследованных лиц (табл. 5).
По аналогии с другими исследованными полиморфизмами генов фолатного цикла (C677T и A1298C MTHFR) в отношении аллельных вариантов гена MTRR также не установлено статистически значимых межэтнических различий (Р>0,05).
Таблица 4
Распределение Л66/660 аллелей гена МТЯЯ в общих выборках
доноров и больных ПА
Генотипы Больные Доноры 2 X P OR
n=32 n=41 знач. 95% CI
A66A 0,344 0,268 0,58 0,75 1,43 0,52 - 3,90
A66G 0,344 0,415 0,74 0,28 - 1,93
G66G 0,313 0,317 0,98 0,36 - 2,65
Аллели
A66 0,516 0,476 0,23 0,63 1,17 0,61 - 2,26
66G 0,484 0,524 0,85 0,44 - 1,64
Примечание: п - количество обследованных; Р - уровень значимости; ОЯ - отношение шансов
Таблица 5
Этногенетический анализ A66/66G частот SNP гена MTRR
в норме и при ПА
Ген, SNP Генотипы / аллели Частоты генотипов и аллелей P OR (95% CI)
Больные Доноры
Русские
Генотип n=18 n=16
A66A 0,222 0,063 0,43 - 43,14
A66G 0,389 0,563 0,36 0,13 - 1,95
G66G 0,389 0,375 0,27 - 4,24
Аллель
A66 0,417 0,344 0,54 0,51 - 3,65
MTHFR G66 0,583 0,656 0,27 - 1,96
A66/66G Адыги
Генотип n=15 n=16
A66A 0,533 0,563 0,22 - 3,66
A66G 0,267 0,063 0,24 0,53 - 55,80
G66G 0,200 0,375 0,08 - 2,11
Аллель
A66 0,667 0,594 0,55 0,49 - 3,86
G66 0,333 0,406 0,26 - 2,06
Примечание: п - количество обследованных; Р - уровень значимости; ОЯ - отношение шансов
3. Частоты A2756/2756G аллелей гена MTR у доноров и больных ПА
Исследование полиморфизмов гена MTR (метионин синтаза) в патогенезе ПА и развивающихся на его фоне прогностически неблагоприятных осложнений обусловлено его важной ролью в повторном метилировании гомоцистеина. Гипергомоцистеинемия в свою очередь увеличивает вероятность атеросклероза и тромбоза. Наиболее распространенный полиморфизм гена MTR - A2756G, с заменой аденина (А) в позиции 2756 на гуанин (G). Аллель 2756G является маркером атерогенеза и ассоциирована с врожденными аномалиями развития сердечно-сосудистой системы у плода. Исследования по ПА немногочисленны и весьма противоречивы [15-20]. Поэтому в соответствии с поставленной целью нами протестированы A2756G полиморфизмы гена MTR как в общих группах доноров и больных с осложнениями ПА, так и в этнических группах обследованных лиц (табл. 6, 7).
По исследованным SNP в обследованных группах установлено статистически значимое различие в распределении A2756G генотипов и A2756/2756G аллелей: у больных повышена частота гомозиготного «мутантного» G2756G генотипа (Р=0,04) и 2756G аллели (Р=0,04). Таким образом, у жителей РА носительство нормального G2756G генотипа повышает риск развития ПА.
Таблица 6
Распределение A2756/2756G аллелей гена MTR в общих выборках
доноров и больных ПА
Генотипы Больные Доноры 2 P OR
n=33 n=41 X знач. 95% CI
A2756A 0,515 0,634 0,61 0,24 - 1,56
A2756G 0,273 0,341 6,68 0,04 0,72 0,27 - 1,97
G2756G 0,212 0,024 10,77 1,25 - 92,70
Аллели
A2756 0,652 0,805 4,43 0,04 0,45 0,22 - 0,95
2756G 0,348 0,195 2,21 1,05 - 4,65
Примечание: п - количество обследованных; Р - уровень значимости; ОЯ - отношение шансов
Таблица 7
Этногенетический анализ A2756/2756G частот SNP гена MTR
в норме и при ПА
Ген, SNP Генотипы / Частоты генотипов и аллелей л,2 P OR
аллели Больные Доноры X
Русские знач. 95% CI
Генотип n=18 n=16
A2756A 0,389 0,625 0,38 0,10 - 1,53
A2756G 0,333 0,313 3,18 0,2 1,10 0,26 - 4,65
G2756G 0,278 0,063 5,77 0,59 - 55,95
Аллель
A2756 0,556 0,781 3,86 0,05 0,35 0,12 - 1,02
MTHFR G2756 0,444 0,219 2,86 0,98 - 8,29
A2756/2756G Адыги
Генотип n=15 n=16
A2756A 0,667 0,563 1,56 0,36 - 6,69
A2756G 0,200 0,438 3,62 0,16 0,32 0,06 - 1,60
G2756G 0,133 0,000 6,11 0,27 - 138,46
Аллель
A2756 0,767 0,781 0,02 0,89 0,92 0,28 - 3,03
G2756 0,233 0,219 1,09 0,33 - 3,58
Примечание: п - количество обследованных; Р - уровень значимости; ОЯ - отношение шансов
Полученные данные сопоставимы с результатами частотного распределения полиморфных вариантов A2756/2756G гена MTR (rs1805087) среди населения стран Африки (0,790:0,210), Европы (Италия - 0,750:250, Эстония - 0,804:0,196, Франция - 0,830:0170) и Азии (0,800:0,200), но отличаются от Океании (0,210:0,790) и Южной Америки (0,400:0,600), у которых наблюдается преобладание G2756 аллели [17-20]. В немногочисленных зарубежных работах подтверждена ассоциация A2756G полиморфизма гена MTR с ИИ для корейской популяции (P=0,04; OR=4,57) [14].
Этногенетический анализ распределения A2756/2756G аллелей гена MTR в обследованных группах больных и доноров выявил статистически значимое повышение частот G2756 аллели (Р=0,05) у русских с ПА (табл. 7).
Полученные результаты незначительно отличаются от аналогичных данных для здоровых этнических адыгов (0,650:0,350) и сопоставимы с данными для русских (0,720:0,280), проживающих в Европе [17-20].
Выводы
1. Из четырех исследованных аллельных вариантов генов фолатного цикла только A2756/2756G полиморфизмы гена MTR имеют прогностическую значимость при атерогенезе и могут быть использованы в качестве молекулярно-генетических предикторов осложнений периферического атеросклероза у жителей Республики Адыгея.
2. Этногенетический анализ распределения A2756/2756G аллелей в обследованных группах больных и доноров выявил статистически значимое повышение частот G2756 аллели (Р=0,05) у русских с ишемическим инсультом.
Примечания:
1. Ефремова О.А. Диастолическая дисфункция при хронической сердечной недостаточности - основные диагностические параметры и критерии тяжести // Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармация. 2009. № 4. 59 с.
2. WHO. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/in dex.html
3. Rosminzdrav. URL: http://www.rosminzdrav.ru/system/attachments/attach es/000/020/222/original/Здравоохранение_Российск ой_Федерации._Итоги_2013.pdf?1398762494
4. ADG. URL: http://www.adg.gks.ru/
5. Калашникова Л. А. Когнитивные нарушения и де-менция при цереброваскулярных заболеваниях // Нервные болезни. 2005. № 2. 186 с.
6. Основные тенденции распределения протромботи-ческих полиморфизмов генов у пациентов с фле-ботромбозами г. Новосибирска / К. С. Севостьяно-ва [и др.] // Экология человека. 2010. № 7. С. 5660.
7. Роль генетического полиморфизма в патогенезе цереброваскулярных заболеваний / А.А. Ризванов [и др.] // Казанский медицинский журнал. 2012. Т. 93, № 4. С. 180-189.
8. Ассоциация полиморфизма генов фолатного цикла и сывороточного содержания интерлейкина-33 у пациентов с высоким суммарным сердечнососудистым риском на комбинированной терапии артериальной гипертензии / И.И. Чукаева [и др.] // Патолопя. 2014. № 2. С. 51-54.
9. Детский ишемический инсульт: вклад полиморфизма генов фолатного цикла и гипергомоцистеи-немии / О. А. Львова [и др.] // Сибирский медицинский журнал. 2013. Т. 28, №. 3. С. 97-103.
10. Молекулярно-генетические основы развития ги-пергомоцистеинемии у больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями / А. С. Петриков [и др.] // Медицина и образование в Сибири. 2013. № 2. С. 26-32.
11. Аллельные полиморфизмы генов IL-17A и MTHFR, ассоциированные с периферическим атеросклерозом в этнических группах населения Республики Адыгея / А.Р. Тугуз [и др.] // Вестник Адыгейского государственного университета. Сер. Естественно-математические и технические науки. 2014. Вып. 1 (133). С. 95-103. URL: http://vestnik.adygnet.ru
12. Cui T. MTHFR C677T mutation increased the risk of Ischemic Stroke, especially in large-artery atherosclerosis in adults: an updated meta-analysis from 38 researches // International Journal of Neuroscience.
References:
1. Efremova O.A. Diastolic dysfunction in chronic cardiac insufficiency: basic diagnostic parameters and criteria of severity // Scientific statements of BelSU. Ser. Medicine. Pharmacy. 2009. No. 4. 59 pp.
2. WHO. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/in dex.html
3. Rosminzdrav. URL: http://www.rosminzdrav.ru/system/attachments/attach es/000/020/222/original/3gpaBOOxpaHeHHe_PoccHHCK он_®едерaцнн._Hтогн_2013.pdf?1398762494
4. ADG. URL: http://www.adg.gks.ru/
5. Kalashnikova L.A. Cognitive impairments and dementia in cerebrovascular diseases // Nervous Diseases. 2005. No. 2. 186 pp.
6. Main trends in the distribution of prothrombotic polymorphisms of genes in patients with phlebotrombo-sis in Novosibirsk / K.S. Sevostyanova [et al.] // Human Ecology. 2010. No. 7. P. 56-60.
7. The role of genetic polymorphism in the pathogenesis of cerebrovascular diseases / A.A. Rizvanov [et al.] // Kazan Medical Journal. 2012. Vol. 93, No. 4. P. 180189.
8. Association of polymorphism of folate cycle genes and serum content of interleukin-33 in patients with high total cardiovascular risk in combination therapy of arterial hypertension / I.I. Chukaeva [et al.] // Pathology. 2014. No. 2. P. 51-54.
9. Children's ischemic stroke: contribution of poly mo r-phism of folate cycle genes and hyperhomocysteine-mia / O.A. Lvova [et al.] // Siberian Medical Journal. 2013. Vol. 28, No. 3. P. 97-103.
10. Molecular and genetic bases of development of hy-perhomocysteinemia in patients with venous throm-boembolic complications / A.S. Petrikov [et al.] // Medicine and Education in Siberia. 2013. No. 2. P. 26-32.
11. Allelic polymorphisms in the genes IL-17A and MTHFR associated with peripheral atherosclerosis in ethnic groups of the population of the Republic of Adyghea / A.R. Tuguz [at al.] // The Bulletin of the Adyghe State University. Ser. Natural-Mathematical and Technical Sciences. 2014. Iss. 1 (133). P. 95103. URL: http://vestnik.adygnet.ru
12. Cui T. MTHFR C677T mutation increased the risk of Ischemic Stroke, especially in large-artery atherosclerosis in adults: an updated meta-analysis from 38 researches // International Journal of Neuroscience.
2016. Vol. 126, No. 1. P. 10-19.
13. Association of the C677T polymorphism in the MTHFR gene with hemorrhagic stroke: a metaanalysis / S. Kang [et al.] // Genetic Testing and Molecular Biomarkers. 2013. Vol. 17, No. 5. P. 412417.
14. Influence of combined methionine synthase (MTR 2756A>G) and methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR 677C>T) polymorphisms to plasma homocysteine levels in Korean patients with ischemic stroke / O.J. Kim [et al.] // Yonsei Medical Journal. 2007. Vol. 48, No. 2. P. 201-209.
15. Ахметов И.И. Молекулярно-генетические маркеры физических качеств человека. М., 2010. С. 1015.
16. Methionine synthase (MTR) 2756 (A^G) polymorphism, double heterozygosity methionine synthase 2756 AG/methionine synthase reductase (MTRR) 66 AG, and elevated homocysteinemia are three risk factors for having a child with Down syndrome / P. Bosco [et al.] // American Journal of Medical Genetics. Pt. A. 2003. Vol. 121, No. 3. P. 219-224.
17. ALFRED. URL: http://alfred.med.yale.edu
18. GeneCards. URL: http://www.genecards.org
19. GenePassport. URL: http://www.genepassport.ru
20. HuGENavigator. URL: http://hugenavigator.net
2016. Vol. 126, No. 1. P. 10-19.
13. Association of the C677T polymorphism in the MTHFR gene with hemorrhagic stroke: a metaanalysis / S. Kang [et al.] // Genetic Testing and Molecular Biomarkers. 2013. Vol. 17, No. 5. P. 412417.
14. Influence of combined methionine synthase (MTR 2756A>G) and methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR 677C>T) polymorphisms to plasma homocysteine levels in Korean patients with ischemic stroke / O.J. Kim [et al.] // Yonsei Medical Journal. 2007. Vol. 48, No. 2. P. 201-209.
15. Akhmetov I.I. Molecular-genetic markers of physical qualities of a person. M., 2010. P. 10-15.
16. Methionine synthase (MTR) 2756 (A^G) polymorphism, double heterozygosity methionine synthase 2756 AG/methionine synthase reductase (MTRR) 66 AG, and elevated homocysteinemia are three risk factors for having a child with Down syndrome / P. Bosco [et al.] // American Journal of Medical Genetics. Pt. A. 2003. Vol. 121, No. 3. P. 219-224.
17. ALFRED. URL: http://alfred.med.yale.edu
18. GeneCards. URL: http://www.genecards.org
19. GenePassport. URL: http://www.genepassport.ru
20. HuGENavigator. URL: http://hugenavigator.net
