CC BY
191
клинический случай
УДК 616.831-004.4-053.2
р.г. гамирова1, о.в. Князева1, а.р. гадиева1, с.м. билялова2
1Казанская государственная медицинская академия - филиал РМАНПО МЗ РФ, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36
2Детская городская больница №8 им. А.Ю. Ратнера, 420061, г. Казань, ул. Галеева, д. 11
Болезнь Бурневилля — Прингла: клинический случай из практики детского невролога
гамирова римма габдульбаровна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры детской неврологии, тел. (843) 273-49-09, e-mail: r-gamirov@mail.ru
Князева олеся васильевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры детской неврологии, тел. (843) 273-49-09, e-mail: knyazeva.dnevr@mail.ru
гадиева Алия рамилевна - ординатор кафедры детской неврологии, тел. (843) 273-49-09, e-mail: reimslink@mail.ru Билялова Светлана Мунировна - врач-невролог, тел. (843) 273-45-79, e-mail: detbol8@mail.ru
В статье описан редкий случай генетически детерминированного полисистемного заболевания — болезни Бурневилля — Прингла. Точная диагностика туберозного склероза имеет основополагающее значение, поэтому в статье подробно изложены современные генетические и клинические критерии диагностики заболевания. На примере истории болезни пациентки с туберозным склерозом авторами проанализированы особенности течения клинического случая, возникшие в ходе наблюдения за больной, диагностические ошибки, продемонстрирована важность мультидисциплинарного подхода не только в диагностике, но и лечении данного заболевания. Ключевые слова: детская неврология, генетические заболевания, туберозный склероз.
R.G. GAMIRoVA1, o.V. KNYAZEVA1, A.R. GADIEVA1, S.M. BILALoVA2
1 Kazan State Medical Academy - Branch Campus of the RMACPE MOH Russia, 36 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012
2Kazan Municipal Children's Hospital №8 named after A.Yu. Ratner, 11 Galeev Str., Kazan, Russian Federation, 420061
Bourneville — Pringle disease: a clinical case report from pediatric neurologist practice
gamirova R.G. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Pediatric Neurology, tel. (843) 273-49-09, e-mail: r-gamirov@mail.ru Knyazeva o.V. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Pediatric Neurology, tel. (843) 273-49-09, e-mail: knyazeva.dnevr@mail.ru
gadieva A.R. — resident of the Department of Pediatric Neurology, tel. (843) 273-49-09, e-mail: reimslink@mail.ru Bilalova S.M. — doctor-neurologist, tel. (843) 273-45-79, e-mail: detbol8@mail.ru
The article describes a rare case of genetically determined polysystemic disease — Bourneville — Pringle syndrome. Accurate diagnosis of tuberous sclerosis is of fundamental importance. The article is focused on the modern genetic and clinical diagnostic criteria of the disease. The authors analyzed the peculiarities and diagnostic errors of the clinical case. They demonstrated the importance of a multidisciplinary approach not only in diagnosis but also in the treatment of this disease. Key words: pediatric neurology, genetic diseases, tuberous sclerosis.
Болезнь Бурневилля — Прингла или туберозный склероз (ТС) является редким генетически-детерминированным полисистемным заболеванием, первичными проявлениями которого являются
доброкачественные опухоли и поражения кожи и различных органов, включая головной мозг [1]. Пациенты с туберозным склерозом часто страдают от эпилепсии, умственной отсталости и расстройств
158 ^tL ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
'1 (102) март 2017 г. / Том 1
аутистического спектра. Частота заболевания 1 на 10000 новорожденных [2]. Развитие туберозного склероза определяется двумя генами, локализованными в участке 34 длинного плеча 9-й хромосомы (туберозный склероз 1-го типа — TSC1, кодирует белок гамартин) и в участке 13 короткого плеча 16-й хромосомы (туберозный склероз 2-го типа — TSC2, кодирует белок туберин) [3, 4], причем в 75% случаев — это спонтанные мутации, в 25% — передача по аутосомно-доминантному типу наследования от родителей [5].
Первые клинические симптомы обычно проявляются сразу после рождения, однако они отличаются значительным полиморфизмом и затрагивают многие органы и системы, включая изменения кожи, нервной системы, органов зрения и внутренних органов.
Точная диагностика туберозного склероза имеет основополагающее значение для осуществления надлежащего медицинского наблюдения и лечения. Диагностические критерии туберозного склероза не обновлялись в течение 15 лет с момента последнего Клинического Консенсуса в 1998 году, и только в 2012 году Согласительной Комиссией, состоявшей из 79 специалистов из 14 стран, были критически проанализированы и пересмотрены. Согласно обновленным диагностическим критериям [6] признаки туберозного склероза можно разделить на:
А. Генетические диагностические критерии.
Идентификация генетического дефекта (мутации) TSC1 или TSC2 участков ДНК помогают установлению очевидного диагноза «Туберозный склероз». Однако от 10 до 25% пациентов с туберозным склерозом не имеют мутации, идентифицированной обычным генетическим тестированием, а нормальный результат не исключает туберозный склероз, или не оказывает влияния на использование клинико-диагностических критериев, представленных ниже.
Б. Клинические диагностические критерии:
Большие признаки:
• Гипопигментные пятна (>3, как минимум 5 мм в диаметре);
Ангиофибромы лица (>3); Нетравматические околоногтевые фибромы
(>2);
Участки «шагреневой кожи»; Множественные гамартомы сетчатки; Фиброзные бляшки на лбу; Кортикальные дисплазии в виде кортикальных туберсов; миграционных трактов; Субэпендимальные узлы; Гигантоклеточная астроцитома; Рабдомиомы сердца, множественные или одиночные;
Лимфангиматоз легких; Ангиомиолипоматоз (>3); Множественные субэпендимальные кальцифи-каты в стенках латеральных желудочков. Малые признаки:
Пятна «конфетти» на коже; Многочисленные углубления в эмали зубов (>3);
Фибромы десен (>2); Ахроматический участок сетчатки глаза; Поликистоз почек;
Гамартомы внутренних органов (внепочечные гамартомы).
Диагноз туберозного склероза очевиден: при наличии 2 больших признаков или одного большого
и 2 и более малых признаков. Диагноз туберозного склероза возможен: при наличии любого одного большого признака или 2 и более малых признаков [6].
Полисистемный характер заболевания обусловливает полиморфизм клинических проявлений и необходимость, во избежание диагностических ошибок, настороженности в отношении туберозного склероза врачей разных специальностей.
Приводим описание клинического наблюдения пациентки М.
Больная М., 5 лет 10 месяцев, поступила в неврологический детский стационар с жалобами на фоне проводимой противоэпилептической терапии валь-проевой кислотой приступы «замираний», чаще в утренние часы, сопровождающиеся наклоном головы влево, общим тоническим напряжением, причмокиванием, длительностью до 10-15 секунд. Кроме того, отмечают приступы в виде «остановки взгляда», сопровождающиеся громким смехом длительностью до 1 минуты. Также отмечается задержка психоречевого развития (нет фразовой речи, говорит единичные слова), нарушения поведения: агрессивность, гиперактивность, снижение внимания.
Анамнез заболевания
Ребенок наблюдался эпилептологом с 3 месячного возраста по поводу частых эпилептических приступов в виде серийных инфантильных спазмов с диагнозом «Симптоматический синдром Веста», которые купировались на фоне приема вальпроевой кислоты. В 1 год 6 месяцев девочка консультирована в отделе детской онкологии по поводу множественных очаговых опухолевидных образований сетчатки глаз. Был выставлен диагноз двусторонней ретинобластомы, в 1,5 годовалом возрасте пациентка прошла курс полихимиотерапии (вин-кристин, карбоплатин). Далее девочка перенесла
5 повторных курсов химиотерапии (винкристин, карбоплатин). Кроме того, в 1 г. 9 мес. проведено местное лечение левого глаза методом транспупи-тальной термотерапии новообразований глаза. На компьютерной томограмме с контрастированием, проведенной в 2 года 2 мес., в лобной и затылочной областях справа, височно-затылочно-теменных областях с обеих сторон, стенках желудочков были выявлены множественные гиперденсивные очаги в диаметре от 1-2 до 10 мм (подобные изменения возможны при туберозном склерозе). На ЭЭГ патологических изменений не обнаружено. При обследовании сердца рабдомиомы не выявлены. В 2 года
6 мес. по поводу двусторонней ретинобластомы проведено органосохраняющее лечение (6 курсов винкристина, локальное воздействие на очаги в обоих глазах). После оперативного лечения и выхода из наркоза отмечалось пароксизмальное состояние в виде запрокидывания головы кзади, заведения глаз кверху, горловых звуков однократно в течение 2 дней. Эпилептологом рекомендовано повторное проведение МРТ головного мозга, увеличение дозы вальпровой кислоты.
МРТ головного мозга с контрастированием в 2 года 7 месяцев. МРТ-данные очагов фокальной атрофии обоих полушарий большого мозга.
Осмотр офтальмолога в 2 года 10 мес. Двусторонняя ретинобластома обоих глаз, полная регрессия опухоли справа и частичная регрессия слева со стабилизацией после полихимиотерапии и многократ-
я
Рисунок 1. Больная М. Ангиофибромы лица
Рисунок 2. Больная М. Фиброзная бляшка на лбу
Рисунок 3.
Больная М. Гипопигментные пятна на коже
ной диод-лазерной транспупиллярной термотерапии. Осмотр невролога в 2 года 11 мес. Диагноз: Факоматоз (туберозный склероз?) с синдромом Веста, ретинобластома левого глаза, задержка речевого развития (сенсомоторная алалия?). На ЭЭГ сна в 3 года 5 мес. зарегистрирована продолженная региональная эпилептиформная активность в правой теменной области. В связи с сохраняющимися на фоне терапии ежемесячными серийными фокальными приступами в виде адверсии головы и глаз влево, вывороте левой руки в сторону в течение 10 секунд, к вальпроевой кислоте был добавлен второй противоэпилептический препарат — левети-рацетам (в дозе 44 мг/кг в сут.), а после его отмены в связи с неэффективностью, к лечению добавлен окскарбазепин (35 мг/кг в сут.), который был также отменен впоследствии в связи с развившимися побочными эффектами (тромбоцитопенией, сонливостью и тремором).
Анамнез жизни: ребенок от I беременности, протекавшей на фо1не токсикоза в 1 триместре, I срочных, самостоятельных родов на фоне родо-стимуляции. Оценка по шкале Апгар 8-8 баллов. Масса при рождении 2890 г. Голову удерживала с 2 месяцев, самостоятельно сидеть начала с 6 месяцев, ходить — с 12 месяцев жизни.
Объективно: На лице в области щек — множественные ангиофибромы (рис. 1), имеющие форму «бабочки», в области лба две фиброзные бляшки размером 10х5 мм, 5х5 мм (рис. 2). На теле множественные участки депигментации неправильной
формы размером от 1-2 до 4-5 мм (рис. 3). Пятно цвета «кофе с молоком» размером до 5 мм в подмышечной области справа. Общая сухость кожных покровов. В области спины участки «шагреневой кожи».
Неврологический статус
Черепные нервы: нарушений не выявлено. Двигательная сфера: объем активных и пассивных движений в конечностях сохранен, парезов нет. Диффузная мышечная гипотония. Сухожильные рефлексы с конечностей оживлены, равные с двух сторон. Координаторная сфера: неловкость при выполнении мелких движений. Походка с плосковаль-гусной установкой стоп. Задержана в психическом развитии, алалия, гиперактивность в поведении.
Дополнительные методы исследования
МРТ головного мозга с контрастным усилением в 5 лет 8 мес. (рис. 4). В обоих полушариях большого мозга, мозжечке, стволе определяются патологические кортикальные и субкортикальные гли-озные очаги без четких контуров, после введения контрастного вещества определяется частичное его накопление, боковые желудочки с тонкой перивен-трикулярной зоной глиоза. МР данные соответствуют картине туберозного склероза.
ЭЭГ сна в 5 лет 10 мес. (рис. 5). Умеренное замедление основной активности. Во сне зарегистрирована эпилептиформная активность в правой височной области с распространением на правую лобную и центральную области, все правое полушарие.
Проведено генетическое тестирование на наличие мутаций TSC^ TSC2, в результате которого выявлен генетический дефект TSC2.
Таким образом, у пациентки М. с учетом изменений со стороны кожи (фиброзные бляшки на лбу, участки шагреневой кожи, депигментированные пятна ангиофибромы лица), глаз — множественные ретинальные гамартомы, головного мозга — на МРТ множественные субэпендимальные и субкортикальные узлы, диагноз «Туберозный склероз» очевиден.
Обсуждение
Обнаружение опухолевидных образований сетчатки на начальных стадиях заболевания привело к тому, что ребенку в 1,5 годовалом возрасте была
160 ^TL ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА '1 (102) март 2017 г. / Том 1
Рисунок 4.
Больная М. МРТ головного мозга. Множественные кортикальные и субкортикальные узлы. Субэпендимальные кальцификаты в стенках боковых желудочков
Рисунок 5.
Больная М. Региональная эпилептиформная активность на ЭЭГ
ошибочно диагностирована ретинобластома, по поводу которой пациентка неоправданно получила повторные курсы полихимиотерапии. Неэффективность химиотерапии, множественность поражений со стороны других органов и систем, характерная триада Фогта (эпилепсия, умственная отсталость и ангиофиброма лица), позволили впоследствии отказаться от первоначального диагноза и заподозрить гамартомы сетчатки. Известно, что примерно у 50% больных с туберозным склерозом поражение органов зрения характеризуется появлением доброкачественных опухолей из эмбриональной незрелой ткани (гамартом) сетчатки и зрительного нерва. Выделяют три наиболее типичных варианта гамартом сетчатки. При первом, наиболее распространенном варианте гамартомы имеют нежную, относительно плоскую и гладкую поверхность, оранжево-розовый цвет, округлую или овальную форму, локализуются преимущественно в поверхностных слоях сетчатки. При втором — гамартомы имеют узловатый вид и напоминают тутовую ягоду. Они белого цвета, кальци-фицированные, светонепроницаемые. При третьем варианте гамартомы сочетают в себе признаки первых двух. Они имеют округлую форму с узловатым и кальцифицированным центром и полупрозрачной, гладкой периферией оранжево-розового цвета [7].
Типичным для туберозного склероза было те-
чение эпилепсии в представленном клиническом случае. Ранняя манифестация эпилептических припадков, дебют с инфантильных спазмов, трансформация в фокальную форму эпилепсии, неоднозначный ответ на фармакотерапию про-тивоэпилептическими препаратами (а чаще фар-макорезистентное течение) характерно для большинства пациентов с этим заболеванием. В то же время, динамичность и возрастная зависимость появления многих, в том числе кожных симптомов, нередко не позволяют заподозрить заболевание в первые годы жизни. Так, ангиофибромы на лице стали заметными у пациентки только после 4-летнего возраста. Аутистические особенности поведения, отсутствие речевого развития, синдром гиперактивности, отмечаемые у пациентки, также являются характерными симптомами туберозного склероза.
Таким образом, вышеописанный клинический случай болезни Бурневилля — Прингла подтверждает тезис о необходимости настороженности врачей многих специальностей в отношении полисистемного генетического заболевания — ту-берозного склероза, важности мультидисципли-нарного подхода не только в диагностике, но и в лечении данного заболевания.
ЛИТЕРАТУРА
я
1. Туберозный склероз / Под ред. М.Ю. Дорофеевой. — М.: Практическая медицина, 2012. — 240 с.
2. Osborne J.P., Fryer A., Webb D. Epidemiology of Tuberous Sderosis//AnnalsoftheNewYorkAcademyofSciences.— 1991. — 615.— P. 125-128.
3. Дорофеева М.Ю., Страхова О.С., Катышева О.В., и др. Туберозный склероз // Medical journal Лечащий врач. — URL: http:// www.lvrach.ru/2005/08/4532910/
4. Kwiatkowski D.J., Reeve M.P., Cheadle J.P., Sampson J.R. Molecular Genetics. In: Nuberous Sclerosis complex: from Basic Science to Clinical Phenotypes. — Ed: Curatolo P. London, England: Mac Keith Press, 2003. — P. 228-263.
5. Дорофеева М.Ю., Белоусова Е.Д. Возможности патогенетиче-
ской терапии туберозного склероза // Эффективная фармакотерапия. Педиатрия. — 2012. — №4. — С. 50-58.
6. Krueger D.A., Northrup H. The International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group. Tuberous Sclerosis Complex Surveillance and Management: Recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference // Pediatr. Neurol. — 2013. — 49. — P. 255-2б5.
7. Юсупова Л.А., Гараева З.Ш., Юнусова Е.И., и др. Болезнь Бурневилля — Прингля // Лечащий врач. — 2012. — №10. — С. 18-21.
