CC BY
74
УДК: 616.12-005.4-07:577.1
НЕКОТОРЫЕ ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА ГОМОЦИСТЕИНА, ФОЛАТОВ И МОНООКСИДА АЗОТА КАК ФАКТОРЫ РИСКА
ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА
С.Г. Щербак1,2, А.М. Сарана1,2, С.В. Макаренко1,2, Т.А. Камилова3, А.Г. Максимов3 1 СПбГУ, Санкт-Петербург, Россия 2 СПб ГБУЗ «Городская больница № 40», Санкт-Петербург, Россия 3 Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург, Россия
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является наиболее распространенной формой сердечно-сосудистых заболеваний. Около 30% случаев ИБС не может быть объяснено обычными факторами риска (сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, ожирение, отсутствие физической активности, нездоровое питание, курение), и накапливаются доказательства того, что изучение генетических факторов может помочь предсказать риск развития ИБС. В последние годы наблюдается значительный интерес к роли вариаций в генах, кодирующих ферменты, участвующие в метаболизме гомоцистеина и фолиевой кислоты. Эти полиморфизмы, как полагают, повышают риск развития ИБС, хотя механизм, с помощью которого это может произойти, не ясен. Несколько молекулярно-эпидемиологических исследований оценивали роль полиморфизмов генов метионинсинтетазы (MTR) A2756G, метионинсинтазредуктазы (MTRR) A66G, и бетаингомоцистеинметилтрансферазы (BHMT) G742A и некоторых других в патогенезе ИБС; ассоциации между этими полиморфизмами и риском ИБС остаются противоречивыми. Цель данного исследования заключалась в оценке связи полиморфизмов фолат-гомоцистеино-вого метаболического пути с риском ИБС путем обзора мета-анализов всех исследований, имеющих отношение к этой теме.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, сердечно-сосудистые заболевания, факторы риска, генетические факторы, гомоцистеин, фолат, полиморфизм, метилентетрагидрофолатре-дуктаза, метионинсинтетаза, метионинсинтазредуктаза, бетаингомоцистеинметилтрансфераза.
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются одной из ведущих причин заболеваемости и смертности населения в развитых странах. В структуре смертности от сердечно-сосудистой патологии 90-95% случаев летального исхода приходится на ишемическую болезнь сердца (ИБС) [1]. Согласно современной концепции, ИБС рассматривается как полиэтио-логичное заболевание с выраженной генетической детерминантой [2 - 4]. В связи с этим вопросы предсказания риска развития ИБС и реабилитации после данной сосудистой катастрофы [5] стоят чрезвычайно остро и анализу генетических особенностей, влияющих на развитие данного патологического состояния, уделяется большое внимание. В настоящее время существуют два подхода к поиску генов, предрасполагающих к развитию генетически детерминированных заболеваний [3]. В основе первого (ассоциативного) лежит гипотеза о возможной роли того или иного гена в развитии заболевания. Как правило, выбор «гена-канди-
дата» осуществляется на основании данных об этиологии и патогенезе болезни и результатов, полученных в ходе исследования моногенных форм заболевания с выраженным фенотипом. К настоящему времени в рамках ассоциативного подхода рассмотрено более 300 генов-кандидатов развития ИБС (http://www.bioguo.org/ CADgene). Другой подход объединяет метод неравновесного сцепления, основанный на позиционном картировании локуса, и метод полногеномного анализа ассоциаций (genome wide association studies, GWAS), основанный на сравнении результатов генотипирования пациентов по тысячам полиморфных вариантов с контролем (геномом здоровых индивидов). Однако, несмотря на огромное количество работ по данной тематике (например, в PubMed по запросу «coronary artery disease OR CAD OR coronary heart disease OR CHD OR myocardial infarction OR MI OR ischemic cardiovascular disease OR ischemic cardiovascular events AND genetics OR genetic variation OR sequence variation OR
genome-wide association study OR polymorphism OR mutation OR genevariation OR genotype OR gene-gene combination effect» за последние 5 лет свыше 7000), выполненных в лабораториях разных стран, данные о влиянии тех или иных генов на развитие ИБС в большинстве случаев носят противоречивый характер. Причина этому - этнические различия, плейотропный эффект генов, наличие субклинических фенотипов, неучтённые факторы окружающей среды, оказывающие влияние на фенотипическое проявление генетических особенностей индивида и т.д. Данный обзор посвящен анализу публикаций, задачей которых являлся поиск генетических детерминант риска развития ИБС.
Гомоцистеин (ГЦ) - токсичный продукт метаболизма метионина, в норме не накапливается в организме благодаря обратному превращению в метионин с помощью витаминов группы В. Патогенные мутации в генах фолат-ного обмена затрудняют данное превращение, что может приводить к гипергомоцистеинемии. Накапливаясь в организме, гомоцистеин повреждает сосудистые стенки с образованием атеросклеротических бляшек, что может привести к тромбозу или разрыву сосуда. Наиболее серьезными осложнениями гипергомоцистеи-немии являются инсульты и инфаркты. Среди генов ферментов метаболизма ГЦ и фолатов наиболее изучаемым является ген MTHFR, кодирующий метилентетрагидрофолатредуктазу (methylenetetrahydrofolate reductase, MTHFR), особенно однонуклеотидный полиморфизм (ОНП) С677Т в сайте rs1801133 этого гена. Фермент MTHFR катализирует конверсию 5,10-метилентетрагидрофолата в 5-метилтетра-гидрофолат - основную циркуляторную форму фолата и ко-субстрат в реакции метилирования ГЦ в метионин. Сниженная активность MTHFR ассоциирована с предрасположенностью к атеросклерозу и ИБС.
Интенсивные исследования по изучению связи между полиморфизмом MTHFR C677T и риском развития ИБС продолжаются уже свыше 20 лет [6, 7]. Несмотря на это, единого мнения относительно самого факта влияния, а также того, какой аллель с большей вероятностью может предрасполагать к данному заболеванию, нет до сих пор. Одним из наиболее крупных исследований, посвященных изучению влияния ОНП MTHFR С677Т на риск развития ИБС, является мета-анализ данных 80 клинических исследований (26000 больных ИБС и 31183 здоровых лиц контрольной груп-
пы из популяций Европы, Северной Америки, Азии и Австралии), который продемонстрировал большую гетерогенность результатов. Так, эффект носительства генотипа MTHFR 677TT, ассоциированного с гипергомоцистеинемией, в отношении риска ИБС оценивался от про-тективного до выраженного негативного [8]. Более поздние данные свидетельствуют о том, что ОНП MTHFR С677Т приводит к снижению активности MTHFR, генотип 677TT ассоциирован с более высокими уровнями ГЦ по сравнению с вариантом 677CC, однако клиническая эффективность идентификации данного ОНП не доказана [9].
P. Ashfield-Watt и соавт. [10] показали, что различия в концентрации ГЦ у носителей разных генотипов по полиморфизму MTHFRC677T зависят от содержания фолатов в плазме крови (сильно выражены при низком уровне фолатов и исчезают после применения богатой фолата-ми диеты и/или препаратов фолиевой кислоты). С целью объяснения гетерогенности имеющихся результатов в отношении влияния ОНП MTHFR 677CT на риск развития ИБС S. Lewis и др. [11] выполнили анализ ассоциации средних концентраций ГЦ в плазме крови носителей генотипов TT и СС с риском развития данной кардиоваскулярной патологии. Полученные данные убедительно свидетельствуют о позитивной связи между оцениваемыми параметрами. Сделан вывод, что влияние полиморфизма MTHFR 677CT на риск развития ИБС значимо в том случае, если имеются отличия по уровню ГЦ между носителями различных генотипов. В свою очередь, эти отличия в существенной степени связаны с содержанием фолатов в плазме крови и во многом обуславливаются особенностями диеты индивида. Влияние полиморфизма MTHFR С677T на риск развития ИБС практически отсутствует среди лиц, проживающих в Австралии и Северной Америки, и выражено у жителей Азии. Полагают, что одной из причин отсутствия данной ассоциации у жителей Северной Америки является законодательно регламентированное в США обогащение продуктов питания фолиевой кислотой, что приводит к повышению концентрации фолатов и снижению содержания ГЦ в плазме крови [11]. Возможно, изучение влияния ОНП MTHFRC677T на фоне терапии фолиевой кислотой является методической ошибкой, приведшей к противоречивым результатам и отсутствию консенсуса.
K. Mehlig и соавт. [12] анализировали ассоциацию ОНП С677T с риском развития ИБС
(рассматривались такие клинические проявления, как инфаркт миокарда (ИМ) и нестабильная стенокардия) у жителей Швеции (дизайн исследования «случай-контроль»). В результате исследования установлено, что с повышенным уровнем ГЦ и риском развития ИБС ассоциирован не термолабильный аллель T, а аллель C, вне зависимости от таких факторов риска развития ИБС как курение, физическая активность и ожирение. Одним из объяснений гетерогенности имеющихся в литературе данных об ассоциации Т или С аллеля с риском развития ИБС могут быть другие полиморфные варианты в самом гене MTHFR или в иных генах, кодирующих ферменты метаболизма метионина и фолатов, также оказывающих влияние на уровень ГЦ и риск развития ИБС.
Наряду с геном MTHFR изучается влияние на риск развития ИБС ряда других генов, кодирующих ферменты метаболизма ГЦ и фо-латов и оказывающих влияние на процессы реметилирования ГЦ в метионин. Это гены метионинсинтетазы MTR (methionine synthase remethylation), метионинсинтазредуктазы MTRR (methionine synthase reductase), бетаин-гомоцистеинметилтрансферазы BHMT (betaine homocysteine S-methyltransferase), тимидилат-синтетазы TYMS (thymidylatesynthase). L. ^en и соавт. выполнили мета-анализ 23 исследований, в которых изучалась ассоциация ОНП MTHFR A1298C, MTR A2756G (rs1805087), MTRR A66G (rs1801394) с риском развития ИБС (ИМ) [13]. Из всех рассмотренных ОНП ассоциированным с ИБС является только полиморфизм MTR A2756G (Asp919Gly). Мети-онинсинтетаза - витамин-В12-зависимый фермент, который катализирует реметилирование ГЦ в метионин, забирая метильную группу у 5-метилтетрагидрофолата. Метионинсинтетаза играет ключевую роль в поддержании адекватных внутриклеточных концентраций фолата и метионина и нормального уровня гомоцистеи-на. Хотя функциональное значение ОНП MTR A2756G не установлено, предполагается, что G-аллель активирует экспрессию гена; носители генотипа GG имеют более низкие концентрации гомоцистеина. Авторы установили, что носительство аллеля 2756G ассоциировано с повышенным риском ИБС (ИМ), особенно в европейских популяциях. В мета-анализе 17 исследований (3801 пациент и 4196 контрольных здоровых индивидов), выполненном P. Singh и S. Lele [14], оценивалось влияние ОНП MTR A2756G, MTRR A66G и BHMT G742A на риск
развития ИБС. Авторы подтвердили повышенный риск ИБС у носителей аллеля MTR 2756G.
В работе S. Lakshmi и соавт. [15] проанализировано влияние ОНП MTHFRC677T, MTRA2756G, MTRRA66G и тандемного повтора (2R/3R) 28 нуклеотидных пар в нетрансли-руемой области 5'-UTR гена TYMS на риск развития ИБС и показано, что минорные аллели по ОНП MTHFR C677T и MTRR A66G повышают риск развития данной патологии, а аллель TYMS 2R, напротив, является протективным. Обнаружено, что MTHFR C677T и MTRR A66G увеличивают риск развития ИБС в 1,6 и 1,9 раза соответственно, тогда как аллель TYMS 2R его уменьшает, супрессируя фенотипическое проявление аллелей риска генов MTHFR и MTRR. Среди носителей аллеля MTR 2756G повышенный риск развития ИБС отмечен в группе индивидов, регулярно употребляющих алкоголь. Сочетанный анализ по генам MTHFR/MTR/ MTRR/TYMS показал важность учета взаимодействий типа «ген - ген» (p<0,0001). Так, в присутствии аллеля TYMS 2R вариант MTHFR 677T не ассоциируется с риском развития ИБС, тогда как на фоне аллеля TYMS 3R риск развития ИБС у носителей аллеля MTHFR 677T повышен, что может указывать на нейтрализующий эффект TYMS 2R по отношению к MTHFR 677T. Авторы связывают влияние му-тантного аллеля MTHFR 677T с существенным нарушением процесса реметилирования ГЦ, о чем свидетельствует повышенный уровень ГЦ у лиц с данным генотипом, особенно у индивидов с низким потреблением фолатов [15]. Таким образом, продемонстрирован синергизм факторов внешней среды и генов, влияющих на процессы реметилирования ГЦ и синтез ДНК, что следует учитывать при планировании ассоциативных исследований по данным генам.
Гомоцистеин-индуцированная эндотелиаль-ная дисфункция способствует развитию ССЗ за счет накопления асимметричного диметиларги-нина (АДМА) - ингибитора еNOS (эндотели-альной нитрооксидсинтетазы) и уменьшению образования одного из наиболее сильных вазо-дилататоров - оксида азота (NO) [7, 16].
AДMA является эндогенным ингибитором синтеза NO, образуется в результате метилирования L-аргинина внутриклеточных белков и высвобождается в межклеточную жидкость и кровь после гидролиза белков. Основной путь элиминации AДMA - деградация, осуществляемая ферментом диметиларгининдиме-тил-амингидролазой DDAH (dimethylarginine
dimethylaminohydrolase). Повышенный уровень АДМА ассоциирован с более высоким риском острого коронарного синдрома (ОКС) и смертностью от кардиоваскулярной патологии [17]. По данным V. Valkonen и др. [18], повышение уровня АДМА в сыворотке крови ассоциировано с 4-кратным увеличением риска развития ОКС у клинически здоровых некурящих мужчин. Наряду с изучением факторов, опосредованно влияющих на уровень АДМА, ведется и поиск аллельных вариантов генов, которые могут оказывать непосредственное влияние на уровень данного протеина. К числу генов-кандидатов относят, прежде всего, ген DDAH1, кодирующий изоформу DDAH1, которая вносит основной вклад в суммарную активность DDAH [3]. Полиморфизм - 396 4N del/ins в области промотора гена DDAH1 коррелирует с уровнем экспрессии DDAH1 и содержанием АДМА. Исследования показали, что аллель -396 4N ins нарушает связывание промотора с транскрипционным фактором, приводит к отсутствию фермента и ассоциирован с более высоким содержанием АДМА в плазме, а также с повышенным риском развития ИБС и инсульта.
Оксид азота является универсальным регулятором метаболических процессов в различных тканях человека. NO синтезируется из L-аргинина с участием нитрооксидсинтетазы, которая имеет три изоформы: две конститутивные - нейрональная (nNOS, ген NOS1) и эндотелиальная (eNOS, ген NOS3) и одна ин-дуцибельная (iNOS, ген NOS2). Все изоформы NOS осуществляют свое действие при наличии множества ко-факторов, в том числе флавинов, NADPH, тетрагидробиоптерина. Считается, что в регуляции сердечно-сосудистой системы главной является изоформа еNOS, которой отводится ведущая роль в обеспечении постоянного базового уровня NO, необходимого для реализации механизмов локальной эндотелиальной цитопротекции и поддержании сосудистого го-меостаза. Снижение активности этой изоформы приводит к эндогенной недостаточности NO и является одним из ключевых звеньев патогенеза ИБС и цереброваскулярной патологии. Мембраносвязанная форма eNOS локализована в клетках эндотелия кровеносных сосудов [19].
Аллельный полиморфизм генов, вовлеченных в контроль биосинтеза NO, может оказывать влияние на содержание NO и, тем самым, на риск развития сосудистых катастроф [20]. Согласно данным Human Genome Epidemiology (HuGE) Navigator browser (www.hugenavigator.
net), гены NOS являются одними из самых изучаемых в связи с ИБС (ИМ), а также гипертен-зией и сахарным диабетом.
Результаты мета-анализа ассоциативных исследований по изучению ОНП NOS3 rs1799983 (G894T, Glu298Asp) и rs2070744 (T-786C) свидетельствуют об ассоциации минорных аллелей этих полиморфизмов с риском развития ИБС [21]. Полученные данные согласуются с данными мета-анализа, выполненного ранее J. Casas и соавт. [22]. S. Salimi и соавт. [23] подтвердили ассоциацию ОНП rs2070744 с риском развития ИБС (аллель С является фактором риска) в популяции Ирана. В исследовании A. Levinsson и др. [24] ассоциации 58 однонукле-отидных замен в генах NOS c развитием ИБС и артериальной гипертензии показано, что на развитие ИБС оказывают влияние ОНП в гене NOS1 rs3782218 и rs2682826 и NOS3 rs1549758, а с артериальной гипертензией ассоциированы полиморфные сайты NOS1 rs3782218 и NOS3 rs3918226. B. Brown и др. [25] анализировали связь с ИБС полиморфизмов NOS3 rs1800779 (-A922G) и rs1799983 (G894T). Ни для одного из вариантов не был достигнут порог статистической значимости, однако показан пониженный риск развития ИБС и ИМ у лиц старше 50 лет с гаплотипом АТ по гену NOS3 (-922A, 894T), который встречается в популяции с частотой 11%.
R. Carreras-Torres и соавт. [26] проанализировали 78 ОНП в генах NOS в 30 популяциях Европы, Северной Африки, Центральной Азии и выявили 4 ОНП, ассоциированных с риском развития ИМ: rs3793342, rs3918188, упомянутый ранее rs17999833 в гене NOS3 и rs3782219 в гене NOS1. Анализ распределения ассоциированного с генами NOS риска продемонстрировал существенную вариабельность риска от носительства неблагоприятных аллелей в зависимости от популяции. Так, наименьший риск отмечен для жителей юга Европы с постепенным увеличением по направлению к северу и северо-востоку до максимальных значений в Великобритании, Польше и Финляндии (Россия в данное исследование включена не была). Кроме того, повышенный риск отмечался в Испании, Турции, на Среднем Востоке. Вопрос, с чем преимущественно связаны выявленные межпопуляционные различия, - обусловлены они различиями в факторах внешней среды или же в большей степени связаны с тем, что эффект от конкретного локуса может быть модифицирован неучтенными полиморфными
вариантами, влияющими на фенотип, - остается открытым.
Поиск генетических детерминант риска ИБС осуществляется также в генах, продукты которых могут влиять на функционирование нитро-оксидсинтетаз. Согласно современной концепции, NOS следует рассматривать как сложный ферментный комплекс, синтезирующий высокоактивные соединения в зависимости от функционального состояния клетки. При концентрациях ко-фактора NOS тетрагидробиоптерина (BH4) <10-9 М продуцируется O2-, при концентрациях от 10-9 до 10-6 М - пероксинитрит ONOO-, а при концентрациях >10-6 М - NO. При недостатке L-аргинина NOS вырабатывают Н2О2. Снижение уровня BH4 усиливает по-стишемическую дисфункцию еNOS, а инфузия BH4 частично восстанавливает коронарный кровоток при ИМ [19, 27].
GTP-циклогидролаза I (GTPCH) является первым ферментом биосинтеза BH4 и лимитирует скорость его синтеза. В связи с этим, полиморфизм гена GCH1, кодирующего GTPCH, представляет интерес при рассмотрении генетически детерминированного риска развития ИБС. C. Antoniades и соавт. [27] изучали влияние аллельного полиморфизма в гене GCH1 на уровень BH4 в плазме, а также в тканях сосудов, полученных интраоперационно от пациентов с ИБС. Носительство гаплотипа «X», характеризуемого сочетанием трех минорных аллелей по сайтам rs8007267 (-9610GA в 5'-нетранс-лируемой области), rs3783641 (c.343+8900AT в интроне 1) и rs10483639 (c.*4279CG в 3'-не-транслируемой области) ассоциировано со сниженной экспрессией гена GCH1 в сосудистой ткани и уровня BH4 в сосудистой ткани и плазме крови. У пациентов, гомозиготных по гапло-типу «Х» (генотип «XX»), содержание BH4 в плазме было на 80% ниже, чем у носителей других генотипов. Кроме того, у лиц с гаплотипом «X» отмечался повышенный уровень супероксида в сосудистой ткани, а также повышенное содержание липопротеинов низкой плотности и сниженная вазорелаксация в ответ на действие ацетилхолина. Носительство гаплотипа «Х» является независимым фактором риска развития ИБС, так как полученные результаты не зависят от наличия/отсутствия других классических факторов риска ССЗ.
В работе Y. Tu и др. [20] выполнен анализ ассоциации с риском развития ИБС в популяции Китая 7 ОНП: NOS3 rs1799983 (G894T), локализованный в кодирующей части гена, и
^2070744 (Т-786С), локализованный в области промотора; NOS2 ге2297518 (Leu608Ser); NOS1 Ы1279104 ^84А); CYBA (ген -субъединицы цитохрома Ь-245) Ы673 (Tyr72His) и ге1049255 (С640Т); GCH1 ге841 ^243А). Статистически значимый результат в отношении риска развития ИБС был получен для ОНП ^1049255 в З'-нетранслируемой области гена CYBA и ^841 гена GCH1. Носители А-аллеля полиморфизма ^2297518 (генотипы GA и АА) и Т-аллеля ^1049255 полиморфизма (генотипы СТ и ТТ) имели значительно более низкий риск развития ИБС. Анализ генных взаимодействий выявил ассоциацию с риском ИБС сочетания минорных аллелей ге2297518 (ген NOS2) и rs1049255 ^ВА) или rs841 (GCH1). Сочетанное носительство минорного аллеля ОНП NOS2 ^2297518 и гомозиготного генотипа «дикого типа» по GCH1 rs841 повышает риск развития ИБС. Одно из возможных объяснений полученных ассоциаций состоит в том, что все полиморфизмы этих генов связаны с продукцией N0. Полиморфизм С640Т в гене CYBA модулирует активность НАДН/НАДФН-оксидазы и снижает уровень окислительного стресса в сосудистой сети. ОНП G243А в гене GCH1 регулирует экскрецию N0. Учитывая то, что все эти полиморфизмы приводят к потере функции и функционально вовлечены в патогенез атеросклероза, их сочетание может придавать повышенный риск ИБС, хотя ни гены, ни кодируемые ими молекулы не взаимодействуют непосредственно друг с другом.
Yan и соавт. [28] изучали те же полиморфные варианты, что и в работе [20] (N0S3 ге1799983 и ге2070744, N0S2 ге2297518, CYBA Ы673, ге1049255, GCH1 rs841), при рассмотрении генетически детерминированного риска развития ишемического инсульта. Данные Х Yan и соавт. [27] свидетельствуют о том, что ОНП в сайте ге841 гена GCH1 ассоциирован с ише-мическим инсультом, особенно в комбинации с С-аллелем CYBA rs1049255, вне зависимости от традиционных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, ожирение, отсутствие физической активности, сахарный диабет 2 типа, нездоровое питание, курение.
Заключение
В данном обзоре проанализированы данные литературы последних лет об ассоциативных связях с риском развития ИБС (ИМ) ряда наиболее активно изучаемых полиморфных вари-
антов генов MTHFR, MTRR, BHMT, TYMS,
кодирующих ферменты метаболизма гомоци-стеина и фолатов. Имеющиеся в литературе данные убедительно свидетельствуют о важности совместного генотипирования по вышеназванным генам. Наиболее прогностически перспективным с точки зрения риска развития ИБС (ИМ) является сочетанное генотипиро-вание по рассмотренным полиморфным сайтам этих генов.
Вторая группа генов, которая активно изучается в связи с ассоциацией эндотелиальной дисфункции с риском развития сердечно-сосудистых катастроф, - это гены диметиларгининди-метиламингидролазы 1 DDAH1, нейрональной (nNOS), эндотелиальной (eNOS) и индуцибель-ной (iNOS) нитрооксидсинтетаз (гены NOS1, NOS3 и NOS2, ^ответственно), а также GTP-циклогидролазы I (ген GTPCH), являющейся первым ферментом биосинтеза ко-фактора NOS тетрагидробиоптерина. Несмотря на интенсивные исследования, сведения об ассоциации ал-лельных вариантов этих генов с риском развития ССЗ, весьма противоречивы. В связи с этим перспективным представляется сочетанное геноти-пирование по максимальному числу аллельных вариантов полиморфных генов, влияющих на целый ряд атерогенных факторов.
Изучение генетического контроля метаболизма гомоцистеина даёт возможность установить точные механизмы патологических процессов, вызванных его нарушением, что является весьма актуальным для современной медицины. Решение этой проблемы позволит идентифицировать терапевтические мишени для вмешательства в этиопатогенез сердечнососудистых заболеваний и сделает возможным коррекцию этих патологических процессов на молекулярном уровне.
Литература
1. Go A., Mozaffarian D., Roger V. et al. Heart disease and stroke statistics-2014 update: A report from the American Heart Association // Circulation. - 2014. - Vol. 129, № 3. - P. e28-e292.
2. Kullo I., Cooper L. Early identification of cardiovascular risk using genomics and proteomics // Nat. Rev. Cardiol. - 2010. - Vol. 7, № 6. - P. 309317.
3. Swerdlow D., Holmes M., Harrison S. et al. The genetics of coronary heart disease // Br. Med. Bull. - 2012. -Vol. 102, № 1. - P. 59-77.
4. Румянцева В.А., Симонова А.В., Губкина О.А. и др. Молекулярно-генетическая диагно-
стика: наследственные тромбофилии, генетические исследования в кардиологии. Методическое пособие для врачей / М., 2014 - 48 с.
5. Высокотехнологичные методы лечения и реабилитации/ Теория и практика: ежегодник ... / под ред. С.Г. Щербака.- СПб ГУЗ «Гор. больница № 40», Сестрорецк. - 2011.
6. Глотов О.С., Глотов А.С., Тарасенко О.А. и др. Исследование функционально значимого полиморфизма ACE, AGTR1, ENOS, MTHFR, MTRR и АРОЕгенов в популяции Северо-Западного региона России // Экологическая генетика. - 2004. - Т. 3. - С. 32-35.
7. Глотов О.С., Глотов А.С., Вахарловский В.Г. и др. Изучение полиморфизма генов АСЕ, AGT, AGTR1, NOS3, MTHFR, GPIIIa, PAI-1 в трех возрастных группах Северо-западного региона России // Донозология и здоровый образ жизни. - 2010. - № 2, Т. 7. - С. 7-11.
8. Lewis S., Ebrahim S., Davey S. Meta-analysis of MTHFR 677C->T polymorphism and coronary heart disease: does totality of evidence support causal role for homocysteine and preventive potential of folate? // BMJ. - 2005. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC1283183/ , свободный. - Загл. С экрана. -Текст на экране англ.
9. Whayne, TF. Methylenetetrahydrofolatere-ductase C677T polymorphism, venous thrombosis, cardiovascular risk, and other effects // Angiology.
- 2015. - Vol. 66, № 5. - Р. 401-404.
10. Ashfield-Watt P., Pullin C., Whiting J. et al. Methylenetetrahydrofolatereductase 677C T genotype modulates homocysteine responses to a folate-rich diet or a low-dose folic acid supplement: a randomized controlled trial // Am. J. Clin. Nutr.
- 2002. - Vol. 76, № 1. - P. 180-186.
11. Hickey S., Curry C., Toriello H. ACMG Practice Guideline: lack of evidence for MTHFR polymorphism testing // Genet. Med. - 2013. - Vol. 15, № 2. - P. 153-156.
12. Mehlig K., Leander K., de Faire U. et al. The association between plasma homocysteine and coronary heart disease is modified by the MTHFR 677C>T polymorphism // Heart. - 2013. - Vol. 99, № 23. - P. 1761-1765.
13. Chen L., Liu L., Hong K. et al. Three genetic polymorphisms of homocysteine-metabolizing enzymes and risk of coronary heart disease: a meta-analysis based on 23 case-control studies // DNA Cell Biol. - 2012. - Vol. 31, № 2. - P. 238-249.
14. Singh P., Lele S. Folate Gene Polymorphisms MTR A2756G, MTRR A66G, and BHMT G742A and Risk for Coronary Artery Disease: A Meta-
Analysis // Genet. Test. Mol. Biomarkers. - 2012.
- Vol. 16, № 6. - P. 471-475.
15. Lakshmi S., Naushad S., Rupasree Y. et al . Interactions of 5'-UTR thymidylate synthase polymorphism with 677C ^ T methylene tetrahydro-folatereductase and 66A ^ G methyltetrahydro-folatehomocysteine methyl-transferasereductase polymorphisms determine susceptibility to coronary artery disease // J. Atheroscler. Thromb. -2011. - Vol. 18, № 1. - P. 56-64.
16. Lakshmi S, Naushad S., Rao D. et al. Oxi-dative stress is associated with genetic polymorphisms in one-carbon metabolism in coronary artery disease // Cell Biochem. Biophys. - 2013.
- Vol. 67, № 2. - P. 353-361.
17. Ding H, Wu B.,Wang H. et al. A novel loss-of-function DDAH1 promoter polymorphism is associated with increased susceptibility to thrombosis stroke and coronary heart disease // Circ. Res.
- 2010. - Vol. 106, № 6. - Р. 1145-1152.
18. Valkonen V., Paiva H., Salonen J. et al. Risk of acute coronary events and serum concentration of asymmetrical dimethylarginine // Lancet. - 2001.
- Vol. 358, № 9299. - P. 2127-2128.
19. Малахов В.А., Завгородняя А.Н., Лычко В.С. и др. Проблема оксида азота в неврологии. Монография. - Видавництво СумДПУ iм. А.С. Макаренка, 2009. - 242 с.
20. Tu Y, Ding H., Wang X. et al. Exploring epistatic relationships of NO biosynthesis pathway genes in susceptibility to CHD // Acta Pharmacol. Sin. - 2010. - Vol. 31, № 7. - P. 874-880.
21. Li J, Wu X., Li X. et al. The endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary artery disease: a meta-analysis // Cardiology.
- 2010. - Vol. 116, № 4. - P. 271-278.
22. Casas J., Cavalleri G., Bautista L. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene polymor-
phisms and cardiovascular disease: a HuGE review // Am. J. Epidemiol. - 2006. -Vol. 164, № 10. - P. 921-935.
23. Salimi S., Naghavi A., Firoozrai M. et al. Association of plasma nitric oxide concentration and endothelial nitric oxide synthase T-786C gene polymorphism in coronary artery disease // Pathophysiology. - 2012. - Vol. 19, № 3. - P. 157-162.
24. Levinsson A., Olin A., Bjorck L. et al Nitric oxide synthase (NOS) single nucleotide polymorphisms are associated with coronary heart disease and hypertension in the INTERGENE study // Nitric Oxide. - 2014. - Vol. 30, № 39. - P. 1-7.
25. Brown B, Nsengimana J., Barrett J et al. An evaluation of inflammatory gene polymorphisms in sibships discordant for premature coronary artery disease: The GRACE-IMMUNE study // BMC Med. [Электронный ресурс] - 2010. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/arti-cles/PMC2823655/, свободный. - Загл. с экрана. - Текст на экране англ.
26. Carreras-Torres R, Kundu S., Zanetti D. et al. Genetic risk score of NOS gene variants associated with myocardial infarction correlates with coronary incidence across Europe // PLoS One. -2014. - Vol. 9, № 5. - e96504.
27. Antoniades C, Shirodaria C., Van Assche T. et al. GCH1 haplotype determines vascular and plasma biopterin availability in coronary artery disease effects on vascular superoxide production and endothelial function // J. Am. Coll. Cardiol. -2008. - Vol. 52, № 2. - P. 158-165.
28. Yan J, Zhang L., Xu Y. Polymorphisms of genes in nitric oxide-forming pathway associated with ischemic stroke in Chinese Han population // Acta Pharmacol. Sin. - 2011. - Vol. 32, № 11. - P. 1357-1363.
Работа поддержана грантом РНФ № 14-50-00069.
А.Г. Максимов
Тел.: +7 (901) 375-02-30
E-mail: 9750230@gmail.com
С.Г. Щербак, А.М. Сарана, С.В. Макаренко, Т.А. Камилова, А.Г. Максимов Некоторые генетические особенности метаболизма гомоцистеина, фолатов и монооксида азота как факторы риска ишемической болезни сердца // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. — 2016. — Том 8, № 1. - С. 123-130.
SOME GENETICAL PECULIARITIES OF METABOLISM OF HOMOCYSTEINE, FOLATE, AND NITRIC OXIDE AS RISK FACTORS OF ISCHEMIC HEART DISEASE
S.G. Sherbak, A.M. Sarana, S.V. Makarenko, T.A. Kamiliva, A.G. Maximov 1 Saint Petersburg State University, St. Petersburg , Russia 2 City Hospital № 40, St. Petersburg , Russia 3 Military-Medical Academy . named after CM. Kirov , St. Petersburg, Russia
Coronary artery disease (CAD) is the most common form of cardiovascular diseases. About 30% of CAD cases cannot be explained by these conventional risk factors (2 diabetes mellitus, hypertension, hyperlipidemia, obesity, physical inactivity, unhealthy diet, and cigarette smoking), and evidence is accumulating that the study of genetic factors may help predict the risk of developing CAD. These studies, which can help determine the cause of CAD will have a tremendous effect on public health. In recent years, considerable interest in the role of variations in genes encoding enzymes involved in homocysteine and folate metabolism has developed. These polymorphisms are believed to contribute to the risk for CAD, although the mechanism by which this may occur is not clearly understood. Several molecular epidemiologic studies have evaluated the role of methionine synthase (MTR) A2756G, methionine synthase reductase (MTRR) A66G, betainehomocysteinemethyltransferase (BHMT) G742A and other polymorphisms in pathogenesis of CAD; the association between these polymorphisms and CAD risk is still controversial. Therefore, the aim of this study was to assess the relation of these polymorphisms in the folate metabolic pathway with risk for CAD by conducting a review of meta-analysis of all eligible studies on this subject.
Key words: coronary artery disease, cardiovascular diseases, risk factors, genetic factors, homo-cysteine, folate, polymorphism, methylenetetrahydrofolatereductase, methionine synthase,methionine synthase reductase, betainehomocysteinemethyltransferase.
Authors
A.G. Maximov
Tel.: +7 (901) 375-02-30
E-mail: 9750230@gmail.com
S.G. Sherbak, A.M. Sarana, S.V. Makarenko, T.A. Kamiliva A.G. Maximov Some genetical peculiarities of metabolism of homocysteine, folate, and nitric oxide as risk factors of ischemic heart disease // Herald of the Northwestern State Medical University named after I.I. Mechnikov. - 2016. - Vol. 8, № 1 - IP 123-130.
