Клинические эффекты внутривенного введения низких доз кетамина в акушерстве: систематический обзор Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

АНЕСТЕЗИЯ И ИНТЕНСИВНАЯ ТЕРАПИЯ В АКУШЕРСТВЕ

ANESTHESIA AND INTENSIVE CARE IN OBSTETRICS

Клинические эффекты внутривенного введения низких доз кетамина в акушерстве: систематический обзор

Н.В. Шиндяпина1, Д.В. Маршалов1, Е.М. Шифман2, А.В. Кулигин1

1 ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, Саратов, Россия

2 ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского», Москва, Россия

Реферат

Актуальность. За последнее десятилетие отмечается повышенное внимание к кетамину, что связано с выявлением его новых эффектов при использование низких (менее 1 мг/кг при болюсном введении и менее 20 мкг/кг/ ^ мин при продленной инфузии) доз препарата. У беременных женщин изменяется фармакокинетика большинства

0 лекарственных препаратов, поэтому результаты исследо-° ваний низких доз кетамина, полученные на других категориях пациентов, могут быть не воспроизведены в аку-

m шерской популяции.

1 Цель систематического обзора. Оценка клинических

< эффектов различных доз и схем введения кетамина в пре-^ делах субанестетического диапазона в периоперацион-

< ном периоде кесарева сечения.

I

z Материалы и методы. Поиск публикаций производился ^ в электронных базах данных PubMed, MEDLINE, EMBASE s и Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)

< четырьмя рецензентами независимо друг от друга. Дата ^ последнего поискового запроса — 31 декабря 2019 г.

0

1 Результаты. Всего в обзор было включено 18 рандоми-§ зированных контролируемых исследований с участием J 2703 пациенток. Результаты настоящего систематическо-Ï го обзора показали, что введение низких доз кетамина ^ (в диапазоне 0,15-0,5 мг/кг) в периоперационном периоде ^ кесарева сечения, выполняемого в условиях спинальной

анестезии, способно снижать интенсивность боли и по-

ш CÛ

104

Clinical effects of low-dose intravenous ketamine in obstetrics: a systematic review

N.V. Shindyapina1, D.V. Marshalov1, E.M. Shifman2, A.V. Kuligin1

1 Saratov State Medical University, Saratov, Russia

2 M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research Clinical Institute, Moscow, Russia

Abstract

Introduction. Over the past decade, there has been increased attention to ketamine, which is associated with the identification of its new effects when using low (less than 1 mg/kg for bolus administration and less than 20 ^g/kg/min for prolonged infusion) doses of the drug. In pregnant women, the pharmacokinetics of most drugs change, so the results of studies of low doses of ketamine obtained in other categories of patients may not be reproduced in the obstetric population.

Objectives. Assessment of the clinical effects of various doses and regimens of ketamine administration, within the subanesthetic range, in the perioperative period of cesarean section.

Material and Methods. Publications were searched in the electronic databases PubMed, MEDLINE, EMBASE and Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) by four reviewers independently. The date of the last search query was December 31, 2019.

Results. A total of 18 randomized controlled trials (RCTs) involving 2703 patients were included in the review. The results of this systematic review showed that the administration of low doses of ketamine (in the range of 0.15-0.5 mg/kg) in the perioperative period of cesarean section performed under spinal anesthesia can reduce the intensity of pain and the need for analgesics in the postoperative period. The use of low doses of ketamine under these conditions can also be useful to reduce the severity of chills, itching, and the prevention of postoperative nausea and vomiting, post-puncture headache, and postpartum depression. Doses

требность в анальгетиках в послеоперационном периоде. Использование низких доз кетамина при этих условиях также может быть полезным для уменьшения выраженности озноба, зуда, профилактики возникновения послеоперационной тошноты и рвоты, постпункционной головной боли и послеродовой депрессии. Дозы менее 0,5 мг/кг представляются более безопасными и сопоставимо эффективными в профилактике вышеописанных осложнений. Однако малое количество и высокая гетерогенность исследований не позволяют сделать однозначные выводы. Эффективность низких доз кетамина в профилактике указанных осложнений при проведении операции в условиях общей анестезии также остается неясной.

Выводы. Необходимы дальнейшие исследования и проведение метаанализа данных для получения окончательных выводов.

Ключевые слова: кетамин, низкие дозы, побочные эффекты, акушерство, систематический обзор

u Для корреспонденции: Шиндяпина Наталия Вячеславовна — ассистент кафедры скорой неотложной анестезиоло-го-реанимационной помощи и симуляционных технологий в медицине ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» МЗ РФ, Саратов; e-mail: Natalek-1111@mail.ru

В' Для цитирования: Шиндяпина Н.В., Маршалов Д.В., Шифман Е.М., Кулигин А.В. Клинические эффекты внутривенного введения низких доз кетамина в акушерстве: систематический обзор. Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2020;2:104-121.

О Поступила: 30.04.2020 В Принята к печати: 02.06.2020

Введение

Синтезированный в 1962 г. кетамин прошел путь от активного внедрения, жестокой критики, относительного забвения до возрождения живейшего интереса в последнее десятилетие. Наглядно это демонстрирует рост числа публикаций, найденных в базе данных РиЬМе^ от 500 результатов, датированных 2008 г., до 1028 опубликованных в 2018 г. Этот факт объясняется относительно недавним обнаружением у кетамина целого ряда благоприятных эффектов [1]. Обсуждается способность кетамина профилактировать послеоперационную гиперальгезию [2], дрожь [3-6], послеоперационную тошноту и рвоту (ПОТР) [7, 8], постпункционную головную боль (ППГБ) [9], снижать выраженность воспаления [10, 11], предотвращать и лечить психические нарушения, в частности послеоперационные депрессивные расстройства [12-16].

of less than 0.5 mg/kg appear to be safer and comparatively effective in the prevention of the above complications. However, the small number and high heterogeneity of research does not allow us to draw unambiguous conclusions. The effectiveness of low doses of ketamine in the prevention of these complications with general anesthesia also remains unclear.

Conclusion. Further research and a meta-analysis of the data are necessary to obtain final conclusions.

Keywords: low dose ketamine, side effects, obstetrics, systematic review

u For correspondence: Nataliya V. Shindyapina — assistant at the of Department of Emergency Medicine, Anesthesiology and Resuscitation, Medical Faculty, Saratov State Medical University named after V.I.Razumovsky, Saratov; e-mail: Natalek-1111@mail.ru

B For citation: Shindyapina N.V., Marshalov D.V., Shifman E.M., Kuligin A.V. Clinical effects of low-dose intravenous ketamine in obstetrics: a systematic review. Annals of Critical Care. 2020;2:104-121.

O Received: 30.04.2020 B Accepted: 02.06.2020

Хорошо известны побочные действия кетамина, среди которых нервно-психические нарушения, такие как галлюцинации, психомоторное возбуждение, длительная дезориентация и психоз [17, 18]. Однако описанные эффекты чаще всего возникают в ответ на введение стандартных, анестетических, доз кетамина (1-3 мг/кг), в то время как низкие дозы их демонстрируют редко [11]. Тем не менее не решенным до сих пор остается вопрос о том, какие же дозы следует считать минимально эффективными и при этом максимально лишенными побочных эффектов.

Особый интерес представляет использование кетамина в акушерской практике. Во-первых, кетамин — один из немногих анестетиков, который разрешен к использованию у беременных женщин как в Российской Федерации, так и за рубежом. Во-вторых, именно молодые женщины фертильного возраста в наибольшей

DOI: 10.21320/1818-474X-2020-2-104-121

степени подвержены ряду специфических периопера-ционных анестезиологических осложнений, например, таких как ПОТР [19]. Наконец, в-третьих, у беременных женщин может иметь место изменение фармакокинети-ки лекарственных препаратов [20], в связи с чем результаты исследований низких доз кетамина, полученные на других категориях пациентов, нельзя экстраполировать на акушерскую популяцию.

Цель обзора состоит в том, чтобы оценить клинические эффекты различных доз и схем внутривенного введения кетамина в пределах субанестетического диапазона в периоперационном периоде кесарева сечения.

Методы

Источники данных и стратегия поиска

Двумя исследователями независимо друг от друга был выполнен поиск статей, опубликованных на всех языках с января 2008 г. по декабрь 2019 г. в базах данных библиотек PubMed, MEDLINE, EMBASE и Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL).

Поисковый запрос включал следующие слова: «кетамин» и «акушерство», или «кесарево сечение», или «роды», или «послеродовой период», или «перипар-тальный период». Для включения в обзор были отобраны только рандомизированные контролируемые слепые исследования, выполненные на людях. Во всех найденных исследованиях была изучена библиография с целью выявления дополнительных, не обнаруженных ранее публикаций. Оба исследователя тщательно изучили названия и краткое содержание исследований, чтобы удалить возможные дублирующиеся результаты, которые были идентифицированы при поиске в различных базах данных.

Критерии выбора исследований

Оценка соответствия исследований критериям включения проводилась в три этапа: сначала на основе заголовка, затем на основе аннотации и, наконец, на основе полного текста статьи.

Критериями включения в обзор были:

■ дизайн исследования — рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), так как они имеют низкую вероятность возникновения системной ошибки;

■ исследования, в которых использовались низкие (< 1 мг/кг) дозы кетамина внутривенно;

■ исследования, выполненные на людях;

■ исследования, выполненные на популяции пациенток акушерского профиля.

Критерии исключения:

■ исследования, в которых кетамин использовался в дозе > 1 мг/кг;

■ исследования, в которых кетамин вводился пациенткам не внутривенно, а иным путем (суб-арахноидально, эпидурально, инфильтрация операционной раны, подкожное введение);

■ вводился изомер кетамина — 8-кетамин.

Первичными контрольными точками были:

■ выраженность клинического эффекта кетамина в сравнении с показателями контрольной группы;

■ доза и схема введения кетамина, использованные с целью получения соответствующего эффекта.

Вторичными контрольными точками были кумулятивные частоты всех побочных действий, описанных в исследованиях (например, желудочно-кишечные, неврологические, психологические и кардиореспиратор-ные нежелательные эффекты).

Два исследователя независимо друг от друга изучили базы данных и получили потенциально релевантные исследования. Затем еще два эксперта оценивали соответствие полного текста статей критериям включения. В случае необходимости они разрешали спорные моменты путем обсуждения.

Извлечение данных и оценка качества

Данные публикаций, отвечающих критериям включения и исключения, были извлечены двумя рецензентами в соответствии с заранее определенными критериями. Нас интересовали данные, касающиеся дозы кетамина, степени выраженности благоприятного эффекта кетамина в сравнении с показателем контрольной группы, частота и характер нежелательных реакций.

Два рецензента и два исследователя независимо друг от друга оценивали и обсуждали риск систематической ошибки в каждом исследовании на основе рекомендаций, представленных в Кокрейнов-ском справочнике по систематическим обзорам вмешательств, версия 5.1.0 (Ьнр://^»жЬапЛоок. cochrane.org). В ходе работы рецензенты также оценивали метод рандомизации; степень ослепления пациентов, медицинского персонала и исследователей; наличие и полноту представленных авторами данных о результатах.

Выбор исследований

Наши поиски выявили 427 потенциально релевантных исследований. Тем не менее 409 из этих исследований были исключены после изучения резюме, так как содержали критерии исключения или не были выполнены на пациентках акушерского профиля (рис. 1).

106

Рис. 1. Выбор исследовании PRISMA Fig. 1. PRISMA selection of studies

Исследования, включенные в обзор (n = 18)

Исключенные дублирующиеся публикации

(n = 47)

Мы детально изучили 25 полнотекстовых публикаций, в результате чего были исключены 5 систематических обзоров [21-25] и 2 исследования, не являющихся РКИ [26, 27]. Остальные 18 исследований, которые соответствовали критериям включения, составляют основу данного обзора. Основные данные из 18 включенных в обзор РКИ приведены в (табл. 1).

Качество исследований

В целом все представленные РКИ имеют достаточно высокое качество. Выявленные риски смещения представлены в табл. 2. В РКИ М. Ьопроог и соавт. отсутствуют данные о порядке сокрытия порядка распределения и ослеплении исследователя, оценивающего результаты. В РКИ |.И. Ма и соавт. не представлена информация о маскировке препарата. В РКИ М. Ьопроог и соавт. и РКИ И. Мо^г нет данных о количественном составе групп.

г

Таблица 1. Данные исследований, включенных в обзор

Table 1. Research data included in the review

Фамилии исследователей, год публикации, Количество пациентов, вид оперативного вмешательства, анестезия Характеристика групп пациентов Дозы и схемы введения кетамина

страна

Профилактика послеоперационной боли

Hajipour A. et ai., 53 пациентки; 1) группа кетамина (n = 27); 0,2 мг/кг до индукции анестезии

2G12, ОА (тиопентал натрия, суксаметония 2) группа контроля (n = 26) — дис-

Иран хлорид; 50 % О2 + 1Ч20 + галотан, атракурия безилат морфин, мидазолам) тиллированная вода

Reza F.M. et ai., 60 пациенток; 1) группа кетамина (n = 30); 0,5 мг/кг в/в за 5 мин до индукции

2G1G, ОА (тиопентал натрия, суксаметония 2) группа контроля (n = 30) — 0,9 % анестезии

Иран хлорид, атракурия безилат, 50 % 02 + Ы2О + галотан). После извлечения плода: фентанил и морфин раствор натрия хлорида

Biigen S. 140 пациенток; 1) группа 1 (n = 35) — 0,25 мг/кг ке- 0,25 мг/кг в/в;

et ai., 2G12, ОА (пропофол; рокурония бромид тамина; 0,5 мг/кг в/в;

Турция 50 % О2 + Ы20 + севофлуран, морфин и лорноксикам) 2) группа 2 (n = 35) — 0,5 мг/кг ке-тамина; 3) группа 3 (n = 35) — 1 мг/кг кетамина (результаты, полученные в данной группе, исключены из нашего обзора); 4) группа 4 (n = 35) — 0,9 % раствор натрия хлорида 1 мг/кг в/в после преоксигенации

Haiiiogiu M. 52 пациентки; 1) группа кетамина (n = 26); В/в болюсно 0,5 мг/кг во время

et ai., 2G15, ОА (тиопентал натрия, рокурония 2) группа контроля (n = 26) — 0,9 % индукции ОА. После индукции ке-

Турция бромид, морфин, 50 % О2 + Ы2О + севофлуран) раствор натрия хлорида тамин продолжался в виде инфузии 0,25 мг/кг/ч вплоть до окончания операции

Вauchat J.M. 174 пациентки; 1) группа кетамина (n = 85); 10 мг кетамина, разведенного

et ai., 2G11, СА (гипербарический бупивакаин 2) группа контроля (n = 89) — 0,9 % в 20 мл 0,9 % раствора натрия хло-

США 12 мг, фентанил 15 мкг и морфин 150 мкг в виде одной инъекции) раствор натрия хлорида рида в/в инфузионно шприцевым насосом в течение 10 мин (2 мл/мин) через 5 мин после извлечения плода

108

Оцениваемые эффекты Полученные результаты Регистрируемые побочные эффекты

Время до первого запроса анальгетика. Кетамин достоверно снижал: Галлюцинации.

Оценка боли по ВАШ. Суммарная доза по- • время до первого запроса на анальгезию; Галлюцинации не зафиксированы ни в од-

требления морфина за первые 24 ч. • среднюю дозу морфина за первые 24 ч ной из групп

Оценка новорожденного по шкале Апгар после операции; • уровень боли по ВАШ в течение 24 ч после операции (р < 0,001 для всех показателей)

Оценка боли по ВАШ в течение первых 2, 6, Кетамин снижал потребление морфина Галлюцинации.

12, 24 ч послеоперационного периода. в течение первых 2 ч после операции ПОТР

Суммарное потребление морфина в течение р < 0,01).

первых 2 и первых 24 ч после операции. Кетамин не влиял на:

Показатели гемодинамики (АД, ЧСС). • потребление морфина в течение 2-24 ч

Оценка новорожденного по шкале Апгар после операции; • интенсивность боли в течение 2-24 ч после операции

Оценка боли по ЦРШ и суммарное потре- Кетамин не влиял на уровень боли в раннем Тошнота.

бление морфина через 2, 6, 12, 18, 24 и 48 ч и позднем послеоперационном периоде Рвота.

после операции. Галлюцинации.

Послеоперационная боль через 2 нед., Нистагм.

1 мес., 6 мес. и 1 год. Диплопия.

Оценка новорожденного по шкале Апгар. Седация по шкале Ramsay.

Показатели гемодинамики (ЧСС, АД, Бр02) Частота побочных эффектов значимо не различалась между группами

Среднее 24-часовое потребление морфина. Кетамин снижал: Зуд.

Оценка боли по ЦРШ через 2, 6, 12, 18, 24 ч • среднее 24-часовое потребление морфина ПОТР

после операции. р = 0,001);

Необходимость использования допол- • уровень боли по ЦРШ через 15 мин после

нительных обезболивающих препаратов операции (р = 0,001).

(диклофенак). Кетамин не влиял на необходимость допол-

Оценка новорожденного по шкале Апгар, нительного обезболивания (р > 0,05)

газы пуповинной крови

Оценка боли по ЦРШ в течение первых 24 ч Кетамин снижал: Тошнота.

и через 2 нед. после операции. • уровень боли через 2 нед. после операции Рвота.

Прорывная боль в первые 24 ч. (профилактика хронической боли). Зуд.

Оценка боли по ЦРШ при первом запросе Кетамин не влиял на: Жалобы на психомиметические эффекты

анальгезии. • частоту прорывных болей (р = 0,86); (спутанность сознания, головокружение,

Время до первого запроса анальгезии. • уровень боли по ЦРШ в первые 24 ч после диплопия).

Суммарная доза таблеток, содержащих аце- операции; Психомиметические эффекты, оцененные

таминофен и гидрокодон, «спасательная» • потребность в дополнительном обезболи- по опроснику ARCI

анальгезия за первые 24, 48, 72 ч. вании (ацетаминофен и гидрокодон) в пер-

Суммарная доза введенного ибупрофена. вые 24 и 72 ч после операции

Удовлетворенность анестезией через 24,

72 ч и 2 нед. после родоразрешения

109

г

Таблица 1. Продолжение Table 1. Next

Фамилии исследователей, год публикации, страна Количество пациентов, вид оперативного вмешательства, анестезия Характеристика групп пациентов Дозы и схемы введения кетамина

МепкШ Ш., 2012, Нигерия 60 пациенток; СА (гипербарический бупивакаин 0,5 % - 3 мл) 1) группа кетамина (n = 28); 2) группа контроля (n = 28) — раствор натрия хлорида 0,9 % Кетамин в/в 0,15 мг/кг, разведенный до 2 мл раствором 0,9 % натрия хлорида после выполнения СА

ВеМаС Б. е1 а1., 2013, Иран 60 пациенток; СА (1,5 мл 5 % лидокаина) 1) группа кетамина (n = 30) — мин + 1 мг мидазолама; 2) группа контроля (n = 30) — мидазолама кета-1 мг 30 мг кетамина сразу после выполнения СА

МИап1 Р. е1 а1., 2014, Иран 60 пациенток; СА (лидокаин 5 % + адреналин 0,2 %) 1) группа кетамина (n = 30); 2) группа контроля (n = 30) — р-р натрия хлорида 0,9 % 0,2 мг/кг после выполнения СА

каИтап1ап М. е1 а1., 2015, Иран 160 пациенток; СА (2,5 мл 0,5 % раствора бупива-каина) 1) группа кетамина (n = 80); 2) группа контроля (n = 80) — раствор натрия хлорида 0,9 % 0,25 мг/кг кетамина в/в болюсно через 5 мин после извлечения плода

110

"Л

Оцениваемые эффекты Полученные результаты Регистрируемые побочные эффекты

Послеоперационная боль по ВАШ каждые Кетамин снижал: Гипотензия.

30 мин в течение первых 150 мин после • уровень боли по ВАШ в течение 120 мин Тошнота.

операции. после операции (р = 0,022); Седация.

Время до первого запроса на обезболива- • потребность в обезболивании диклофена- Дрожь.

ние в послеоперационном периоде. ком и пентазоцином в первые сутки после Рвота.

Общее потребление диклофенака и пента- операции (р < 0,001) для обоих показате- Головная боль.

зоцина в течение первых 24 и 48 ч после лей). Галлюцинации.

операции. Кетамин значимо увеличивал время до пер- Нарушения зрения.

Число новорожденных, получивших менее вого запроса на обезболивание (р < 0,001). Головная боль.

7 баллов по шкале Апгар Кетамин не влиял на потребление диклофе- Галлюцинации.

нака (р = 0,302) и пентазоцина (р = 0,092) Нарушения зрения.

на второй послеоперационный день Частота побочных эффектов не различалась между группами

Оценка боли по ВАШ через 1, 2, 3 ч после Кетамин снижал Галлюцинации.

операции. • уровень боли по ВАШ в первые 3 ч после Послеоперационная

Время до первого запроса анальгетика. кесарева сечения (р = 0,00; р = 0,95; р = 0,31 тошнота.

Общее потребление анальгетика (мг ме- соответственно); Не было отмечено существенных побочных

перидина) в течение первых 24 ч после • общую дозу меперидина в первые 24 ч эффектов у пациентов обеих групп

операции. (р = 0,02)

Оценка новорожденного по шкале Апгар.

Газы пуповинной крови.

Гемодинамические показатели (АД, ЧСС)

Оценка боли по ВАШ через 0, 30, 60, 90, Кетамин снижал суммарную дозу петидина Тошнота.

120, 150, 180 мин, 6, 12, 18 и 24 ч после за сутки (р = 0,02). Рвота.

операции. Кетамин не влиял на: Головная боль.

Время до первого запроса анальгетика. • уровень боли по шкале ВАШ в первые сут- Зуд.

Суммарная доза опиоидных (петидин) ки после операции (р = 0,70); Галлюцинации

и неопиоидных (диклофенак) анальгетиков • количество суппозиториев диклофена-

за сутки ка за первые послеоперационные сутки (р = 0,76); • время до первого запроса на обезболивание (р = 0,87)

Оценка боли по ЦРШ через 1, 2, 6, 12 ч по- Кетамин значимо снижал: Тошнота.

сле операции. • уровень боли по ЦРШ через 1, 2, 6, 12 ч Рвота.

Время до первого запроса на обезболива- после операции; Головная боль.

ние. • количество суппозиториев диклофенака Галлюцинации.

Количество суппозиториев диклофенака и инъекций петидина за первые 24 ч после Зуд.

и инъекций петидина за первые 24 ч после операции (р < 0,001 для всех перечислен- Побочные эффекты (включая тошноту,

операции ных характеристик). зуд и головную боль) значимо не различа-

Кетамин значимо увеличивал: лись между двумя группами

• время до первого запроса на обезболива-

ние (р < 0,001)

111

г

Таблица 1. Продолжение Table 1. Next

Фамилии исследователей, год публикации, страна Количество пациентов, вид оперативного вмешательства, анестезия Характеристика групп пациентов Дозы и схемы введения кетамина

Sen S. et al., 2015, Турция 90 пациенток; СА (15 мг изобарического бупива-каина) 1) группа фентанила (n = 30) — ин-тратекально в дополнение к бупива-каину вводилось 10 мкг фентанила; 2) группа кетамина (n = 30) — в/в вводилось 0,15 мг/кг кетамина; 3) группа контроля (n = 30): ин-тратекально, в дополнение к 3 мл бупивакаина, вводилось 0,2 мл 0,9 % раствора натрия хлорида 0,15 мг/кг кетамина, разведенного до 2 мл 0,9 % раствором натрия хлорида, в/в сразу после интратекаль-ного введения бупивакаина

Профилактика озноба

Kose E.A. et ai., 2G13, Турция 120 пациенток; СА (3 мл раствора Маркаин Хеви) 1) группа K-0,25 (n = 30) — кетамин 0,25 мг/кг; 2) группа К-0,5 (n = 30) — кетамин 0,5 мг/кг; 3) группа контроля (n = 30) — 0,9 % раствор натрия хлорида В/в в дозе 0,25 мг/кг или 0,5 мг/кг после выполнения СА

Lema G.F., 2G17, Эфиопия 123 пациентки; СА (12,5 мг изобарического бупива-каина) 1) группа кетамина (n = 41); 2) группа трамадола (n = 41) — тра-мадол 0,5 мг/кг; 3) группа контроля (n = 41) — 0,9 % раствор натрия хлорида Кетамин 0,2 мг/кг вводился в/в после выполнения СА

Профилактика послеоперационной тошноты и рвоты

Shabana A.M. et ai., 2G12, Египет 229 пациенток; СА (0,5 % гипербарический бупива-каин 10-12 мг + 15 мкг фентанила) 1) группа кетамина (n = 110); 2) группа контроля (n = 110) — 0,9 % раствор натрия хлорида 0,5 мг/кг в/в инфузоматом в течение 20 мин перед выполнением СА сразу после обработки спины пациентки

11Z

Оцениваемые эффекты Полученные результаты Регистрируемые побочные эффекты

Оценка боли по ВАШ каждые 30 мин в те- Кетамин снижал: Тошнота.

чение первых 3 ч после операции. • уровень боли по ВАШ в течение первых 3 ч Седация.

Время первого запроса на обезболивание. после операции по сравнению с группами Зуд.

Суммарное потребление диклофенака фентанила и контроля; Постпункционная головная боль

в первые 24 и 48 ч после операции. • потребность в обезболивании в первые

Высота и продолжительность сенсорного 24 ч после операции по сравнению с груп-

блока. пами фентанила и контроля (р = 0,02,

Продолжительность моторного блока. р = 0,0001 соответственно).

Оценка новорожденного по шкале Апгар Кетамин увеличивал: • время до первого запроса на обезболивание в послеоперационном периоде по сравнению с группой контроля (р = 0,001). Кетамин не влиял: • на потребность в обезболивании на 2-е сутки после операции

Выраженность дрожи по 4-балльной шкале. Кетамин в дозах 0,25 мг/кг и 0,5 мг/кг оди- Гипотензия.

Температура барабанной перепонки интра- наково снижал: Гипертензия.

операционно с интервалом в 10 мин. • выраженность дрожи (p = 0,001); Брадикардия.

Показатели гемодинамики (срАД, • частоту тошноты (p = 0,020); Тахикардия.

ЧСС, Бр02). • частоту гипотонии (p < 0,001); Тошнота и рвота.

Оценка новорожденного по шкале Апгар • частоту тахикардии (p = 0,020); Нистагм.

• количество введенного эфедрина Галлюцинации.

(p = 0,001) по сравнению с группой кон- Уровень седации по 5-балльной шкале.

троля Амнезия

Температура барабанной перепонки. Кетамин снижал: Гипотензия.

Частота и выраженность дрожи по 4-балль- • частоту озноба (p = 0,028); Тошнота и рвота.

ной шкале. • частоту выраженной дрожи (p = 0,011). Седативный эффект.

Продолжительность дрожи. Эффекты кетамина сопоставимы с трама- Галлюцинации

Необходимость введения «спасательного» долом.

петидина. Неонатальные исходы и периоперационные

Показатели гемодинамики (ЧСС, осложнения были сопоставимы с группой

срАД, Бр02). контроля

Оценка новорожденного по шкале Апгар

Частота гипотензивных эпизодов. Кетамин снижал: Галлюцинации

Применение эфедрина (мг). • интраоперационную тошноту (p = 0,004);

Интраоперационная тошнота/рвота. • частоту гипотензивных эпизодов

Применение противорвотных средств. (p = 0,018)

Показатели гемодинамики (срАД, ЧСС).

Оценка новорожденного по шкале Апгар

113

г

Таблица 1. Окончание

Table 1. Last

Фамилии исследователей, год публикации, Количество пациентов, вид оперативного вмешательства, анестезия Характеристика групп пациентов Дозы и схемы введения кетамина

страна

Modir H. et. al., 140 пациенток; 1) группа кетамина; 0,5 мг/кг в/в после пережатия пупо-

2019, СА (3 мл 0,5 % гипербарического 2) группа дексаметазона — дексаме- вины

Иран бупивакаина) тазон в дозе 0,1 мг/кг; 3) группа дексмедетомидина — дексмедетомидин в дозе 1 мкг/кг; 4) группа контроля — в/в 20 мл физиологического раствора. Число пациенток в каждой из групп не указано

Профилактика послеродовой депрессии

Xu Y. et al., 2017, 330 пациенток; 1) группа кетамина (п = 162); 0,25 мг/кг, разбавленный до 10 мл

Китай СА (0,5 % бупивакаин 15 мг + 0,1 мг 2) группа контроля (п = 163) — 0,9 % 0,9 % раствором натрия хлорида,

морфина) раствор натрия хлорида в/в течение 5 мин после пережатия пуповины

Loripoor M. 134 пациентки; 1) группа кетамина; 0,5 мг/кг во время индукции ОА

et al., 2018, ОА (тиопентал натрия) 2) группа контроля.

Иран Число пациенток в каждой из групп не указано

Ma J.H. et al., 2019, 654 пациентки; 1) группа кетамина (п = 327); 0,5 мг/кг кетамина болюсно через

Китай СА (1,5 мл 1 % ропивакаина + 0,5 мл фентанила + 0,5 мл 10 % глюкозы) 2) группа контроля (п = 327) 10 мин после извлечения плода. После операции для пациентов группы кетамина кетамин в дозе 160 мг вводили с использованием устройства для в/в обезболивания, контролируемого пациентом (РС1А)

Профилактика постпункционной головной боли

Zangouei A. 64 пациентки; 1) группа кетамина (n = 32); После СА и наступления блокады

et al., 2019, СА (0,5 % бупивакаин 10 мг + 20 мкг 2) группа контроля (n = 32) — 0,9 % до уровня Th4 в/в вводили кетамин

Иран фентанила) раствор натрия хлорида 0,15 мг/кг

Примечания. РКИ в таблице расположены согласно исследуемым конечным точкам.

АД — артериальное давление; ВАШ — визуальная аналоговая шкала боли; ОА — общая анестезия; ПОТР — послеоперационная тошнота и рвота; ППГБ — постпункционная головная боль; ПРД — послеродовая депрессия; СА — спинальная анестезия; срАД — среднее артериальное давление; ЦРШ — цифровая рейтинговая шкала; ЧСС — частота сердечных сокращений; ЕРРБ — Эдинбургская шкала послеродовой депрессии; РС1А — пациент-контролируемая внутривенная анальгезия.

114

Оцениваемые эффекты Полученные результаты Регистрируемые побочные эффекты

Оценка ПОТР по ВАШ. Кетамин снижал: Не указано

Уровень седации по шкале седации Ramsay. • ПОТР сразу и через 1, 2, 3, 4 ч после вве-

Гемодинамические показатели (срАД, дения препарата (p = 0,001) по сравнению

ЧСС, SpO2). с контролем.

Оценка новорожденного по шкале Апгар Эффективность кетамина снижать ПОТР ниже, чем у дексмедетомидина, однако по сравнению с дексмедетомидином кета-мин реже вызывает брадикардию и гипо-тензию (р < 0,05)

Оценка боли по ЦРШ на 3-и сутки и через Кетамин снижал: Рвота.

6 нед. после родов. • уровень боли по ЦРШ через 6 нед. после Головная боль.

Оценка ПРД по ЕРРБ на 3-и сутки и через родов (р = 0,014); Головокружение.

6 нед. после родоразрешения. • количество пациенток, имеющих хро- Галлюцинации.

Оценка новорожденного по шкале Апгар ническую боль, — оценку более 3 бал- Сонливость.

лов по ЦРШ через 6 нед. после родов Диплопия.

р = 0,018). Баллы по шкале Ramsay — более 3

Кетамин не влиял на:

• риск возникновения послеродовой де-

прессии через 3 сут и 6 нед. после родов

(р = 0,965, р = 0,900 соответственно);

• уровень боли по ЦРШ на 3-й день после

родов (р = 0,747)

Оценка по ЕРРБ до, через 2 и 4 нед. после Кетамин снижал баллы по шкале ЕРРБ че- Не указаны

родоразрешения рез 2 и 4 нед. после родоразрешения

Оценка по ЕРРБ. Кетамин снижал: Рвота.

Суицидальные мысли • распространенность ПРД (р = 0,020); Головокружение.

• баллы по шкале ЕРРБ на 4-й день после Психотических симптомов, таких как пара-

родов (р = 0,007); нойя, амнезия или расстройства мышления,

• распространенность бэби-блюза в группе кетамина интраоперационно

(р = 0,022); не отмечалось

• уровень суицидальных мыслей (р = 0,017)

Средняя выраженность головной боли Кетамин значимо снижает: ППГБ.

по аналоговой шкале; тошнота, зуд сразу • выраженность ППГБ (р = 0,001); Тошнота.

после и через 4, 12, 24 ч после операции; • зуда и тошноты в первые 4 ч после опера- Зуд.

время первого запроса на обезболивание ции (р = 0,007). Артериальная гипертензия.

Кетамин увеличивает время до первого Брадикардия

запроса на обезболивание (р = 0,007)

115

С \

Таблица 2. Оценка риска смещения

Table 2. Displacement Risk Assessment

_ Ослепление ,, Выборочное

Фамилии Сокрытие Ослепление Неполные

„ исследователя, представле- Другое

исследователей, Рандомизация порядка участников данные

оценивающего ние резуль- смещение

год публикации распределения и персонала х по исходам г

Hajipour A. et al., 2002 + ? + + + + —

Reza F.M. et al., 2010 + + + + + + +

Bilgen S. et al., 2012 + ? + + + + +

Haliloglu M. et al., 2015 + ? + + + + +

Bauchat J.R. et al., 2011 + + + — + + +

Menkiti I.D. et al., 2012 + + + + + + +

Behdad S. et al., 2013 + + + + + + +

Milani F. et al., 2014 + ? + + + + +

Rahmanian M. et. al., 2015 + ? + + + + +

Sen S. et al., 2015 + ? + + + + +

Kose E.A. et al.,2013 + + + + + + +

Lema G.F. et al., 2017 +/? ? + — + + +

Shabana A.M. et al.,2012 + ? + — + + —

Modir H. et. al., 2019 + ? + ? + +

Xu Y. et al., 2017 + + + + — — +

Loripoor M. et al., 2018 + ? + ? + +

Ma J. H. et al., 2019 + ?+/— + — + +

Zangouei A. et al., 2019 + ? + ? + + +

«+» — низкий риск смещения; «?» — сомнительный риск смещения, данные представлены не в полном объеме; «-» — высокий риск смещения.

Описания РКИ, включенные в анализ

Все вошедшие в обзор восемнадцать исследований были выполнены на пациентках акушерского профиля I—II степени риска по классификации ASA (Американского общества анестезиологов), которым выполнялось плановое кесарево сечение. Во всех исследованиях кетамин вводили внутривенно. Дозировки варьировались от 0,15 до 0,5 мг/кг для внутривенного болюсного или инфузионного (в течение 5, 10 или 20 минут) введения. J.R. Bauchat и соавт. [28] вводили фиксированную дозу 10 мг кетамина всем пациенткам. S. Behdad и соавт. [29] вводили 30 мг кетамина всем пациенткам. В двух исследованиях кетамин вводился и болюсно, и в виде продленной инфузии [30, 31]. В двух исследованиях сравнивались клинические эффекты двух разных доз кетамина 0,25 мг/кг и 0,5 мг/кг [3, 32]. В одном исследовании пациенткам основной группы кетамин вводился перед операцией в дозе 0,15 мг/кг [9]. В РКИ S. Bilgen

116

и соавт. [32] нами была исключена из рассмотрения группа пациенток, получавших кетамин в дозе 1 мг/кг.

В пяти из приведенных исследований [30, 32-35] операция кесарева сечения проводилась в условиях общей анестезии (ОА), в остальных [3, 4, 7-9, 28, 29, 31, 36-40] — в условиях спинальной анестезии (СА).

В двенадцати исследованиях [9, 28-30, 32-34, 3640] в том или ином аспекте изучалось влияние низких доз кетамина на выраженность послеоперационной боли, в трех [31, 35, 40] исследованиях анализировалась связь внутривенного введения кетамина и послеродовой депрессии, две работы [3, 4] были посвящены профилактике дрожи/озноба после выполнения СА, два РКИ [7, 8] выявляли влияние низких доз кетамина на выраженность ПОТР, одно [9] — на частоту ППГБ.

Учитывая высокую гетерогенность исследований, а также недостаточное количество работ, посвященных профилактической эффективности кетамина в отношении послеродовой депрессии, ПОТР, ППГБ, дрожи

и озноба, мы не смогли провести метаанализ в отношении указанных исходов.

Обсуждение

В найденных нами восемнадцати РКИ изучалась способность кетамина снижать выраженность послеоперационной боли, предотвращать озноб и дрожь после выполнения СА, уменьшать частоту ПОТР, ППГБ, оказывать профилактическое действие в отношении послеродовой депрессии. Нами была выбрана группа пациенток акушерского профиля, так как у данной категории лиц использование кетамина представляет особый интерес.

Наибольшее количество публикаций (двенадцать) было посвящено именно анальгетическим и противо-гиперальгетическим возможностям кетамина. В настоящий момент накоплен большой опыт применения низких доз кетамина как одного из компонентов муль-тимодальной анальгезии, что отражено в Клинических рекомендациях по лечению послеоперационной боли Американского общества боли [41]. Этой теме посвящены, в том числе, и крупные систематические обзоры. K. Laskowski и соавт. в своем обзоре семидесяти исследований с участием 4701 пациента продемонстрировали, что внутривенное введение кетамина является эффективным дополнением к стандартной послеоперационной анальгезии, особенно при ортопедических операциях, а также вмешательствах на верхних отделах живота и грудной клетке [42]. В данном обзоре имелась большая гетерогенность по используемым дозам кета-мина, в связи с чем получились разнородные данные о зарегистрированных побочных эффектах. M. Heesen и соавт. в 2015 г. впервые выполнили систематический обзор, посвященный изучению анальгетической эффективности кетамина после операции кесарева сечения [23]. В обзор вошли двенадцать исследований с участием 953 пациенток, авторы пришли к выводу, что кетамин способен усиливать послеоперационное обезболивание после кесарева сечения, выполненного в условиях СА. В отношении использования ОА таких данных получено не было. Авторы сообщают об отсутствии различий в частоте возникновения побочных эффектов, таких как тошнота, рвота, зуд, психомиметические эффекты между группами кетамина и контроля. Тем не менее в обзоре M. Heesen и соавт. наблюдается гетерогенность в отношении доз кетамина, в частности, в трех РКИ [32, 43, 44] фигурируют дозы кетами-на 1 мг/кг, что выходит за пределы субанестетического диапазона, а в одном из РКИ используется изомер кетамина S-кетамин [45]. В свете вышеизложенного мы посчитали необходимым проведение собственного систематического обзора с более жесткими критериями включения и изучением всего спектра благоприятных эффектов кетамина.

В обзор мы включили двенадцать РКИ, в которых изучалось влияние низких доз кетамина на послеоперационное обезболивание [9, 28-30, 32-34, 36-40]. В двух исследованиях [9, 40] влияние на послеоперационное обезболивание было изучено в качестве вторичного исхода. В четырех исследованиях [30, 32-34] пациенткам выполнялось кесарево сечение в условиях ОА, в остальных — в условиях СА. Самое раннее из четырех РКИ было выполнено в 2002 г. A. Hajipour и соавт. [33]. Исследователи вводили 0,2 мг/кг кетамина до индукции ОА и выявили значимое снижение уровня боли по визуальной аналоговой шкале боли (ВАШ), суммарного потребления морфина в первые 24 часа после операции, а также увеличение времени до первого запроса анальгетика в послеоперационном периоде в группе кетамина. В 2010 г. F.M. Reza и соавт. применяли кетамин в дозе 0,5 мг/кг за 5 минут до индукции ОА и не обнаружили влияния на потребление морфина в течение 24 часов после операции [34]. В 2012 г. S. Bilgen и соавт. использовали три различные дозы кетамина 0,25 мг/кг, 0,5 мг/кг и 1,0 мг/кг [32]. Авторами не было обнаружено достоверных различий боли в баллах цифровой рейтинговой шкалы боли (ЦРШ) и суммарном потреблении морфина в течение первых 48 часов после операции, а также различий в отношении формирования хронической боли, регистрируемой на протяжении года после родоразрешения. В наиболее позднем исследовании, в 2015 г., M. Haliloglu и соавт. вводили внутривенно кетамин не только болюсно в дозе 0,5 мг/кг, но и в виде продленной инфузии со скоростью 0,25 мг/кг/час и доказали, что эта методика достоверно сокращает потребность в опиоидах в первые 24 часа после операции [30]. Таким образом, мы получили противоречивые данные в отношении влияния малых доз кетамина на обезболивание в послеоперационном периоде после операции кесарева сечения, выполненной в условиях ОА. Вероятнее всего, целесообразно использование как болюсно-го, так и продленного инфузионного способа введения кетамина.

В восьми РКИ анальгетическая эффективность ке-тамина изучалась в послеоперационном периоде кесарева сечения, выполненного в условиях СА. J.R. Bauchat и соавт. использовали одну из самых низких доз кета-мина среди всех включенных в обзор исследований — 10 мг [28]. Исследователи пришли к выводу, что кетамин может быть эффективен в профилактике хронического болевого синдрома, так как показатели боли были достоверно ниже в группе кетамина по сравнению с контрольной через 2 нед. после родов, в то же время значимых различий в выраженности болевого синдрома, оцениваемого по ЦРШ, суммарной дозе анальгетиков за первые сутки после операции и времени до первого запроса анальгетика между группами кетамина и контроля не было. I.D. Menkiti и соавт. в 2012 г. использовали кетамин внутривенно в дозе 0,15 мг/кг и обнаружили значимые различия во времени до первого запроса

анальгетика, уровне боли по шкале ВАШ, количестве анальгетиков в первые сутки после операции между группами кетамина и контроля [36]. Схожие результаты получили A. Zangouei и соавт., используя кетамин в дозе 0,15 мг/кг в качестве премедикации при СА [9]. В данном РКИ оценка боли была вторичным исходом. Полученные данные показали, что низкие дозы кетами-на достоверно уменьшали потребность в анальгетиках (р = 0,001). S. Behdad и соавт. в 2013 г., используя ке-тамин в дозе 30 мг, выявили значимое снижение уровня боли по шкале ВАШ в первые 24 ч после операции и уменьшение суммарной дозы меперидина за первые послеоперационные сутки [29]. F. Milani и соавт. в РКИ 2014 г. при использовании кетамина в дозе 0,2 мг/кг обнаружили значимый опиоид-снижающий эффект при отсутствии влияния на уровень боли по шкале ВАШ, суммарную дозу ненаркотических анальгетиков, время до первого запроса на обезболивание в послеоперационном периоде [37]. M. Rahmanian и соавт. в 2015 г. вводили кетамин в дозе 0,25 мг/кг внутривенно болюс-но и доказали эффективность кетамина в отношении уменьшения уровня боли в течение первых 12 ч после операции и суммарного потребления обезболивающих препаратов за первые сутки, а также увеличения времени до первого запроса анальгетика [38]. В 2015 г. S. Sen и соавт. сравнивали эффективность интратекального введения 10 мг фентанила, внутривенного введения 0,15 мг/кг кетамина с контрольной группой, в которой пациенткам интратекально и внутривенно вводились эквивалентные количества 0,9 % натрия хлорида [39]. Исследователи обнаружили, что время первого запроса на обезболивание было наиболее длительным в группе кетамина (197 мин), по сравнению с группами фента-нила (165 мин) и контроля (144 мин). Также в группе кетамина были значительно ниже послеоперационная боль и потребность в анальгетиках в первые 24 ч после операции, в то же время уже на вторые сутки различий между группами не наблюдалось. Y. Xu и соавт. пришли к выводу, что интраоперационное введение 0,25 мг/кг кетамина значительно снижает выраженность боли через 6 нед. после родов, не влияя при этом на ее показатели в раннем послеоперационном периоде (на 3-и сутки после родов) [40]. В данном РКИ оценка боли была вторичным исходом.

Таким образом, данные, полученные в отношении анальгетической активности низких доз кетамина после кесарева сечения, выполненного в условиях СА, также неоднозначны. Несмотря на то что во всех исследованиях была продемонстрирована эффективность кетамина, часть данных свидетельствует о его преимущественном влиянии на боль в раннем послеоперационном периоде, другая же часть, напротив, демонстрирует возможности кетамина именно в профилактике хронизации боли.

Два РКИ [3, 4], вошедшие в наш обзор, посвящены оценке эффективности кетамина в предотвращении и уменьшении озноба и дрожи, возникающих во время

оперативных вмешательств, выполняемых в условиях CA. Мышечная дрожь не является жизнеугрожаю-щим осложнением, однако она вызывает субъективное ощущение дискомфорта и тревоги у пациенток, снижает удовлетворенность анестезией. Дрожь опасна тем, что увеличивает потребление кислорода, продукцию углекислого газа, способствует возникновению лактат-ацидоза, что может быть критично для лиц с кардиоре-спираторными заболеваниями. Дрожь также затрудняет проведение мониторинга жизненно важных функций в послеоперационном периоде [4, 46]. В РКИ, выполненном в 2013 г. E.A. Kose и соавт., изучалось влияние 2 доз кетамина (0,25 мг/кг и 0,5 мг/кг) на степень выраженности дрожи по 4-балльной шкале Tsai and Chu, а также температуру барабанной перепонки у пациенток, которым выполнялось кесарево сечение в условиях СА [З]. Были получены убедительные данные, подтверждающие эффективность обеих доз кетамина в отношении предотвращения дрожи. В РКИ 2017 г. G.F. Lema и соавт. сравнивали внутривенное введение низких доз кетамина (0,2 мг/кг) и трамадола (0,5 мг/кг) для профилактики дрожи, возникающей при CA [4]. Авторы пришли к выводу, что и кетамин, и трамадол эффективны для профилактики дрожи.

Еще два РКИ [7, 8] были посвящены оценке эффективности низких доз кетамина в отношении ПОТР. В РКИ 2012 г. A.M. Shabana и соавт. убедительно показано, что 20-минутная инфузия кетамина в дозе 0,5 мг/кг достоверно снижает частоту и тяжесть возникновения ПОТР [7]. В исследовании H. Modir и соавт., выполненном в 2019 г., проводился сравнительный анализ эффективности дексмедетомидина, дексаметазона и кетамина в дозе 0,5 мг/кг [8]. Кетамин продемонстрировал положительное влияние в отношении уменьшения выраженности явлений ПОТР по сравнению с плацебо, однако уступил по эффективности дексмедетомидину и дексаметазону.

A. Zangouei и соавт. показали, что доза кетами-на 0,15 мг/кг, введенная до начала операции при СА, снижает частоту развития тошноты сразу и в первые 4 ч после операции, однако U-тест Манна—Уитни показал, что эти различия не были значимыми (р = 0,056 и 0,074 соответственно) [9]. В данном исследовании также оценивалась частота развития зуда. Результаты показали, что в основной группе сразу после операции зуд регистрировался в 18,75 % случаев и 50 % — в контрольной группе, эта разница была статистически значимой (р = 0,009). Через 4 ч после операции межгрупповых различий частоты зуда уже не отмечалось (р = 0,672). Оценка частоты тошноты и зуда в данном исследовании проводилась в качестве анализа вторичного исхода, основной же целью было изучение эффективности низких доз кетамина в профилактике головной боли, связанной с перфорацией твердой мозговой оболочки при СА. Результаты показали, что среднее значение головной боли было различным сразу после операции — 22,7З % в основной группе и 43,59 % в контрольной (р = 0,001);

118

через 4 ч после операции — 29 и 37,13 % соответственно (р = 0,002), однако через 12 и 24 ч после операции различий выявлено не было. Авторы также отмечают, что пациентки основной и контрольной групп не имели достоверных различий в показателях артериальной гипер-тензии или брадикардии.

Интересной представляется возможность использования кетамина для профилактики послеоперационных депрессивных реакций. Японскими исследователями в 2002 г. было показано, что низкие дозы кетамина (<1,0 мг/кг) способны снижать выраженность послеоперационной депрессии у пациентов ортопедического профиля [15].

Три РКИ, включенных в обзор, посвящены изучению эффективности малых доз кетамина в предупреждении развития послеродовой депрессии (ПРД) [31, 35, 40]. У. Хи и соавт., изучая уровень послеродовой депрессии в течение 6 нед., не выявили влияния интраоперационного введения 0,25 мг/кг ке-тамина на послеродовую депрессию в течение 6 нед. после родов [40]. М. Ьопроог и соавт. вводили 0,5 мг/ кг кетамина во время индукции ОА при кесаревом сечении и обнаружили, что это эффективно в отношении предотвращения послеродовой депрессии [35]. В этой работе заявлено, что исследование является двойным слепым рандомизированным контролируемым, однако нет точных сведений о способе ослепления, механизме рандомизации, маскировке препаратов, а также количественном составе групп. Исследование |.И. Ма и соавт. продемонстрировало эффективность интрао-перационного болюсного введения и послеоперационной продленной инфузии кетамина в дозе 0,5 мг/кг при кесаревом сечении в снижении частоты послеродовой депрессии и бэби-блюза [31]. В РКИ приняли участие 654 женщины, которым предстояло выполнение кесарева сечения в условиях СА. Распространенность послеродовой депрессии в группе кетамина составила 12,8 %, что было значительно ниже, чем в контрольной группе (р = 0,020). Оценка ЕРБ8 на 4-й день после родов была значительно ниже в группе кетамина по сравнению с группой контроля (р = 0,007). Распространенность бэби-блюза была значительно ниже в группе кетамина (11,9 %), чем в контрольной группе (18,3 %, р = 0,022). Важно отметить, что помимо болюсного интраопера-ционного введения в основной группе кетамин в дозе 160 мг вводился еще и в виде продленной инфузии в послеоперационном периоде с помощью устройства для пациент-контролируемой внутривенной анальгезии (РС1А). Очевидно, что необходимы дополнительные исследования, посвященные профилактической активности малых доз кетамина в отношении послеродовой депрессии.

В проанализированных нами работах были зафиксированы следующие побочные эффекты: тошнота, рвота, гипотензия, озноб/дрожь, галлюцинации, головокружение, головная боль, ППГБ, сонливость, зуд,

дезориентированность, выраженная седация (более 3 баллов по шкале Ramsay). Большая часть исследователей указывают на отсутствие статистически значимых различий между исследуемыми группами по частоте зафиксированных побочных эффектов [4, 7, 29, 30, 32-34, 36-39].

E.A. Kose и соавт. отметили, что такие побочные эффекты кетамина, как нистагм и галлюцинации, чаще наблюдались при дозе 0,5 мг/кг, чем при 0,25 мг/кг (p < 0,001; р = 0,010 соответственно). Амнезия после введения кетамина в дозе 0,5 мг/кг отмечалась у 30 % пациентов и отсутствовала при меньшей дозировке (р = 0,001). J. Вauchat и соавт. отметили статистически значимое увеличение жалоб на психомиметические эффекты (дезориентированность, головокружение, диплопия) в группе кетамина (10 мг) по сравнению с группой контроля (p < 0,001). Наибольшее количество побочных эффектов было зарегистрировано в исследовании Y. Xu и соавт.: статистически значимыми были различия между группами кетамина (0,25 мг/кг) и контроля по частоте галлюцинаций, головокружения, сонливости, диплопии, уровня седации более 3 баллов по Ramsay (p < 0,001) [40]. В работах M. Loripoor и соавт. и H. Modir и соавт. данные о частоте побочных эффектов не указаны [8, 35].

Во всех РКИ, кроме работ M. Loripoor и соавт. и A. Zangouei и соавт., анализировалось влияние малых доз кетамина на неонатальные исходы, и во всех исследованиях показатели новорожденных по Апгар на 1-й и 5-й минутах были сопоставимы в группах кетамина и контроля.

Выводы

Результаты настоящего систематического обзора показали, что введение низких доз кетамина (в диапазоне 0,15-0,5 мг/кг) в периоперационном периоде кесарева сечения, выполняемого в условиях СА, способно снижать интенсивность боли и потребность в анальгетиках в послеоперационном периоде. Использование низких доз кетамина при этих условиях также может быть полезным для уменьшения выраженности озноба, зуда, профилактики возникновения ПОТР, постпункцион-ной головной боли и послеродовой депрессии. Дозы менее 0,5 мг/кг представляются более безопасными и сопоставимо эффективными в профилактике вышеописанных осложнений. Однако малое количество и высокая гетерогенность исследований не позволяют сделать однозначные выводы. Эффективность низких доз кетамина в профилактике указанных осложнений при проведении операции в условиях ОА также остается неясной. Необходимы дальнейшие исследования и проведение метаанализа данных для получения окончательных выводов.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Шиндяпина Н.В., Маршалов Д.В., Шиф-ман Е.М., Кулигин А.В. — разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

^MTepaTypa/References

[1] EldufaniJ., Nekoui A., Blaise G. Nonanesthetic effects of Ketamine: a review article. The American journal of medicine. 2018; 131(12): 1418-1424. DOI: 10.1016/j.amjmed.2018.04.029

[2] Brinck E. C., Tiippana E., Heesen M., et al. Perioperative intravenous ketamine for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2018; 12.

[3] Kose E.A., Honca M., Dal D., et al. Prophylactic ketamine to prevent shivering in parturients undergoing Cesarean delivery during spinal anesthesia. Journal of clinical anesthesia. 2013; 25(4): 275-280. DOI: 10.1016/j.jclinane.2012.11.014

[4] Lema G.F., Gebremedhn E.G., Gebregzi A.H., et al. Efficacy of intravenous tramadol and low-dose ketamine in the prevention of post-spinal anesthesia shivering following cesarean section: a double-blinded, randomized control trial. International journal of women's health. 2017; 9: 681. DOI: 10.2147/ijwh.s139655

[5] Ikeda T., Kazama T., Sessler D.I., et al. Induction of anesthesia with ketamine reduces the magnitude of redistribution hypothermia. Anesth Analg. 2001; 93: 934-938. DOI: 10.1097/00000539-200110000-00027

[6] Shakya B., Chaturvedi A., Sah B.P. Prophylactic low dose ketamine and ondansetron for prevention of shivering during spinal anaesthesia. Journal of anaesthesiology, clinical pharmacology. 2010; 26(4): 465.

[7] Shabana A.M., Nasr E.S., Moawad H.E. Effect of ketamine on intraoperative nausea and vomiting during elective caesarean section under spinal anaesthesia: A placebo-controlled prospective randomized double blinded study. Egyptian Journal of Anaesthesia. 2012; 28(2): 169-174. DOI: 10.1016/j.egja.2012.02.001

[8] Modir H., Moshiri E., Kamali A. Prophylatic efficacy of dexamethasone, ketamine and dexmedetomidine against intra- and postoperative nausea and vomiting under spinal anesthesia. Formosan Journal of Surgery. 2019; 52(1): 17. DOI: 10.4103/fjs.fjs_37_18

[9] Zangouei A., Zahraei S.A.H., Sabertanha A., et al. Effect of Low-Dose Intravenous Ketamine on revention of Headache After Spinal Anesthesia in Patients Undergoing Elective Cesarean Section: A Double-Blind Clinical Trial Study. Anesth Pain Med. 2019; 9(6): e97249. DOI: 10.5812/aapm.97249

[10] Dale O., Somogyi A.A., Li Y., et al. Does intraoperative ketamine attenuate inflammatory reactivity following surgery? A systematic review and meta-analysis. Anesthesia & Analgesia. 2012; 115(4): 934-943. DOI: 10.1213/ane.0b013e3182662e30

ORCID авторов

Шиндяпина Н.В. - 0000-0002-7124-3697 Маршалов Д.В. - 0000-0002-8774-0700 Шифман Е.М. - 0000-0002-6113-8498 Кулигин А.В. - 0000-0001-5705-215X

[11] Lee E.N., LeeJ.H. The effects of low-dose ketamine on acute pain in an emergency setting: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2016; 11(10). DOI: 10.1371/journal.pone.0165461

[12] Rosenblat J.D., Carvalho A.F., Li M., et al. Oral Ketamine for Depression: A Systematic Review. The Journal of clinical psychiatry. 2019; 56(2): 67. DOI: 10.4088/jcp.18r12475

[13] Ragguett R.M., Tamura J.K., Mclntyre R.S. Keeping up with the clinical advances: depression. CNS spectrums. 2019; 24(S1): 25-37. DOI: 10.1017/s1092852919001159

[14] Liriano F., Hatten C., Schwartz T.L. Ketamine as treatment for posttraumatic stress disorder: a review. Drugs in context. 2019; 8. DOI: 10.7573/dic.212305

[15] Kudoh A., Takahira Y., Katagai H., et al. Small-dose ketamine improves the postoperative state of depressed patients. Anesthesia & Analgesia. 2002; 95(1): 114-118. DOI: 10.1097/00000539-200207000-00020

[16] Mashour G.A., Abdallah A.B., Pryor K.O., et al. Intraoperative ketamine for prevention of depressive symptoms after major surgery in older adults: an international, multicentre, double-blind, randomised clinical trial. British journal of anaesthesia. 2018; 121(5): 1075-1083. DOI: 10.1016/j.bja.2018.03.030

[17] Nesher N., Serovian I., Marouani N., et al. Ketamine spares morphine consumption after transthoracic lung and heart surgery without adverse hemodynamic effects. Pharmacol Res. 2008; 58(1): 3844. DOI: 10.1016/j.phrs.2008.06.003

[18] Malhotra A.K, Pinals D.A., Weingartner H., et al. NMDA receptor function and human cognition: The effects of ketamine in healthy volunteers. Neuropsychopharmacology. 1996; 14(5): 301-307. DOI: 10.1016/0893-133x(95)00137-3

[19] Gan T.J. Risk factors for postoperative nausea and vomiting. Anesthesia & Analgesia. 2006; 102(6): 1884-1898. DOI: 10.1213/01.ane.0000219597.16143.4d

[20] Koren G., Pariente G. Pregnancy-associated changes in pharmacokinetics and their clinical implications. Pharmaceutical research. 2018; 35(3): 61. DOI: 10.1007/s11095-018-2352-2

[21] Carvalho B., Butwick A.J. Postcesarean delivery analgesia. Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology. 2017; 31(1): 69-79. DOI: 10.1016/j.bpa.2017.01.003

[22] Newport D.J., Carpenter L.L., McDonald W.M., et al. Ketamine and other NMDA antagonists: early clinical trials and possible mechanisms in depression. American Journal of Psychiatry. 2015; 172(10): 950-966. DOI: 10.1176/appi.ajp.2015.15040465

[23] Heesen M., Bohmer J., Brinck E.C.V., et al. Intravenous ketamine during spinal and general anaesthesia for caesarean section:

120

systematic review and meta-analysis. Acta Anaesthesiologica Scandinavica. 2015; 59(4): 414-426. DOI: 10.1111/aas.12468

[24] Landau R., Bollag L., Ortner C. Chronic pain after childbirth. International Journal of Obstetric Anesthesia. 2013; 118 (1): 143151. DOI: 10.1016/j.ijoa.2013.01.008

[25] Gadsden J., Hart S., Santos A.C. Post-cesarean delivery analgesia. Anesthesia & Analgesia. 2005; 101(5S): 62-69. DOI: 10.1213/01.ane.0000177100.08599.c8

[26] Chen H.P., Sung W.C., Hui Y.L., et al. Anesthetic management of a repeat cesarean section in a parturient with severe peripartum cardiomyopathy requiring ECMO in a previous pregnancy: a case report. Chang Gung Med J. 2011; 34(6 Suppl.): 28-33. DOI: 10.1016/s0959-289x(03)00052-9

[27] Mei W., Jin C., Feng L., et al. Bilateral ultrasound-guided transversus abdominis plane block combined with ilioinguinal-iliohypogastric nerve block for cesarean delivery anesthesia. Anesthesia & Analgesia. 2011; 113(1): 134-137. DOI: 10.1213/ane.0b013e31821891e2

[28] BauchatJ.R., HigginsN., Wojciechowski K.G.,etal. Low-dose ketamine with multimodal postcesarean delivery analgesia: a randomized controlled trial. International journal of obstetric anesthesia. 2011; 20(1): 3-9. DOI: 10.1097/01.aoa.0000410821.83787.b4

[29] Behdad S., Hajiesmaeili M.R., Abbasi H.R., et al. Analgesic effects of intravenous ketamine during spinal anesthesia in pregnant women undergone caesarean section; a randomized clinical trial. Anesthesiology and pain medicine. 2013; 3(2): 230. DOI: 10.5812/aapm.7034

[30] Haliloglu M., Özdemir M., Uzture N., et al. Perioperative low-dose ketamine improves postoperative analgesia following Cesarean delivery with general anesthesia. The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. 2016; 29(6): 962-966. DOI: 10.3109/14767058.2015.1027190

[31] Ma J.H., Wang S.Y., Yu H.Y., et al. Prophylactic use of ketamine reduces postpartum depression in Chinese women undergoing cesarean section. Psychiatry research. 2019; 279: 252-258. DOI: 10.1016/j.psychres.2019.03.026

[32] Bilgen S., Koner O., Ture H., et al. Effect of three different doses of ketamine prior to general anaesthesia on postoperative pain following Caesarean delivery: a prospective randomized study. Minerva anestesiologica. 2012; 78 (4): 442-449. DOI: 10.1097/00003643-201106001-00507

[33] Hajipour A., GhaziSaidiK. Effects of preemptive Ketamine on postcesarean analgesic requirement. Acta Medica Iranica. 2002: 100103. DOI: 10.1097/ajp.0b013e3181bff86d

[34] Reza F.M., Zahra F., Esmaeel F., et al. Preemptive analgesic effect of ketamine in patients undergoing elective cesarean section. The Clinical journal of pain. 2010; 26(3): 223-226. DOI: 10.1097/ajp.0b013e3181bff86d

[35] Loripoor M.; Kazemi M. The effect of ketamine for general anesthesia in caesarean section on postpartum depression. Ginecology and obstetrics Theme: AB 02 Clinical obstetrics /

Sub-Theme: AB 2.1 Antenatal and postnatal care. 2018; FCS320. DOI: 10.1002/ijgo.12582

[36] Menkiti I.D., Desalu I., Kushimo O.T. Low-dose intravenous ketamine improves postoperative analgesia after caesarean delivery with spinal bupivacaine in African parturients. International journal of obstetric anesthesia. 2012; 21(3): 217-221. DOI: 10.1016/j.ijoa.2012.04.004

[37] Milani F., Haryalchi K., Sharami S.H., et al. The Effect of Low-Dose Ketamine (Preemptive Dose) on Postcesarean Section Pain Relief. Journal of Basic and Clinical Reproductive Sciences. 2014; 3(2): 97-100. DOI: 10.4103/2278-960x.140070

[38] Rahmanian M., Leysi M., Hemmati A.A., et al. The effect of low-dose intravenous ketamine on postoperative pain following cesarean section with spinal anesthesia: a randomized clinical trial. Oman medical journal. 2015; 30(1): 11. DOI: 10.5001/omj.2015.03

[39] Sen S., Ozmert G., Aydin O.N., et al. The persisting analgesic effect of low-dose intravenous ketamine after spinal anaesthesia for caesarean section. European journal of anaesthesiology. 2005; 22(7): 518-523. DOI: 10.1017/s026502150500089x

[40] Xu Y., Li Y., Huang X., et al. Single bolus low-dose of ketamine does not prevent postpartum depression: a randomized, double-blind, placebo-controlled, prospective clinical trial. Archives of gynecology and obstetrics. 2017; 295(5): 1167-1174. DOI: 10.1007/s00404-017-4334-8

[41] Chou R., Gordon D.B., de Leon-Casasola O.A., et al. Management of Postoperative Pain: a clinical practice guideline from the American pain society, the American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, and the American Society of Anesthesiologists' committee on regional anesthesia, executive committee, and administrative council. The Journal of Pain. 2016; 17(2): 131-157.

[42] Laskowski K., Stirling A., McKay W.P., et al. A systematic review of intravenous ketamine for postoperative analgesia. Canadian Journal of Anesthesia. 2011; 58(10): 911. DOI: 10.1007/s12630-011-9560-0

[43] Ngan Kee W.D., Khaw K.S., Ma M.L., et al. Postoperative analgesic requirement after cesarean section: a comparison of anesthetic induction with ketamine or thiopental. Anesth Analg. 1997; 85(6): 1294-1298. DOI: 10.1097/00000539-199712000-00021

[44] Wanna O., Werawatganon T., Piriyakitphaiboon S., et al. A comparison of propofol and ketamine as induction agents for cesarean section. J Med Assoc Thai. 2004; 87(7): 74-79. DOI: 10.4097/kjae.1997.33.4.653

[45] Suppa E., Valente A., Catarci S., et al. A study of low-dose S-ketamine infusion as» preventive» pain treatment for cesarean section with spinal anesthesia: benefits and side effects. Minerva anestesiologica. 2012; 78(7): 774. DOI: 10.1097/00000539-200207000-00020

[46] Liu J., Wang Y., Ma W. Shivering prevention and treatment during cesarean delivery under neuraxial anesthesia: a systematic review. Minerva anestesiologica. 2018; 84(12): 1393-1405. DOI: 10.23736/s0375-9393.18.12478-3