Клинические и нейрофизиологические проявления поражения периферической нервной системы при наследственном транстиретиновом амилоидозе Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

DOI: 10.24411/2226-0757-2020-12179

Клинические и нейрофизиологические проявления поражения периферической нервной системы при наследственном транстиретиновом амилоидозе

О.Е. Зиновьева, Э.И. Сафиулина, Н.С. Щеглова, А.М. Носовский

В статье кратко освещены основные аспекты этиологии, патогенеза, особенностей клинической картины и патогенетической терапии наследственного транстиретинового амилоидоза (hATTR-амилоидоз (hATTR - hereditary transthyretin amyloidosis)). Изложены результаты собственного комплексного клинико-нейрофизиологического обследования пациентов, страдающих hATTR-амилоидозом, включая индивидуумов, получавших препарат Виндакель. Целью исследования являлась оценка основных клинических и нейрофизиологических проявлений поражения периферической нервной системы при hATTR-амилоидозе. В основную группу вошло 14 пациентов (5 мужчин, 9 женщин) с hATTR-ами-лоидозом, верифицированным генетическим и морфологическими методами. Средний возраст пациентов составил 59,4 ± 11,3 года, средняя продолжительность заболевания - 5,8 ± 3,5 года. В группу контроля вошло 29 здоровых добровольцев, сопоставимых по возрасту и полу. Два пациента с hATTR-амилоидозом получали Виндакель (тафамидис) в дозе 20 мг/сут в течение 36 и 1 мес соответственно. Всем пациентам проводилось клиническое неврологическое обследование с выполнением ортостатической пробы; 11 пациентам была проведена стимуляционная электроней-ромиография (ЭНМГ) и 13 пациентам - количественное сенсорное тестирование. При клиническом обследовании 14 пациентов с hATTR-амилоидозом у 10 (71,4%) отмечались проявления сенсорно-моторной полиневропатии, у 10 (71,4%) - признаки карпального и кубитального туннельных синдромов, у 12 (85,7%) - симптомы автономной невропатии в виде ортостатической гипотензии, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта, тазовых расстройств и гипогидроза. При ЭНМГ было объективизировано как диффузное повреждение двигательных и чувствительных волокон нервов конечностей, так и их локальное поражение в анатомически узких каналах, в том числе на субклинической стадии. Двусторонний характер поражения срединного нерва в области запястья и локтевого нерва на уровне локтевого сустава отмечался в 5 (55,6%) и 6 (75%) случаях соответственно. По результатам количественного сенсорного тестирования у всех пациентов с hATTR-амилоидозом выявлены достоверные различия температурных порогов с показателями группы контроля, указывающие на поражение тонких волокон нервов, проводящих температурную чувствительность. Комплексное клинико-нейрофизиологическое обследование пациентов с hATTR-амилоидозом позволяет объективизировать различные формы периферической соматической и автономной невропатии, в том числе на ранних стадиях заболевания, и своевременно начать патогенетическую терапию препаратом Виндакель (тафамидис). Ключевые слова: транстиретиновый амилоидоз, полиневропатия, туннельная невропатия, автономная дисфункция, мутация гена TTR.

Наследственный транстиретиновый амилоидоз (hATTR-амилоидоз (hATTR - hereditary transthyretin amyloidosis)) - системное генетическое заболевание с аутосом-

Ольга Евгеньевна Зиновьева - докт. мед. наук, профессор кафедры нервных болезней и нейрохирургии Института клинической медицины ФГАОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" МЗ РФ (Сеченовский университет). Эльвира Ирековна Сафиулина - аспирант кафедры нервных болезней и нейрохирургии Института клинической медицины ФГАОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" МЗ РФ (Сеченовский университет). Надежда Сергеевна Щеглова - канд. мед. наук, врач-невролог клиники нервных болезней им. А.Я. Кожевникова университетской клинической больницы № 3 ФГАОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" МЗ РФ (Сеченовский университет).

Андрей Максимович Носовский - докт. биол. наук, вед. науч. сотр. ФГБУН "Государственный научный центр РФ -Институт медико-биологических проблем" РАН, Москва. Контактная информация: Сафиулина Эльвира Ирековна, surovast@yandex.ru

но-доминантным типом наследования, в основе патогенеза которого лежит накопление патологического белка амилоида, приводящее к поражению различных органов и систем. Основу амилоида составляет белок-предшественник транстиретин, синтезируемый печенью (95%), а также сосудистыми сплетениями желудочков мозга и пигментным слоем сетчатки глаза (5%) [1-3]. В норме транстире-тин представляет собой стабильную тетрамерную структуру, состоящую из мономеров и имеющую сайты связывания с ретинолом и тироксином для их транспортировки. В результате мутации конфигурация белка изменяется, что приводит к распаду тетрамера на отдельные мономеры и образованию амилоидных фибрилл, откладывающихся в межклеточном пространстве [3]. В настоящее время известно более 160 видов патогенных мутаций гена ТТЯ, среди которых мутация Val30Met наиболее распространена в мире [4].

Одним из основных клинических проявлений hATTR-амилоидоза является поражение периферической нервной системы (ПНС), имеющее неуклонно прогресси-

рующее течение. У большинства пациентов развивается симметричная первичная аксональная сенсорно-моторная полиневропатия в сочетании с автономной дисфункцией в виде ортостатической гипотензии, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), функции тазовых органов, потовых желез [5]. Однако в ряде случаев на первый план выходят признаки поражения сердечно-сосудистой системы. В настоящее время разделяют неврологический и кардиологический фенотипы заболевания, что носит весьма условный характер, так как по мере прогрессиро-вания болезнь приобретает смешанный фенотип с преобладающим поражением нервной или сердечно-сосудистой системы [3]. Особенности течения амилоидоза во многом связаны с видом мутации гена ТТЯ, однако даже при наличии одной и той же мутации у родственников первой линии клиническая картина может существенно различаться, что требует дальнейшего изучения других причин, обусловливающих проявления заболевания.

В настоящее время для патогенетической терапии транстиретиновой амилоидной невропатии используется препарат Виндакель (тафамидис), действие которого направлено на стабилизацию транстиретина в структуре тет-рамера и замедление накопления амилоида в органах и тканях. В контролируемых исследованиях были продемонстрированы эффективность и безопасность Виндакеля на ранних стадиях периферической невропатии у пациентов с hATTR-амилоидозом, что делает особенно актуальным своевременное выявление заболевания [6-8]. В настоящее время для диагностики поражения ПНС в случаях предполагаемого hATTR-амилоидоза используются такие инструментальные методы, как количественное сенсорное тестирование, вызванный кожный симпатический потенциал, оценка вариабельности сердечного ритма, сти-муляционная и игольчатая электромиография, лазерная конфокальная микроскопия нервов роговицы, исследование плотности интраэпидермальных нервных волокон и др. [9-11].

Благодаря возрастающей осведомленности врачей, совершенствованию диагностических методов и их доступности, в первую очередь генетического тестирования, увеличилась выявляемость указанного заболевания [12]. Однако по-прежнему актуальны вопросы ранней диагностики периферической соматической и автономной невропатии при hATTR-амилоидозе.

Материал и методы

Исследование проводилось на базе клиники нервных болезней им. А.Я. Кожевникова и клиники ревматологии, нефрологии и профпатологии им. Е.М. Тареева университетской клинической больницы № 3 ФГАОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" МЗ РФ (Сеченовский университет). В основную группу вошло 14 пациентов (5 мужчин, 9 женщин) с подтвержденным генетическим и морфологиче-

скими методами диагнозом hATTR-амилоидоза. Средний возраст больных составил 59,4 ± 11,3 года, средняя длительность заболевания с момента появления жалоб -5,8 ± 3,5 года. Критерии включения пациентов в исследование: 1) возраст старше 18 лет; 2) наличие информированного согласия на исследование; 3) подтвержденный диагноз hATTR-амилоидоза.

У всех больных hATTR-амилоидозом проводились анализ жалоб, анамнеза заболевания и клиническое неврологическое обследование, ортостатическая проба. Для определения характера боли использовали опросник DN4 (Douleur Neuropathique 4 Questions). У 11 пациентов была проведена электронейромиография (ЭНМГ), исследовались двигательные и чувствительные волокна n. medianus, n. ulnaris, n. tibialis, n. suralis с определением резидуальной латенции (РЛ), амплитуды моторных и сенсорных ответов (М- и S-ответы), скорости распространения возбуждения (СРВ) по моторным и сенсорным волокнам. С целью оценки проводимости по моторным волокнам срединного нерва на уровне карпального канала исследовались параметры РЛ, СРВ по сенсорным и моторным волокнам нерва на уровне ладони, амплитуды М- и S-ответов. Для выявления ЭНМГ-признаков кубитального туннельного синдрома оценивалось наличие локального снижения СРВ по моторным и сенсорным волокнам в области локтевого сустава [13].

Для оценки состояния тонких волокон нервов конечностей у 13 пациентов выполнено количественное сенсорное тестирование. Определялись пороги температурной чувствительности (тепловой и холодовой) в зонах иннервации корешков СУ|, Ц,, SI.

С целью морфологического подтверждения диагноза hATTR-амилоидоза исследовались слизистая прямой кишки (6 случаев), подкожно-жировая клетчатка передней брюшной стенки (2 случая), ткань почки (3 случая), икроножный нерв (1 случай), кожа (1 случай), поперечная связка запястья (1 случай). Проводилась окраска препаратов конго красным с последующей оценкой способности к двойному лучепреломлению в поляризованном свете.

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с помощью программы Statistica 12 и статистического пакета Excel 2016. Описательная статистика включала вычисление среднего значения (М), стандартного отклонения (SD), 95% доверительного интервала. Для расчета использовались непараметрические методы статистики: U-тест Манна-Уитни для сравнения количественных показателей и вычисление коэффициента корреляции Спирмена (R) для корреляционного анализа.

Результаты

У всех пациентов проводился анализ жалоб, анамнеза заболевания, клинический неврологический осмотр, ор-тостатическая проба. В 2 случаях отмечался ранний дебют hATTR-амилоидоза (в возрасте 26 и 31 год соответст-

Клинический опыт

J _

1 (7,0%)

8(57,1%)

5 (35,7%)

■ Дистальная симметричная полиневропатия Полиневропатия в сочетании с туннельной невропатией

■ Отсутствуют признаки поражения ПНС

Рис. 1. Особенности поражения соматической ПНС у пациентов с hATTR-амилоидозом.

о \о

с; □

80 70 60 50 40 30 20 10 0

71,4

Нарушение Тазовые Нарушение Ортостатическая

потоотделения нарушения моторики

ЖКТ

гипотензия

Рис. 2. Клинические проявления поражения автономной нервной системы у пациентов с hATTR-амилоидозом.

венно), в 12 случаях - поздний дебют (средний возраст 57,8 ± 4,2 года).

Пациенты с hATTR-амилоидозом предъявляли жалобы на слабость в верхних и нижних конечностях, ощущение жжения и онемения в них, немотивированное снижение массы тела, эпизоды дурноты, потери сознания при переходе в вертикальное положение, чередование диареи и запоров, нарушение мочеиспускания, потоотделения.

Из анамнеза известно, что на момент начала исследования 2 пациентам проводилось лечение стабилизатором белка транстиретина - препаратом Виндакель (тафамидис) в дозе 20 мг/сут. Продолжительность лечения составила 36 и 1 мес соответственно.

По результатам генетического исследования у 8 пациентов (57%) выявлена наиболее распространенная в мире мутация - Val30Met, у 2 пациентов - Ala45Thr, в остальных случаях - Phe53Leu, Glu112Lys, Thr40Asn, Arg5His. В исследованных биоптатах (слизистая прямой кишки, подкожно-

жировая клетчатка, ткань почки, икроножный нерв, поперечная связка запястья, кожа) при окраске конго красным обнаружены конгофильные депозиты со способностью к двойному лучепреломлению.

По данным клинического неврологического обследования двигательные расстройства в виде слабости проксимальных и дистальных групп мышц нижних конечностей отмечались у 9 больных hATTR-амилоидозом (64,3%), в 6 случаях (42,9%) слабость сопровождалась гипотрофией мышц ног. У 6 пациентов (42,9%) выявлена также гипотрофия мышц верхних конечностей. Нарушения всех видов чувствительности по полиневропатическому типу отмечались у 10 больных (71,4%). У 2 пациентов (14,3%) была нарушена только поверхностная болевая чувствительность. Двусторонний симптом Тинеля в области запястного канала выявлен у 5 пациентов (35,7%), в области кубитального канала - также у 5 пациентов (35,7%).

В целом в клинической картине преобладала симптоматика сенсорно-моторной полиневропатии, проявляющаяся чувствительными и двигательными нарушениями в виде слабости разгибателей стоп, снижения или отсутствия сухожильных рефлексов, гипотрофии мышц конечностей. У 5 пациентов (35,7%) отмечалась дистальная симметричная полиневропатия, у 8 (57,1%) - сочетание полиневропатии и карпального и/или кубитального туннельных синдромов; у 1 (7,0%) пациента симптомы периферической невропатии отсутствовали (рис. 1).

Положительная ортостатическая проба, характеризующаяся снижением артериального давления более 20 мм рт. ст., фиксированной частотой сердечных сокращений, отмечалась у 8 больных (57,1%). Среди других нарушений функций автономной нервной системы у 4 пациентов (28,6%) выявлены расстройства мочеиспускания в виде недержания мочи при отсутствии позывов, у 10 (71,4%) -нарушение моторики ЖКТ (тошнота, тяжесть в желудке, чередование диареи и констипации), у 2 (14,3%) - гипогид-роз (рис. 2).

В целом клинические признаки автономной невропатии отмечались у 12 пациентов (85,7%) с hATTR-амилоидозом. Характер болевого синдрома по данным опросника DN4 в 11 случаях (78,6%) соответствовал невропатической, а в 3 (21,4%) - неспецифической скелетно-мышечной боли.

Клинические проявления hATTR-амилоидоза различались при разных мутациях гена TTR. У пациентов с мутацией Val30Met отмечалась выраженная сенсорно-моторная полиневропатия с преимущественным поражением нижних конечностей в сочетании с признаками автономной дисфункции, которые прогрессировали с течением заболевания. У 2 пациентов с мутацией Ala45Thr был выявлен нефротический синдром, причем в одном случае симптомы поражения ПНС отсутствовали, а в другом отмечались автономная дисфункция (тазовые расстройства, нарушение моторики ЖКТ) и сенсорная полиневропатия. У паци-

Таблица 1. Нейрофизиологическая характеристика туннельных невропатий у пациентов с hATTR-амилоидозом по результатам исследования моторных волокон

Таблица 2. Нейрофизиологическая характеристика туннельных невропатий у пациентов с hATTR-амилоидозом по результатам исследования сенсорных волокон

Моторные волокна РЛ, мс Амплитуда М-ответа, мВ СРВ в области анатомического канала, м/с

N. medianus

справа 3,9 ± 2,7 4,2 ± 3,9 39,1 ± 9,9

слева 3,2 ± 1,3 3,8 ± 3,2 42,0 ± 8,0

N. ulnaris

справа - 6,1 ± 4,5 42,8 ± 9,4

слева - 6,1 ± 4,7 43,3 ± 11,5

Сенсорные волокна Амплитуда S-ответа, мкВ СРВ в области анатомического канала, м/с

N. medianus

справа 14,0 48,8 ± 6,8

слева 13,2 52,0 ± 11,5

N. ulnaris

справа 9,0 42,8 ± 9,4

слева 12,6 ± 11,7 49,1 ± 22,6

ентов с мутациями Thr40Asn и Glu112Lys имело место сочетание множественной туннельной невропатии (синдромы карпального и кубитального канала), полиневропатии и автономной дисфункции. У пациента с мутацией Arg5His доминировали признаки автономной невропатии (ортоста-тическая гипотензия, тазовые нарушения в виде недержания мочи) и полиневропатии с поражением тонких волокон нервов. У больного с мутацией Phe53Leu отмечалась сенсорно-моторная полиневропатия в сочетании с туннельной невропатией (двусторонний кубитальный туннельный синдром) и нарушением моторики ЖКТ (чередование диареи и констипации).

Электрофизиологические признаки туннельной невропатии срединного нерва на уровне карпального канала в виде увеличения РЛ, снижения СРВ по сенсорным волокнам и амплитуды S-ответа были выявлены у 6 (54,5%) из 11 обследованных, причем у 4 из них также отмечалось снижение амплитуды М-ответа. У 2 пациентов (33%) ЭНМГ-признаки карпального туннельного синдрома канала регистрировались с одной стороны, у 4 (66%) - с двух сторон.

Электрофизиологические признаки кубитального канала были выявлены у 6 (54,5%) из 11 пациентов. В 1 случае отмечалось снижение СРВ в области кубитального канала по сенсорным и моторным волокнам, в 3 случаях в связи с отсутствием S-ответа СРВ по сенсорным волокнам выявить не удалось, в 2 случаях наблюдалось снижение СРВ по моторным волокнам. У 3 больных определялись признаки смешанного аксонально-демиелинизирующего поражения моторных и сенсорных волокон на протяжении, однако обращало на себя внимание более значимое (>30%) снижение СРВ по моторным волокнам на уровне локтевого сустава в сравнении с более дистальными отделами, что было расценено как признаки туннельной невропатии. S-ответы при стимуляции локтевых нервов у этих пациентов отсутствовали. У 1 пациента (16,7%) ЭНМГ-признаки кубитальной туннельной невропатии выявлялись с одной стороны, у 5 (83,3%) - с двух сторон (табл. 1, 2).

Для выявления полиневропатического синдрома оценивались амплитуды М- и S-ответов, СРВ в дистальных сегментах нервов верхних и нижних конечностей. Эти пока-

затели достоверно различались у пациентов с hATTR-ами-лоидозом и лиц группы контроля (табл. 3, 4).

Результаты количественного сенсорного тестирования свидетельствовали о повышении порогов температурной чувствительности у всех пациентов с hATTR-амилоидозом и достоверно отличались от аналогичных показателей в группе контроля (табл. 5).

Большинство пациентов с hATTR-амилоидозом отмечали жжение и выраженную боль при исследовании тепловых и холодовых температурных порогов. Наиболее существенные изменения наблюдались в нижних конечностях.

У пациента с hATTR-амилоидозом (мутация Val30Met), в течение 3 лет получавшего тафамидис в дозе 20 мг/сут, по данным клинического и нейрофизиологического обследования, на протяжении 1,5 лет имела место стабилизация симптомов полиневропатии с последующим медленным

Таблица 3. Результаты ЭНМГ-исследования моторных волокон у пациентов с hATTR-амилоидозом и в группе контроля (М ± SD)

Показатель Основная группа (n = 13) Группа контроля (n = 29) U-тест p

N. medianus

амплитуда М-ответа, мВ 3,8 ± 3,2 9,1 ± 1,9 26,5 0,0001*

СРВ, м/с 47,0 ± 6,4 57,4 ± 4,0 24,0 0,00004*

N. ulnaris

амплитуда М-ответа, мВ 6,1 ± 4,7 10,9 ± 2,2 57,0 0,0037*

СРВ, м/с 48,6 ± 5,2 57,5 ± 3,2 16,0 0,00002*

N. peroneus

амплитуда М-ответа, мВ 1,57 6,2 ± 2,7 22,5 0,0006*

СРВ, м/с 38,2 ± 5,6 46,4 ± 3,4 11,0 0,0004*

N. tibialis

амплитуда М-ответа, мВ 3,7 13,5 ± 4,1 17,5 0,0005*

СРВ, м/с 37,5 ± 7,8 45,6 ± 3,0 16,0 0,003*

Примечание. Здесь и в табл. 4, 5: * - различия достоверны (p < 0,05).

^Виндакель

(тайямилип)

ВИНДАКЕЛЬ®- ПЕРВЫЙ И ЕДИНСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ATTR-ПН* В РОССИИ '

ЭФФЕКТИВНОСТЬ

ПРИ РАЗЛИЧНЫХ МУТАЦИЯХ И ИСХОДНЫХ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ СТАТУСАХ1**

«

благоприятным ПРОФИЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ4-s

С

долгосрочная

ЭФФЕКТИВНОСТЬ6

J

ВИНДАКЕЛЬ* замедлял прогрессирование

неврологических нарушений как у пациентов с УА1_30МЕТ, так и у пациентов с другими мутациями, Сравнимые ответы на терапию вне зависимости от исходного неврологического статуса** Частота досрочного прекращения терапии по причине нежелательных явлений при применении препарата ВИНДАКЕЛЬ® составила 6% по сравнению с 5% для плацебо в опорном исследовании

Задержка неврологической прогрессии

заболевания доказана на протяжении 5,5 лет

КРАТКАЯ ИНФОРМАЦИЯ ПО ПРЕПАРАТУ ВИНДАКЕЛЬ*

ия, 123112, Москва, Пресненская наб., д. 10, . (»(блок С), тел.: +7 495 287-50-00. Факс: +7 495 287-53-00.

прогрессированием в виде нарастания слабости в проксимальных группах мышц ног и увеличения выраженности сенситивной атаксии. Результаты ЭНМГ в динамике указывали на снижение СРВ по двигательным волокнам нервов конечностей, снижение амплитуды М-ответов и отсутствие S-ответов при стимуляции нервов нижних конечностей.

Переносимость препарата была хорошей, нежелательных явлений не зарегистрировано. Судить об эффективности тафамидиса (20 мг/сут) у второго пациента не представляется возможным из-за недостаточной длительности лечения, которое в настоящее время продолжается на фоне хорошей переносимости препарата.

Обсуждение

У пациентов с hATTR-амилоидозом с разной длительностью заболевания при клиническом неврологическом обследовании выявлялось сочетание различных форм периферической невропатии, таких как полиневропатии, множественная туннельная и автономная невропатии. В качестве ведущего клинического неврологического синдрома hATTR-амилоидоза у этих больных следует рассматривать сенсорно-моторную полиневропатию в сочетании с туннельными невропатиями, клинические проявления которой отмечались в 8 случаях (57%), а также признаки автономной дисфункции, выявлявшиеся у 12 пациентов (85,7%), что соответствует данным зарубежных исследований [5, 14]. Наиболее частыми формами туннельных невропатий, как и в популяции в целом, были карпальный (6 больных (54,5%)) и кубитальный туннельный (6 больных (54,5%)) синдромы. Следует отметить, что в большинстве случаев туннельные невропатии имели двусторонний характер, обусловленный отложением амилоида в связочном аппарате.

Проведенное нейрофизиологическое обследование, включавшее ЭНМГ и количественное сенсорное тестирование, объективизировало поражение толстых и тонких волокон нервов конечностей. Метод ЭНМГ позволяет выявить как диффузное поражение двигательных и чувствительных волокон нервов конечностей, характерное для полиневропатии, так и поражение нервов в анатомически узких каналах. В большинстве случаев у обследованных отмечались признаки сочетанного поражения аксонов и миелиновых

Таблица 4. Результаты ЭНМГ-исследования сенсорных волокон у пациентов с hATTR-амилоидозом и в группе контроля (М ± SD)

Таблица 5. Результаты количественного сенсорного тестирования у пациентов с hATTR-амилоидозом и в группе контроля (°С (М ± SD))

Показатель Основная группа (n = 13) Группа контроля (n = 29) U-тест p

N. medianus

амплитуда S-ответа, мкВ 14,0 38,4 ± 19,9 57,5 0,002*

СРВ, м/с 48,8 ± 6,8 62,3 ± 6,3 10,5 0,003*

N. и!па^

амплитуда S-ответа, мкВ 12,6 ± 11,7 25,8 ± 8,8 39,0 0,006*

СРВ, м/с 49,0 ± 9,6 55,8 ± 4,2 42,0 0,049*

N. suralis

амплитуда S-ответа, мкВ 4,0 13,0 ± 5,0 24,5 0,002*

СРВ, м/с 44,0 ± 13,8 51,5 ± 3,4 15,5 0,090

Уровень исследования, показатели Основная группа (n = 13) Группа контроля (n = 12) p

СDT 7,8 29,0 ± 2,4 0,0004*

WDT 47,2 ± 4,1 36,4 ± 2,0 0,00008*

S,

CDT 9,0 29,4 ± 0,8 0,00003*

WDT 47,3 ± 3,5 36,5 ± 1,7 0,00003*

CV,

CDT 22,7 ± 6,9 30,1 ± 1,2 0,0002*

WDT 41,1 ± 6,2 34,7 ± 1,6 0,003*

Обозначения: ODT - cold detection threshold (порог холодовой чувствительности), WDT - warm detection threshold (порог тепловой чувствительности).

оболочек нервов, обусловленного отложениями депозитов амилоида. Однако необходимо учитывать, что ЭНМГ позволяет судить о поражении толстых, хорошо миелинизиро-ванных волокон нервов, поэтому в программу обследования необходимо включать методы, позволяющие оценить состояние тонких волокон, в частности количественное сенсорное тестирование. У всех пациентов с hATTR-ами-лоидозом было выявлено достоверное повышение температурных порогов в сравнении с группой контроля, свидетельствующее о поражении волокон температурной чувствительности, что соответствует результатам ранее проведенных исследований [11, 15]. Следует отметить, что регулярный прием пациентом с hATTR-амилоидозом (мутация Val30Met) в течение 3 лет Виндакеля в дозе 20 мг/сут способствовал стабилизации симптомов полиневропатии продолжительностью до 1,5 лет с последующим медленным прогрессированием, что в целом согласуется с результатами наблюдений зарубежных авторов [6-8].

Заключение

Комплексное клинико-нейрофизиологическое обследование пациентов с hATTR-амилоидозом позволяет обнаружить различные проявления периферической соматической и автономной невропатии, в том числе на ранних стадиях поражения, и своевременно начать патогенетическую терапию препаратом Виндакель (тафамидис). Клинический полиморфизм и выраженность симптоматики при hATTR-амилоидозе во многом зависят от типа мутации гена TTR и других молекулярно-генетических механизмов, которые требуют дальнейшего изучения.

Список литературы

1. Виноградова О.М. Первичный и генетические варианты ами-

лоидоза. М.: Медицина; 1980. 224 с.

2. Glenner GG, Murphy MA. Amyloidosis of the nervous system. Journal of the Neurologioal Sciences1989 Deo;94(1-3):1-28.

3. Sekijima Y. Transthyretin (ATTR) amyloidosis: clinical spectrum, molecular pathogenesis and disease-modifying treatments. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 2015 Sep;86(9):1036-43.

4. Адян Т.А., Поляков А.В. Наследственный транстиретиновый амилоидоз. Нервно-мышечные болезни 2019;9(4):12-25.

5. Shin SC, Robinson-Papp J. Amyloid neuropathies. Mount Sinai Journal of Medicine 2012 Nov;79(6):733-48.

6. Coelho T, Maia LF, da Silva A, Cruz MW, Plante-Bordeneuve V, Loze-ron P, Suhr OB, Campistol JM, Conceifao IM, Schmidt HHJ, Trigo P, Kelly JW, Labaudiniere R, Chan J, Packman J, Wilson A, Grogan DR. Tafamidis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy: a randomized, controlled trial. Neurology 2012 Aug;79(8):785-92.

7. Lamb YN, Deeks ED. Tafamidis: a review in transthyretin amyloidosis with polyneuropathy. Drugs 2019 Jun;79(8):863-74.

8. Keohane D, Schwartz J, Gundapaneni B, Stewart M, Ammas M. Tafamidis delays disease progression in patients with early stage transthyretin familial amyloid polyneuropathy: additional supportive analyses from the pivotal trial. Amyloid 2017 Mar;24(1):1-7.

9. Rousseau A, Cauquil C, Dupas B, Labbe A, Baudouin C, Barreau E, Theaudin M, Lacroix C, Guiochon-Mantel AG, Benmalek A, Labe-toulle M, Adams D. Potential role of in vivo confocal microscopy for imaging corneal nerves in transthyretin familial amyloid polyneuropathy. JAMA Ophthalmology 2016 Sep;134(9):983-9.

10. Masuda T, Ueda M, Misumi Y, Nomura T, Inoue Y, Isoguchi A, Kanenawa K, Tasaki M, Yamashita T, Sonoda Y, Obayashi K, Ando Y. Reduced intraepidermal nerve fibre density in patients with hereditary transthyretin amyloidosis. Amyloid 2019;26(Suppl 1):79-80.

11. Chao CC, Huang CM, Chiang HH, Luo KR, Kan HW, Yang NC, Chiang H, Lin WM, Lai SM, Lee MJ, Shun CT, Hsieh ST. Sudomo-tor innervation in transthyretin amyloid neuropathy: pathology and functional correlates. Annals of Neurology 2015 Aug;78(2):272-83.

12. Лысенко (Козловская) Л.В., Рамеев В.В., Моисеев С.В., Благова О.В., Богданов Э.И., Гендлин Г.Е., Гришина Д.А., Гудкова А.Я., Захарова Е.В., Зиновьева О.Е., Моисеева О.М., Никитин С.С., Парфенов В.А., Супонева Н.А., Терещенко С.Н. Клинические рекомендации по диагностике и лечению системного амилои-доза. Клиническая фармакология и терапия 2020;29(1):13-24.

13. Николаев C.r. Электромиография: клинический практикум. Иваново: ПресСто; 2013. 394 с.

14. Sekijima Y, Ueda M, Koike H, Misawa S, Ishii T, Ando Y. Diagnosis and management of transthyretin familial amyloid polyneuropathy in Japan: red-flag symptom clusters and treatment algorithm. Or-phanet Journal of Rare Diseases 2018 Jan;13(1):6.

15. Heldestad V, Nordh E. Quantified sensory abnormalities in early genetically verified transthyretin amyloid polyneuropathy. Muscle & Nerve 2007 Feb;35(2): 189-95. J

Clinical and Neurophysiological Manifestations of Peripheral Nervous System Involvement in Hereditary Transthyretin Amyloidosis

O.E. Zinovieva, E.I. Safiulina, N.S. Shcheglova, and A.M. Nosovsky

This article briefly highlights main aspects of etiology, pathogenesis, clinical features and pathogenesis-based treatment of hereditary transthyretin amyloidosis (hATTR amyloidosis (hATTR - hereditary transthyretin amyloidosis)). We present the results of our own comprehensive clinical and neurophysiological examination of patients suffering from hATTR amyloidosis, including those treated with Vyndaqel. The aim of this study was to assess the main clinical and neurophysiological manifestations of peripheral nervous system involvement in hATTR amyloidosis. Fourteen patients (five men, nine women) with hATTR amyloidosis, verified by genetic and morphological methods, were included in the study. The mean age of the patients was 59.4 ± 11.3 years, the mean duration of the disease was 5.8 ± 3.5 years. The control group consisted of 29 age- and sex-matched healthy volunteers. Two hATTR amyloidosis patients received Vyndaqel (tafamidis) 20 mg/day for 36 and 1 month, respectively. In all patients, clinical neurological examination including an orthostatic test was performed; eleven patients underwent nerve conduction studies (NCS) and thirteen patients underwent quantitative sensory testing. Clinical examination of fourteen hATTR amyloidosis patients revealed signs of sensorimotor polyneuropathy in ten patients (71.4%), evidence of carpal and cubital tunnel syndromes in ten patients (71.4%), and symptoms of autonomic neuropathy such as orthostatic hypotension, gastrointestinal motility and pelvic floor disorders, hypohidrosis in twelve patients (85.7%). NCS showed objective signs of diffuse involvement of both motor and sensory nerve fibers of the extremities, as well as their local damage in the narrow anatomical spaces, particularly at the subclinical stage. Bilateral median nerve entrapment injury at the wrist and ulnar nerve injury at the level of the elbow joint was found in five (55.6%) and six (75%) cases, respectively. Quantitative sensory testing revealed significant differences in temperature thresholds between patients with hATTR amyloidosis and normal controls, indicating involvement of thin nerve fibers that conduct temperature sensations. Comprehensive clinical and neurophysiological examination of patients with hATTR amyloidosis allows to get an objective understanding of various types of peripheral somatic and autonomic neuropathies, particularly at the early stages of the disease, and permits timely initiation of pathogenesis-based treatment with Vyndaqel (tafamidis). Key words: transthyretin amyloidosis, polyneuropathy, entrapment neuropathy, autonomic dysfunction, TTR gene mutation.