CC BY
54© ШНАЙДЕР Н.А., ШАПОВАЛОВА Е.А., МОЛГАЧЕВ А.А., ШАРАВИИ Л.К.
КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ ПОЗДНЕЙ ДИАГНОСТИКИ ТУБЕРОЗНОГО СКЛЕРОЗА У ДЕТЕЙ МЛАДШЕГО ШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА
Н.А Шнайдер, д.м.н., проф.; Е.А. Шаповалова; А.А. Молгачев; Л.К. Шаравии
ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития», кафедра медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО; ФГУЗ «Клиническая больница №51 ФМБА России, научный отдел
660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1, ГОУ ВПО «КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития». Email: naschnaider@yandex.ru.
662990, Красноярский край, r. Железногорск, ул. Кирова, д.5, ФГУЗ «КБ №51 ФМБА России». E-mail: kb51@med26.krasnoyarsk.ru
Резюме: Статья посвящена актуальной проблеме детской неврологии - наследственному нейрокожному синдрому - туберозному склерозу. Освещены современные понятия, эпидемиология, этиопатогенез, клинические проявления заболевания. Приведен клинический разбор клинических случаев поздней диагностике у двух мальчиков 8 и 9 лет. Подчеркнута важность междисциплинарного подхода к диагностике и лечению этого заболевания.
Ключевые слова: нейрокожный синдром (факоматоз), туберозный склероз, педиатрия, клинический случай.
Введение. Туберозный склероз (ТС) - наследственный нейрокожный синдром (факоматоз), характеризующийся высокой частотой встречаемости в популяции и развитием множественных опухолей (га-мартром) в ЦНС, на коже и в различных паренхиматозных органах. Распространенность ТС варьирует от 1 на 6000 до 1 на 10000 живорожденных детей, без этнических особенностей. Французский невролог Desire-Magloire Bourneville в 1880 г предложил термин «туберозный склероз», когда описал мозговые повреждения, найденные на патологоанатомическом вскрытии трупа 15-летнего пациента, в анамнезе которого отмечались эпилептические приступы с младенчества, умственная отсталость и центральный ге-мипарез [1,2,6,8,9]. Приблизительно две трети случаев ТС имеют спорадический характер, то есть не имеют отягощенного семейного анамнеза [4,7,15,18]. Наблюдаемые семейные случаи имеют аутосомно-доминантный тип наследования. Учеными-генетиками проведены множество работ по исследованию и изучению двух причинных генов: гена TSC1, расположенного на хромосоме 9q34, и гена TSC2, расположенного на 16p13, что в свою очередь значительно ускорило понимание молекулярного патогенеза заболевания. Белки, кодируемые генами TSC1 и TSC2, называются гамартин и туберин, соответственно [5]. При анализе многочисленных молекулярных исследований было выявлено, что при наследственных случаях заболевания частота мутаций генов TSC1 и TSC2 составила 50% для каждого гена. В спорадических случаях заболевания для гена TSC1 мутации найдены у 10-15% пациентов, а для гена TSC2 мутации найдены в 70% случаях. При объединении спорадических и
семейных случаев заболевания мутации генов были найдены у 75-90% пациентов. Отсутствие мутаций показано у 10-25% пациентов, что объясняется ограничением чувствительности доступных методов ДНК-типирования к обнаружению мутаций, чем существованием других патологических генов. Проведенные клинические исследования показали, что мутации в гене TSC1 клинически проявляются более мягким течением заболевания, а при мутации в гене TSC2 клинические проявления более тяжелые и сложнее поддаются терапии. Характерными клиническими проявлениями ТС являются гамартомы, которые являются врожденно чужеродными клетками, и представляют из себя дезорганизованные, опухоль - подобные массы (от греч. Иатаг£а - ошибка). Гамартомы могут обнаруживаться в таких органах, как почки, печень, легкие, сердце, глаза, кожа, головной мозг [3]. Наиболее частые клинически проявления на коже - лицевой ангиофиброматоз (аденома Прингла), нижнечелюстная фиброма и шагреневая кожа [8,19]; во внутренних органах - ангиомиолипомы в почках, лимфангио-лейомиоматоз легких, рабдомиома сердца [16]. В 1998г. Национальный Институт Здоровья созвал конференцию, на которой были разработаны основные диагностические критерии заболевания. Окончательно диагноз ТС ставиться только при наличии не менее двух главных признаков или одного главного и не менее двух второстепенных признаков заболевания.
Гипопигментированные пятна (гипомеланозные макулы) располагаются диффузно, асимметрично, преимущественно на животе, спине, передних и боковых поверхностях рук и ног (на кистях, стопах и гениталиях их не бывает). Они могут появляться с рож-
Таблица 1. Диагностические критерии туберозного склероза, разработанные Национальным Институтом Здоровья в 1998г. [Roach E.S, Gomez M.R, Northrup H., 1998]
Главные прилняки: Етп посте пенные прнг>нлки
J'iujoljcñ ангиофнврсыатоа Множественный кариес lybcu
Нижнечепюпгная фиброма Ректальные попипы
Гипомелянолныв манулы Фи бро м языка
Шлгренемя кожа Кисты в костях
Полнкистоз почек Нвлочечныв фибромы
Рэ<>домиочл сердцз Синптом « конфетти »
Линфангиомноиаткн Множественные кисты почек
АнпюпипомиомО ппчек Бесцветное пятно на сетчатке глаз
дения или в более позднем возрасте, обычно в первые 2-3 года жизни. С возрастом наблюдается тенденция к увеличению их числа и размеров.
Аденомы сальных желез (adenoma sebaceum, лат.) или, правильнее, ангиофибромы (аденома Прин-гла) - облигатный признак ТС. Это особые узелковые высыпания на коже лица в виде бабочки типа просяных зерен, а иногда в виде массивных новообразований типа «цветной капусты».
Участки «шагреневой кожи» (peau chagrin, франц. - недубленая, грубая, жесткая кожа) - это четко выраженное локальное скопление фиброзных га-мартом, сливающееся в относительно большое пятно. Пятна слегка выступают над поверхностью кожи, имеют желто-коричневую или розовую окраску, внешне напоминают свиную кожу или апельсиновую кожуру. Эти участки обычно располагаются на задней поверхности туловища, особенно часто в пояснично-крестцовой области. Размер вариабелен: от нескольких миллиметров до 10 см и более.
Фиброзные бляшки имеют бежевый цвет, шероховаты на ощупь и несколько выступают над окружающей кожей. Они часто появляются уже на первом году жизни и являются одним из первых клинических симптомов ТС.
Мягкие фибромы - множественные или единичные мягкие образования на ножках, мешотчатой формы, растущие на шее, туловище и конечностях (molluscum fibrosum pendulum). Околоногтевые фибромы (опухоли Коэнена) - тусклые, красные или цвета кожи узелки, расположенные на пальцах или на латеральной поверхности ногтевого ложа под ногтевой пластинкой или вдоль проксимального ногтевого валика. Чаще встречаются на пальцах стоп. Склонны к прогрессивному росту даже после их удаления.
Поражение ЦНС наиболее типично для ТС, характерны корковые туберсы и субэпендимальные узлы. Туберсы следует рассматривать как гамартомы (неправильно сформировавшиеся эмбриональные тканевые комплексы опухолевого генеза без видимых признаков прогрессирующего роста). Кальцификация туберсов отмечается в 54% случаев и увеличивается с возрастом больных. Своевременное выявление корковых туберсов и кальцификатов мозга очень важно для диагностики ТС. Субэпендимальные узлы встречаются в 95% случаев и выявляются как при КТ, так и при МРТ головного мозга. В большинстве случаев они множественные, прилегают друг к другу, локализуются в стенках боковых желудочков и, реже, в стенках III и IV желудочков мозга. Субэпендимальные узлы в 10-
15% случаев трансформируются в гиганто-клеточную астроцитому, которая манифестируют обычно между 5 и 10 годами жизни больного, имеет тенденцию к росту и локализуется у межжелудочкового отверстия Монро. Поражения ЦНС являются доминирующими в клинической картине ТС.
Поражение зрения характеризуется появлением гамартом сетчатки и зрительного нерва. Выделяют 3 наиболее типичных варианта гамартом сетчатки. При первом, наиболее распространенном, варианте гамартомы имеют нежную, относительно плоскую и гладкую поверхность, оранжево-розовый цвет, округлую или овальную форму, локализуются в поверхностных слоях сетчатки. При втором — гамартомы имеют узловатый вид и напоминают тутовую ягоду. При третьем варианте гамартомы сочетают в себе признаки первых двух.
Со стороны ССС большое значение имеет диагностика рабдомиом сердца, которые нередко служат первым клиническим признаком ТС наряду с ги-попигментными пятнами. Высокая частота встречаемости рабдомиом при ТС наблюдается у новорожденных и детей грудного возраста [10,11,12,15,16]. Раб-домиомы могут быть в виде одного узла или множественные. Они, как правило, локализуются в желудочках сердца и имеют смешанный интраэкстрамураль-ный рост, различаются по своей форме и размерам, которые варьируют от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Опухоли имеют неправильную форму и всегда четко отделены от окружающих тканей [13, 14].
Изменения со стороны органов дыхания встречаются у 1% больных c ТС. Легкие вовлекаются в патологический процесс после 30 лет. Наиболее типичным поражением легких являются кисты. Первые клинические симптомы — это дыхательная недостаточность и рецидивирующий пневмоторакс. На рентгенограмме грудной клетки выявляется усиленный рисунок легочной паренхимы и характерный паттерн «сотовых» легких, распространяющийся на всю их паренхиму или только на ее изолированные участки [8].
Изменения в ЖКТ при ТС отличаются разнообразием, встречаются относительно часто и проявляются патологией ротовой полости, печени и прямой кишки [8]. Наиболее типичные нарушения, выявляемые при исследовании ротовой полости, — это узловые опухоли, фибромы или папилломы. Они локализуются чаще на переднем крае десен, преимущественно на верхней челюсти, но могут быть и на гу-
бах, слизистой оболочке щек, спинке языка и небе. У большинства больных отмечаются дефекты эмали зубов. В печени в 10% случаев ТС выявляются одиночные или множественные гамартомы и ангиомио-липомы. Изменения в кишечнике проявляются, главным образом, ректальными полипами.
Наиболее типичная патология почек при ТС -ангиомиолипомы и кисты, которые чаще всего бывают множественными и двусторонними. Но встречаются и единичные кисты и ангиомиолипомы с локализацией только в одной почке [20].
Классическая клиническая триада заболевания: кожные проявления и поражение ЦНС (эпилептические припадки, умственная отсталость) [9, 17].
Клинический случай №1: Больной Ж., 9 лет, 5.02.2009 г. обратился к нам на прием с жалобами на приступы с поворотом головы в сторону, преимущественно возникающие на высоте головной боли, появление опухолевидных образований на фалангах пальцев обеих стоп, частые респираторные заболевания. Из анамнеза известно, дебют эпилепсии в возрасте 6 мес. с оперкулярных припадков, впервые развившихся через неделю после прививки АКДС. Приступы сопровождались миоклониями в мышцах глотки с рвотой и поворотом (адверсией) головы в сторону. Частота приступов постепенно нарастала до 30 в месяц. После чего неврологом по месту жительства был назначен финлепсин в возрастной дозировке. На фоне терапии финлепсином присоединились абсан-сы de novo, после чего препарат был заменен на бен-зодиазепин (антилепсин), что привело к резкому ухудшению состояния ребенка и присоединению атонических абсансов, которые исчезли только после отмены антилепсина и перевода на прием депакина-хроно. Но при повышении дозировки депакина-хро-но развились АЭП-индуцированные негативные явления, в связи с чем в дальнейшем проводилась хаотичная смена АЭП 1, 2 и 3 очереди выбора, как в виде монотерапии, так и в виде политерапии без отчетливого клинического эффекта на частоту и характер фокальных и вторично-генерализованных припадков. С 2006 г. получал трилептал 600 мг/сут, как в монотерапии, так и в комбинации с кеппрой до 1000 мг/сут, но без отчетливого позитивного эффекта на характер припадков. В течение последнего месяца получал трилептал 600 мг/сут в виде монотерапии. Ребенок неоднократно проходил обследование в ведущих клиниках Республики Татарстан (г Казань, Республиканская детская больница), г Москвы (Республиканская детская больница) и г. Красноярска (ККДБ), был осмотрен детскими неврологами, генетиками, находился на диспансерном наблюдении у ведущих неврологов-эпилептологов России в г. Москве, проходил лечение в Красноярске по поводу «витилиго» у дерматовенерологов. Однако типичные кожные проявления ТС у отца ребенка врачами игнорировались. На момент обращения к нам, клинический диагноз звучал как «доброкачественная эпилепсия детства», несмотря на истинную фармакорезистентность эпилепсии высокой степени тяжести.
Объективно: при тщательном осмотре кожи ребенка на момент настоящей консультации на пере-
Рис. 1. Больной Ж., 9 лет. Множественные пятна депигментации вариабельных размеров по типу пятен «конфетти» на внутренней поверхности предплечья [фото Н.А. Шнайдер, Е.А. Шаповаловой, 2009].
Рис. 2. Больной Ж., 9 лет. Одиночное пятно по типу «кофе с молоком» на уровне нижнего края правой лопатки размером до 2,5 х 2,0 см с неровными контурами [фото Н.А. Шнайдер, Е.А. Шаповаловой, 2009].
Рис. 3. Больной Ж., 9 лет. Участки «шагреневой кожи» на уровне дистальных отделов обеих стоп. Опухоли Коунена на фалангах пальцев обеих стоп [фото Н.А. Шнайдер, Е.А. Шаповаловой, 2009].
дней и задней поверхности туловища и нижних конечностей выявлены множественные пятна депигментации (гипомеланозные макулы) вариабельных размеров (от мелких, размером с «конфетти», до крупных -размером 3 см х 1,5 см), число и размеры которых (со слов мамы ребенка) постепенно увеличивались по мере взросления ребенка (рис. 1), На уровне нижнего края правой лопатки выявлено одиночное пятно цвета «кофе с молоком» с размерами до 2,5 см х 2,0 см с четкими неровными контурами, которое было у ребенка с рождения ребенка (рис. 2); Кроме того, отмечены участки «шагреневой кожи» на уровне дис-тальных отделов обеих стоп, появившиеся и нарастающие по выраженности и размерам в течение последних 2 лет, опухоли кожи и подкожной клетчатки (опухоли Коэнена) в области фаланг пальцев обеих стоп (рис. 3).
По данным МРТ от 2000 года: «толщина срезов 6 мм, контрастное усиление не проводилось, изображения Т1 и Т2 взвешенные, плоскости срезов - аксиальная, фронтальная, сагитальная. На серии томограмм получены изображения суб- и супратенториаль-ных структур. Срединные образования не смещены. Желудочки обычной формы и размеров, наружные контуры боковых желудочков неровно вдаются в просвет желудочков. Очаговые изменения в веществе головного мозга не выявлены. Гипофиз в размерах не увеличен. Стволовые структуры без особенностей. Небольшой отек слизистой гайморовых пазух и ячеек решетчатого лабиринта. Заключение: МРТ данные неровных контуров боковых желудочков (подобные изменения возможны при гетеротопии серого вещества). Рекомендован контроль в динамике».
МРТ головного мозга (1,5 Тесла) в феврале 2009 г. проведена по нашей настоятельной рекомендации. В лобных, височных, и теменных долях субконвекси-тально интрасубкортикально определяются гиперинтенсивные по Т2 и во FLAER- режиме и изоинтенсив-ные по Т1 образования неправильной формы, с достаточно четкими контурами, без признаков «масс-эффекта» и перифокального отека, размером от 0,4 см до 1,4 х 1,1 см (интрасубкортикальные гамартомы), в белом веществе лобно-теменных областей имеющих вытянутую форму, перпендикулярно стенке желудочков. По наружной стенке тел, передних и задних желудочков, субэпендимарно, определяется изигипо-интенсивные по Т2 и изоинтенсивные по Т1 образования неправильной формы, размером от 0,3 см до 1,0 х 0,8 см, вдающиеся в просвет желудочков, с наличием в наибольших из них (по передней стенке заднего рога правого бокового желудочка и в области левого отверстия Монро) гипоинтенсивных участков, обусловленных вероятнее всего обызвествлением) -субэпендимарные гамартромы. КТ головного мозга (от февраля 2009 г.): В боковых желудочках множественные кальцинаты размерами от 0,3 до 1,0 см. -туберозный склероз.
ЭЭГ-видеомониторинг ночного сна (1617.01.2009г.), проведенный на базе ККДБ г. Красноярска: на фоне приема трилептала зарегистрировано 2 иктальных паттерна адверсивного и версивного комплексного припадка с приведением левой верхней конечности с флексией, адверсией туловища и глаз вправо, сопровождавшийся появлением в записи ЭЭГ вспышки четко структурированных комплексов «пик-волна», «полипик-волна» частотой от 2,5 до
Рис. 4. МРТ головного мозга больного Ж., 9 лет, с туберозным склерозом: А) Т2-взвешенное аксиальное изображение, показаны субэпендимарные гамартомы, в правой височной доле и в области левого отверстия Монро, с признаками кальцификации (стрелка). Б) Аксиальное изображение, взвешенное по протонной плотности, показаны множественные субкортикальные туберсы влобно-теменной области, больше слева - «дорожки миграции нейронов» (изогнутая стрелка) [Молгачев А.А., 2009].
3,5 Гц, амплитудой до 350 мкВ, длительностью до 3 сек с тенденцией к вторичной билатеральной синхронизации.
ЭхоКГ (февраль 2009г.): без патологии. Холте-ровское мониторирование ЭКГ (февраль 2009г.): редкие одиночные суправентрикулярные экстрасистолы; редкие одиночные, эпизодами парные, полиморфные желудочковые экстрасистолы.
Иммунологическое обследование и консультация иммунолога (февраль 2009г): вторичный иммунодефицит с депрессией фагоцитарного звена иммунитета; хроническая ЦМВ-инфекция средней степени активности; хроническая ВПГ-инфекция минимальной степени активности; хроническая ВЭБ-инфекция высокой степени активности.
Рис. 6. Отец больного Ж., 9лет. Участки «шагреневой кожи», мелкие гамартомы и фибром в нижнегрудном и поясничном отделах [фото Н.А. Шнайдер, Е.А. Шаповаловой, 2009].
Наследственный анамнез отягощен по линии отца. При активном осмотре кожи отца ребенка на момент настоящей консультации выявлено: в надключичной области слева участок «шагреневой кожи» размером до 7,1 см х 2,5 см, на спине - множественные крупные симметрично расположенные участки «шагреневой кожи», мелкие гамартомы и фибромы в нижнегрудной и поясничной областях, появившиеся в подростковом возрасте и нарастающие по численности и размерам в последние годы (рис. 6). Аналогичные изменения с дебютом в подростковом возрасте имеются и у родного младшего брата отца ребенка, проживающего в Республике Татарстан (рис. 7).
На основании жалоб, характерных клинических проявлений, данных параклинических исследований, отягощенного наследственного анамнеза, впервые был выставлен клинический диагноз: Факоматоз: ту-берозный склероз (болезнь Бурневилля-Прингла), аутосомно-доминантный тип наследования, с поражением ЦНС (множественные субкортикальные и су-бэпендимальные кальцинированные и некальциниро-ванные гамартромы, в том числе в области передней стенки заднего рога правого бокового желудочка и в области левого отверстия Монро) и кожи (пятна депигментации, пятна «кофе с молоком», опухоли Коэ-нена на фалангах пальцев обеих стоп, «шагреневая кожа » в области дистальных отделов тыла обеих стоп), впервые выявленный. Симптоматическая лобно-до-левая эпилепсия с частыми, преимущественно ночными, простыми и комплексными фокальными (ад-версивными, версивными и психомоторными) припадками с тенденцией к вторичной генерализации, труднокурабельная, фармакорезистентность 3 ст., некомпенсированная. Сопутствующее заболевание: Хроническая ЦМВ-инфекция средней степени ак-
Рис. 7. Родословная семьи Ж., 9 лет. Легенда: IV, 1 - пробанд Ж., 9 лет больной ТС; III, 7 - отец пробанда имеет кожные проявления ТС в виде «шагреневой кожи»; III, 8 - дядя пробанда по отцовской линии имеет кожные проявления в виде «шагреневой кожи»; III, 3 - двоюродная тетя пробанда по отцовской линии в настоящее время находится на лечении в психиатрическом диспансере (ТС с поражением головного мозга?); II, 9 - двоюродный дед пробанда по отцовской линии в настоящее время находится на лечении в психиатрическом диспансере с диагнозом:« шизофрения» (ТС с поражением головного мозга?).
тивности; хроническая ВПГ-инфекция минимальной степени активности; хроническая ВЭБ-инфекция высокой степени активности. Вторичное иммунодефи-цитное состояние с депрессией фагоцитарного звена иммунитета.
Клинический пример №2: Больной Г., 8 лет, обратился к нам на прием в апреле 2009г. с жалобами на мигренеподобные головные боли с тошнотой, рвотой, фото- и фонобоязнью, интенсивность и частота которых значительно наросла в последние полгода. Из анамнеза известно, что ребенок от первой беременности, первых родов. Возраст матери к моменту рождения ребенка 26 лет, беременность была осложнена гестозом в 1 и 2 половины беременности. Родо-разрешение экстренное по медицинским показаниям со стороны матери путем операции кесарева сечения (нефропатия беременных, преэклампсия). Прикладывание к груди на 4 сутки. Сосал вяло. На смешанном вскармливании до 5 мес., затем - на искусственном вскармливании. Рос и развивался соответственно возрасту и полу. С рождения на коже ребенка отмечалась одна крупная гамартома (около 3 см х 3 см) на уровне левого предплечья, а так же мелкие гамартомы в подлопаточной области слева и на волосистой части головы в затылочной области. Пятна депигментации (гипомеланозные макулы) на теле ребенка мама заметила в 4,5 года, но связала их появление с перенесенной в раннем детстве стрептодер-мией. В возрасте 8 мес. (в связи с большими размерами гамартомы на руке и её травматизацией) было проведено поэтапное неинвазивное удаление опухоли с помощью криокоагуляции жидким азотом. Мелкие гамартомы на затылке и спине уменьшились и «запустели» (кальцинировались) самостоятельно к возрасту ребенка 1-1,5 года. Мелкая гамартома (с просяное зерно) на склере левого глаза замечена мамой
ребенка в 3 месячном возрасте, тенденции к росту не отмечено. С 4-5 лет появились мигренеподобные головные боли с нечеткой локализацией боли, беспокойством ребенка, тошнотой и рвотой, фото- и фоно-боязнью. Длительность приступов варьировала от нескольких минут до нескольких часов. Головные боли походили в покое, после отдыха, сна. За последние годы интенсивность головных болей наросла. Мальчик учится в 1 классе, ударник, но учителя и мама отмечают у ребенка неусидчивость, дефицит внимания. С 1 года жизни у ребенка беспокоят насильственные движения рук в виде теребления волос, с 4 лет - сно-хождения.
Объективно: на коже туловища и конечностей ребенка выявлены множественные пятна депигментации вариабельных размеров (симптом «конфетти»), число которых на момент осмотра до 6 штук; одиночное пятно цвета «кофе с молоком» на коже задней поверхности левой голени размером до 1,5 см х 1,0 см; на коже в области правой лопатки одиночное пятно телеангиоэктазии размером до 1,0 см х 0,6 см; на коже латеральной поверхности левого предплечья -послеожоговый рубец в области удаления гамартомы размером 3,0 см х 3,0 см.
По данным МРТ головного мозга (1,5 Тесла) от 30.01.2009г.: в задних отделах левого зрительного бугра, в области подушки, паравентрикулярно, определяется область гиперинтенсивного по Т2 и изоги-потенсивного по Т1 сигнала, округлой формы, с ровными четкими контурами, размером 0,8 х 0,9 х 0,4 см, без признаков перифокального отека и «масс-эффек-та» на окружающие структуры головного мозга (рис. 8, 9). КТ головного мозга - не проводилась.
Амбулаторный мониторинг ЭЭГ (10.02.2009г.): неустойчивый фокус пароксизмальной (условно эпи-лептиформной) активности в задневисочных отделах
I
Рис. 8. Аксиальные FLAIR изображения МРТ головного мозга больного Г., 8 лет, с туберозным склерозом: четко определяется патологическое образование (гамартома) в левом зрительном бугре (показано стрелкой) [Молгачев А.А., 2009].
Рис. 9. МРТголовного мозга больного Г., 8лет, с туберозным склерозом: корональное Т1-взвешенное (инверсия-восстановление) изображение и изображение, взвешенное по протонной плотности в аксиальной проекции. Визуализируется гипоинтенсивное на Т1 ВИ и гиперинтенсивное на PD ВИ образование левого таламуса [Молгачев А.А., 2009].
левого полушария без нарастания при нагрузочных пробах, локализация фокуса согласуется с расположением объемного образования головного мозга. Консультация офтальмолога (30.03.2009г.): сложный прямой астигматизм обоих глаз, вены сетчатки полнокровны, симптом «тутовой ягоды» не выявлен, но фундоскопия проведена без расширения зрачков.
Наследственность отягощена по отцовской линии: у отца ребенка (34 г) головные боли, проходящие после отдыха или сна, мелкие гамартомы на коже туловища и конечностей, одиночная опухоль Коэнена на мизинце левой кисти. Младший брат отца ребенка -клинически здоров, но активно осмотреть юношу не удалось в виду низкой комплаэнтности к сотрудниче-
ству с нейрогенетиком. У бабушки пробанда по отцовской линии (62 г.) с молодого возраста отмечаются мигренеподобные головные боли продолжительностью до нескольких дней. Неврологом и дерматологом родственники пробанда по отцовской линии активно не осматривались, не обследованы. По материнской линии: на момент настоящего обращения на коже матери ребенка выявлены множественные мелкие фибромы вариабельных размеров и веснушчатость, нарастающие по размерам и численности по мере взросления женщины (нейрофиброматоз I типа). Фенотипи-чески особенности кожи мама ребенка наследовала от своей бабушки по отцовской линии, аналогичные проявления отмечались у родной сестры отца (рис. 10).
Рис. 10. Родословная семьи Г., 8лет. Легенда: III, 3 - пробанд Г., 8лет больной ТС; II, 3 - мать пробанда больная нейро-фиброматозом I типа; II, 4 - отец пробанда, имеющий кожные проявления ТС в виде мелкихгамартом на туловище и опухоль Коэнена на мизинце левой кисти; I, 2 - бабушка пробанда по материнской линии, больная нейрофиброматозом I типа; 1,4 -бабушка пробанда по отцовской линии страдает мигренеподобной головной болью (ТС с поражением головного мозга?).
На основании жалоб, характерных клинических проявлений, данных параклинических исследований, отягощенного наследственного анамнеза, впервые был выставлен клинический диагноз: Факоматоз: ту-берозный склероз (болезнь Бурневилля-Прингла), аутосомно-доминантный тип наследования, с поражением ЦНС (гамартомой задних отделов левого зрительного бугра, с мигренеподобным цефалгическим синдромом, синдромом дефицита внимания с гиперактивностью) и кожи (гипомеланозные макулы, множественные гамартомы), впервые выявленный. Не исключается дебют симптоматической фокальной эпилепсии.
Заключение. Рост данной наследственной патологии в структуре педиатрической заболеваемости объясняется поздней диагностикой, и ухудшением экологической обстановки. Раннее выявление ТС позволяет определить тактику ведения больного и его родственников, а также своевременно проводить медико-генетическое консультирование членов семьи, что способствует снижению рождения больных с тяжелыми формами ТС. В настоящее время в современной медицине существуют проблемы ранней диагностики, проведения адекватного клинического обследования и назначения своевременной терапии при ТС. Уникальность и актуальность данных клинических примеров, заключается не только в поздней диагностике факоматозов, но и в наличии характерных ошибок, допускаемых врачами педиатрами, дерматологами, неврологами, нейрорадиологами.
Авторы подчеркивают важность повышения уровня профессиональной подготовки и настороженности врачей различных специальностей в отношении выявления факоматозов, а также важность преемственности между специалистами различного профиля и своевременное проведение комплекса дополнительных методов диагностики.
Список литературы:
1. Балязин В.А., Кравченко М.И., Фомина-Чертоусова Н.А. Нейрокожные синдромы: клиника, диагностика. ? М., Элиста: АПП «Джангар», 2001. ? 96 с.
2. Дорофеева М.Ю. Туберозный склероз у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2001. - № 4. - С. 33-41.
3. Astrinidis A., Henske E.P. Aberrant cellular differentiation and migration in renal and pulmonary tuberous sclerosis complex // Children Neurology. - 2004. - Vol. 19. - P. 710-715.
4. Au K.S., Williams A.T., Gambello M.J. Molecular genetic basis of tuberous sclerosis complex: from bench to bedside // Children Neuroljgy. - 2004. - Vol. 19. - P. 699-709.
5. Cheadle J.P., Reeve M.P., Sampson J.R. Molecular genetic advances in tuberous sclerosis // Hum. Genet. - 2000. - Vol. 107. - P. 97-114.
6. Finkelstein R. Advances in tuberous sclerosis complex re search // J. Child. Neurol. - 2003. - Vol. 19.- P. 734-735.
7. Fleury P., de Groot W.P., Delleman J.W. Tuberous sclerosis: the incidence of sporadic cases versus familial cases // Brain Dev. - 2002.
- Vol. 2. - P. 107-117.
8. Gomez M.R. Phenotypes of the tuberous sclerosis complex with a revision of diagnostic criteria // Ann N Y Acad. Sci. - 1991. - Vol. 615.
- P. 1-7.
9. Hyman M.H., Whittemore V.H. National Institutes of Health consensus conference: tuberous sclerosis complex // Arch. Neurol. -2000. - Vol. 57. - P. 662-665.
10. Jozwiak S. Cardiac and Vascular Involvement. England: Mac Keith Press, 2003. - P. 26-45.
11. Kadar K., Buzas E., Geczi E., Lozsadi K. Rhabdomyomas as a first manifestation of childhood tuberous sclerosis. // Orv Hetil. - 1998. -Vol. 139. - P. 2013-2015.
12. Mair D.D., Edwards W.D., Seward J.B. Cardiac manifestations // Oxford University Press. - 1999. - Vol. 194-206.
13. Nakayama K., Gu K., Yamauchi M. Successful operation for isolated cardiac rhabdomyoma of the right atrium // Kyobu Geka. -1993. - Vol. 46. - P. 803-806.
14. Nir A., Tajik A.J., Freeman W.K., Seward J.B. Tuberous sclerosis and cardiac rhabdomyoma // J. Cardiol. - 1995. - Vol. 76. - P. 419421
15. Osborne J.P., Fryer A., Webb D. Epidemiology of tuberous sclerosis // Ann. N. Y Acad. Sci. - 1991. - Vol. 615. - P. 125-127.
16. Saleem T., Wessner L.L., Scheithauer B.W. Malignant tumors of the kidney, brain, and soft tissues in children and young adults with the tuberous sclerosis complex // Cancer. - 1998. - Vol. 83. - P. 22082216.
17. Roach E.S, Gomez M.R, Northrup H. Tuberous sclerosis complex consensus conference: revised clinical diagnostic criteria // Children Neurology. - 1998. - Vol. 13. - Р. 624-628.
18. Sampson J.R., Yates J.R., Pirrit L.A. Evidence for genetic heterogeneity in tuberous sclerosis // Med. Genet. - 1989. - Vol. 26.
- P. 511-516.
19. Sullivan E.J. Lymphangioleiomyomatosis: a review // Chest. -1998. - Vol. 114. - P. 1689-1703.
20. Stillwell T.J., Gomez M.R., Kelalis P.P. Renal lesions in tuberous sclerosis // J. Urol. - 1987. - Vol. 138. - P. 477-481.
Статья поступила в редакцию 12.06.2009г.
