CC BY
168
Научный обзор
Scientific Review
МЕДИЦИНА
НЕОТЛОЖНЫХ состояний
УДК 616-089.5:615.211:615.451 DOI: 10.22141/2224-0586.5.84.2017.109357
Клигуненко Е.Н., Халимончик В.В.
ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина
Роль кетамина в периоперационном обезболивании
(обзор)
Резюме. В обзоре представлены фармакологические свойства, эффективность и стратегии применения кетамина с целью обезболивания в периоперационном периоде в различных областях хирургии. Ключевые слова: кетамин; анальгезия; послеоперационная боль
Послеоперационная боль является одним из наиболее нежелательных переживаний для пациентов, перенесших оперативное вмешательство. В настоящее время адекватная терапия послеоперационной боли рассматривается как неотъемлемая часть хирургического лечения, поскольку сильная боль не только вызывает задержку выздоровления и ухудшение удовлетворенности пациента лечением, но также может привести к формированию гипер-альгического состояния, известного как персисти-рующая послеоперационная боль (ППБ). Недавние исследования показывают, что ППБ имеет частоту до 40 %. Кроме того, 18,3 % пациентов охарактеризовали боль как умеренную или тяжелую [1]. На сегодняшний день опиоиды являются основой послеоперационного обезболивания, однако воздействие больших доз опиоидов может привести к развитию острой толерантности, гиперальгезии и побочных эффектов (седация, угнетение дыхания, тошнота, рвота и др.).
В последнее время повысился интерес к использованию антагонистов ^метил^-аспартат (NMDA)-рецепторов для лечения послеоперационной боли. В центре внимания, в частности, оказался кетамин как самостоятельный препарат и адъювант к другим анальгетикам (например, морфин, фентанил) [2].
Впервые в литературе кетамин был описан в 1965 году [3] и одобрен для клинического применения в 1970 году [4]. Поначалу было отмечено, что препарат обладает анестетическим эффектом, равно как и фенциклидин, и только потом обратили внимание на его анальгетические свойства [5].
Кетамин демонстрирует анальгетическую активность даже при использовании субнаркотических доз за счет антагонизма к NMDA-рецепторам [6]. При этом кетамин модулирует центральную сенсорную обработку боли. В исследованиях на животных и человеке было показано, что кетамин является мощным антигиперальгическим средством. Он предотвращает развитие опиоидиндуцированной гиперальгезии и толерантности к опиоидам [6].
Кетамин также используется для лечения депрессии [7, 8], комплексного регионарного болевого синдрома [9], онкологической боли [10, 11], алкоголизма [12], наркомании [13, 14], обострения астмы [15], боли при инъекции пропофола [16]. Побочные эффекты могут включать раздражительность, кошмарные сновидения, рассеянность, головные боли, нарушение памяти, транзиторное повышение артериального давления и частоты сердечных сокращений, симптомы со стороны мочевыводящих путей и гепатотоксичность [17].
В обзоре описаны фармакология, предполагаемые механизмы действия и клиническое применение кетамина для периоперационного обезболивания.
Химическая и структурная характеристики
Кетамин является структурным аналогом фен-циклидина. Представляет собой гидрохлоридную соль с молекулярной формулой C13H16QNO и молекулярной массой 237,725 г/моль. Молекула кетами-на состоит из хлорфенилового кольца, связанного с циклогексаноновым кольцом. Наличие хирального
© «Медицина неотложных состояний», 2017 © «Emergency Medicine», 2017
© Издатель Заславский А.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для корреспонденции: Халимончик Виктория Владимировна, ассистент кафедры анестезиологии, интенсивной терапии и медицины неотложных состояний ФПО, ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», ул. Вернадского, 9, г. Днепр, 49044, Украина; e-mail: victoria_kh@ukr.net
For correspondence: Victoriia Khalimonchyk, Assistant at the Department of anesthesiology, intensive care and emergency medicine of faculty of postgraduate education, State Institution "Dnipropetrovsk medical academy of Ministry of Health of Ukraine", Vernadsky st., 9, Dnipro, 49044, Ukraine; e-mail: victoria_kh@ukr.net
центра у С2 атома циклогексанонового кольца обусловливает существование двух оптических стерео-изомеров Б (+)— и Я (-)-кетамина [18, 19]. Используемый в клинических условиях кетамин представляет собой рацемическую смесь двух стереоизомеров, однако в ряде стран доступен Б (+)-кетамин.
Право- и левовращающие изомеры кетамина имеют различный фармакологический профиль и клинические свойства. Известно, что афинность Б (+)-кетамина по отношению к NMDA-рецепторам в четыре раза выше, чем Я(—)-кетамина. Продолжительность действия Б (+)-кетамина меньше, чем Я (—)-кетамина, тогда как анальгетический потенциал в два раза больше, чем рацемической смеси, и в четыре раза больше, чем Я (—)-кетамина [20]. Б (+)-изомер имеет более быстрый метаболизм и меньшую вероятность развития побочных эффектов.
Фармакологические свойства
Кетамин считают идеальным анестетиком из-за его дозозависимого действия, вызывающего анальгезию, амнезию и утрату сознания [21]. Разнообразные эффекты и многогранные механизмы действия кетамина дали ему название «кошмар фармаколога» [5].
Механизм действия кетамина обусловлен в основном антагонизмом к NMDA-рецепторам, для которых глутамат является естественным лигандом. Кетамин неконкурентно связывается с фенциклиди-новыми участками внутренней поверхности каналов NMDA-рецепторов [22]. Таким образом, кетамин препятствует формированию гипервозбудимости спинальных нейронов, подавляя прогрессирующее повышение числа ноцицептивных нейрональных ответов (феномен «взвинчивания»), снижая временную потенциацию и суммацию боли [23]. При уже сформировавшейся сенситизации кетамин уменьшает обусловленные активацией NMDA-рецепторов изменения трансмиссии ноцицептивных стимулов, в результате чего препятствует развитию гипераль-гезии. Снижение центральной сенситизации играет важную роль в профилактике и лечении как послеоперационной, так и хронической боли [24].
Блокада NMDA-рецепторов происходит в результате по крайней мере двух различных механизмов: путем блокирования открытого канала, что впоследствии уменьшает среднее время открытия канала, и связываясь с закрытым рецептором, что приводит к снижению частоты открытия канала через аллостерический механизм. Эти различия в механизме блокады рецепторов имеют клиническое значение. Низкая концентрация кетамина вызывает преимущественно блокаду закрытых каналов, оказывая анальгетическое действие, в то время как более высокая концентрация приводит к блокаде как открытых, так и закрытых каналов, проявляя анестетические свойства препарата [25].
Действие кетамина не ограничено только NMDA-рецепторами. Он также взаимодействует с опиоидными (ц-, 5- и к-), моноаминергическими, холинергическими, никотиновыми и мускарино-выми рецепторами, а также обладает местным обезболивающим эффектом [26].
Применение кетамина в периоперационном периоде
Существует достаточно доказательств того, что периоперационное применение кетамина эффективно для лечения послеоперационной боли.
В исследовании 2013 года Jha и соавт. оценивали эффективность кетамина в послеоперационном обезболивании у детей, перенесших коррекцию незара-щения неба (волчья пасть). Хирургическая рана была инфильтрирована 2 мг/кг бупивакаина или 0,5 мг/кг кетамина. Хотя уровень боли был аналогичен между группами через 12 ч, отмечается его снижение в группе кетамина через 24 ч. Только 28 % детей в группе кетамина нуждались в дополнительном обезболивании в сравнении с 64 % в группе бупивакаина. Применение кетамина также привело к статистически значимому уменьшению нарушений сна и дисфагии в сравнении с группой бупивакаина. Это позволило возобновить кормление детей раньше в группе с инфильтрацией операционного поля кетамином [27].
В рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) Eghbal и соавт. (2013) изучили влияние кетамина на послеоперационную боль и возникновение ажитации у детей, перенесших аденотонзиллэк-томию. Дети были разделены на две группы. Первая группа получала физиологический раствор, вторая — кетамин 0,25 мг/кг внутривенно. Появление ажитации, необходимость введения ацетаминофена и показатели интенсивности боли были значительно ниже в группе кетамина на всех этапах исследования [28].
Cho и соавт. (2014) в метаанализе сообщают, что после тонзиллэктомии у детей в результате введения кетамина перед операцией системно или местно значительно уменьшилась боль через 4 часа и снизилась потребность в анальгетиках в течение 24 часов после операции [29].
Abdolahi и соавт. использовали низкие дозы кетамина (0,5 мг/кг) во время болезненных офтальмологических операций (отслойка сетчатки, кератопластика, коррекция косоглазия). Кетамин вводили во время индукции в анестезию. При исследовании времени восстановления, интенсивности боли после операции, расхода анестетиков, требований введения анальгетиков и дополнительного введения анальгетиков в периоперационном периоде не было выявлено никаких различий между группами [30].
Nitta и соавт. (2013) изучили эффективность морфина, морфина/кетамина, клофелина/морфина, морфина/кетамина/клофелина для снижения необходимости в контролируемой пациентом анальгезии (КПА) после операций в области шейного и поясничного отделов позвоночника. Кетамин вводили в виде инфузии в высокой дозе (2 мг/кг/час). Исследование показало, что премедикация кло-фелином per os в сочетании с интраоперационным введением кетамина усиливает анальгетический эффект морфина, вводимого после операции. Авторы отмечают значительное сокращение количества требований КПА и общего количества морфина, введенного путем КПА, через 24, 36, 48 и 60 часов. Это демонстрирует адъювантный эффект кетамина
при добавлении к другим анальгетикам, синергиче-ски уменьшая общее назначение опиоидов [31].
Hadi и соавт. (2013) использовали внутривенное введение низких доз кетамина в качестве адъювант-ной терапии во время и после поясничной микро-дискэктомии. В зависимости от группы пациенты получали физиологический раствор (контрольная группа) или кетамин (1 мкг/кг/мин интраопераци-онно или 1 мкг/кг/мин интра- и послеоперационно). Время первого требования анальгетика у пациентов контрольной группы было достоверно меньше, чем в группе кетамина. Общее потребление морфина, оценка боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), частота тошноты и рвоты были существенно ниже в группе, получавшей кетамин во время и после операции, по сравнению с контрольной группой [32].
Kim и соавт. (2013) сообщают о схожих результатах при поясничном спондилодезе у пациентов: продленная инфузия кетамина 2 мкг/кг/мин после введения болюсной дозы 0,5 мг/кг приводит к значительному снижению общего количества фента-нила в послеоперационном периоде без увеличения числа побочных эффектов [33].
В двойном слепом проспективном контролируемом исследовании Pestieau и соавт. (2014) оценивали эффективность инфузии низких доз кетамина в периоперационном периоде у детей, перенесших хирургическую коррекцию сколиоза — операцию, при которой необходимость в опиоидных анальгетиках обычно высокая. Первой группе вводили болюс 0,5 мг/кг кетамина до разреза кожи с последующей инфузией 0,25 мг/кг/ч во время операции и 0,1 мг/кг/ч в послеоперационном периоде, вторая группа получала плацебо. Полученные результаты не показали различий между группами в потреблении опиоидов после операции [34].
Cengiz и соавт. (2014) выполнили двойное слепое рандомизированное исследование, в котором оценили влияние интраоперационного введения низких доз (6 мкг/кг/мин) кетамина на послеоперационную боль после тотального эндопротезирования коленного сустава. Контрольная группа получала плацебо. Отмечено удлинение времени первого требования анальгетика в группе кетамина и сокращение суммарного потребления морфина через 1, 3, 6, 12 и 24 часов после операции. Результаты оценки по ВАШ также были значительно ниже в группе, получавшей кетамин, по сравнению с плацебо [35].
Исследование, проведенное Guará Sobrinho и соавт. (2012), оценивало эффективность внутрисуставного введения кетамина как анальгетика при тотальном эндопротезировании коленного сустава. Авторы не нашли значимых различий между группами с использованием 0,25 мг/кг S (+)-кетамина, 0,5 мг/кг S (+)-кетамина и контрольной группой с точки зрения оценки послеоперационной боли [36].
Thomas и соавт. (2012) изучали использование однократной дозы кетамина перед плановыми операциями в гинекологии. В этом проспективном исследовании пациенты были разделены на контрольную группу, которая получала физиологиче-
^т
ский раствор, и группу кетамина, которая получала 0,15 мг/кг кетамина перед индукцией в анестезию. Хотя в группе кетамина суммарно потребовалось меньше морфина для послеоперационного обезболивания, этот результат не был значительным. Также не было существенной разницы в описании боли по ВАШ между двумя группами. Несмотря на то, что не было никаких различий в длительности пребывания в стационаре после операции, группа пациентов, получавших кетамин, сообщила о значительно большей удовлетворенности обезболиванием [37].
Bilgen и соавт. в двойном слепом рандомизированном исследовании (2012) использовали различные дозы кетамина (0,25, 0,5 и 1 мг/кг) и плацебо для оценки их влияния на потребность в морфине после операции и интенсивность боли у женщин, перенесших плановую операцию кесарева сечения. Общее потребление морфина и выраженность болевого синдрома после операции в течение 48 часов, а также длительность послеоперационной боли через 2 недели, 1 месяц, 6 месяцев и 1 год были сходны между всеми группами. По данным исследования, кетамин не оказывает существенного влияния на какой-либо из этих показателей [38].
Suppa и соавт. (2012) провели аналогичное исследование среди женщин, перенесших плановую операцию кесарева сечения, с использованием болюса 0,5 мг/кг кетамина, введенного через 10 минут после рождения, с последующей внутривенной инфузией 2 мкг/кг/мин кетамина в течение 12 часов. В послеоперационном периоде все пациентки получали парацетамол и КПА с внутривенным введением морфина. Порог болевой чувствительности достоверно не различался между группами, хотя пациенты в группе кетамина продемонстрировали снижение болевой чувствительности в зоне Т10 дер-матома (предположительно эффект антигипераль-гезии). Использование кетамина на 31 % уменьшило потребность в морфине через 4—8, 8—12 и 12—24 часа после операции. Через три года после операции отмечается отсутствие различий в наличии остаточной боли или симптомов дизестезии [39].
D'Alonzo и соавт. (2011) исследовали влияние однократного внутривенного введения 0,5 мг/кг ке-тамина до торакотомии по сравнению с плацебо на уровни интерлейкина (IL)-6 и C-реактивного белка (СРБ) до и после операции и интенсивность боли через 4 и 24 часа после операции. Уровень IL-6, СРБ, а также послеоперационная оценка боли на этапах исследования достоверно не отличались между группами, предполагая, что данный режим дозирования кетамина не оказывает значимого влияния на послеоперационную боль в торакальной хирургии [40].
Nesher и соавт. (2008) исследовали эффективность КПА морфином в сочетании с кетамином в сравнении только с морфином у пациентов в торакальной хирургии. Пятьдесят восемь пациентов были разделены на две группы: одна группа получала внутривенно в виде болюса 1,5 мг морфина по требованию, другая — 1 мг морфина и 5 мг кетамина в виде внутривенного болюса по требованию. В группе, полу-
чавшей комбинацию кетамин/морфин, потребление морфина было в два раза меньше, чем в группе морфина. Через 36 часов 10 пациентам группы морфина по-прежнему требовалась КПА в сравнении с 5 пациентами в группе морфин/кетамин. Оценка боли и частота послеоперационной тошноты и рвоты также были ниже в группе кетамин/морфин [41].
Zakine и соавт. провели проспективное рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование, сравнив эффективность двух режимов введения кетамина с контрольной группой (плацебо) при больших абдоминальных оперативных вмешательствах. Первая группа во время операции получала 0,5 мг/кг кетамина в виде болюса с последующей инфузией 2 мкг/кг/мин в течение 48 часов после операции; вторая — 0,5 мг/кг кетамина в виде болюса с последующей инфузией 2 мкг/кг/мин только во время операции. Всем пациентам проводилась КПА морфином. Авторы обнаружили, что общее потребление морфина было достоверно ниже в группе, получавшей 48-часовую инфузию кетамина, в сравнении с более короткой инфузией и контрольной группой. Оценка боли по ВАШ в послеоперационном периоде была существенно ниже в группе кетамина по сравнению с контрольной группой. Пациенты в группе 48-часовой инфузии кетамина значительно реже испытывали тошноту, чем в контрольной группе (4 против 27 %). Отмечается отсутствие побочных эффектов (психомиметических и др.) со стороны кетамина [42].
В 2011 г. Laskowski и соавт. опубликовали систематический обзор 70 исследований с внутривенным применением кетамина с целью послеоперационной анальгезии. Исследования с использованием любого вида регионарной анестезии были исключены. Авторы обнаружили значительное снижение общего потребления опиоидов и увеличение времени до первого требования анальгетика в группах, получавших кетамин в периоперационном периоде. Наибольшая эффективность отмечена при операциях на верхних отделах живота, торакальных и больших ортопедических оперативных вмешательствах [43].
Elia и Tramer (2005) в систематическом обзоре 53 рандомизированных исследований у взрослых и детей сообщают о значительном снижении интенсивности болевого синдрома в покое при применении кетамина через 6, 12, 24 и 48 часов после операции по сравнению с контролем. Все исследования, кроме одного, в рамках обзора отмечают значительное снижение потребления морфина при интраопе-рационном использовании кетамина [44].
В систематическом обзоре Subramaniam и соавт. (2004), включившем 37 исследований и 2385 пациентов, рассмотрена эффективность низких доз кетамина в качестве адъюванта для послеоперационного обезболивания. В зависимости от пути и методики введения кетамина исследования были разделены на 4 подгруппы: однократное введение кетамина, непрерывная инфузия, КПА и эпидуральное введение кетамина с опиоидами. Низкие дозы кетамина были признаны безопасными и не увеличивающими количество побочных эффектов. Однократное введение
кетамина снижало потребность в опиоидах в 7 из 11 исследований. Непрерывная инфузия кетамина снижала потребность во внутривенном и эпидуральном введении опиоидов в 6 из 11 исследований. Сочетан-ное применение кетамина и КПА морфином не было признано целесообразным. Эпидуральное введение кетамина показало положительный эффект в 5 из 8 исследований. Среди различных методик внутривенного введения кетамина непрерывная внутривенная инфузия признана наиболее оптимальной при обширных оперативных вмешательствах, когда необходимо применение высоких доз наркотических анальгетиков в послеоперационном периоде [45].
McCartney и соавт. провели систематический обзор, в котором рассмотрели влияние различных антагонистов NMDA-рецепторов, в том числе кетами-на, на
формирование послеоперационного болевого синдрома и потребление анальгетиков. Двадцать четыре исследования соответствовали критериям включения, из них в 14 (58 %) показан положительный эффект кетамина на снижение послеоперационной боли и/или снижение потребления анальгетиков. Дозы кетамина, используемые в анализируемых исследованиях, колебались от 0,15 до 1 мг/кг [46].
В Кокрейновском обзоре Bell и соавт. (2006) рассмотрели эффективность и переносимость кетами-на с целью периоперационного обезболивания у взрослых. В 27 из 37 рандомизированных контролируемых исследований было установлено, что субанестетические дозы кетамина снижают потребность в анальгетиках и/или интенсивность боли [47].
Вследствие своих уникальных механизмов действия и возможности снижать центральную сенси-тизацию теоретически кетамин может предотвратить развитие хронической послеоперационной боли. Это было рассмотрено в нескольких исследованиях, но результаты были неоднозначными. В недавнем метаанализе McNicol и соавт. (2014), объединившем данные 14 исследований, сравнили периоперационное внутривенное введение кетамина и плацебо. Авторы отмечают снижение риска развития персистирующей послеоперационной боли в группе кетамина на 25 и 30 % через 3 и 6 месяцев соответственно. Через 12 месяцев существенных различий между группами не выявлено [48].
Таким образом, в современных исследованиях существуют доказательства того, что применение кетамина в периоперационном периоде улучшает качество послеоперационного обезболивания и уменьшает потребление опиоидных анальгетиков при различных хирургических вмешательствах. Кроме того, есть данные об эффективности использования кетамина у хирургических пациентов, длительно получающих наркотические анальгетики, и определенной роли кетамина в предотвращении персистирующей послеоперационной боли.
Стратегии применения кетамина
Нет единого мнения о наилучшем способе введения кетамина для периоперационной анальгезии. Более предпочтительным является внутривенный
путь введения в сравнении с эпидуральным вследствие возможной токсичности препарата. В литературе рассмотрено множество внутривенных стратегий дозирования кетамина, включая болюсное введение до и после разреза, интра- и послеоперационную инфузию, КПА. Все продемонстрировали эффективность в различных исследованиях.
Kwok и соавт. при сравнении введения субанестетических доз кетамина до разреза и в послеоперационном периоде обнаружили, что упреждающее применение кетамина было связано с небольшим, но статистически значимым снижением оценки интенсивности боли и потреблением опиоидов, а также с низким потреблением пероральных обезболивающих средств в течение 1-й недели после операции [49]. Однако другие исследования, сравнивающие упреждающее и послеоперационное введение кетамина, не нашли никаких преимуществ [43, 50— 52]. Существует много исследований, демонстрирующих эффективность и безопасность интра- и послеоперационной инфузии кетамина, а также добавление кетамина к опиоидам при КПА, хотя нет непосредственного сравнения этих методик.
ШттекеИег и Durieux считают, что идеальная стратегия дозирования должна включать внутривенный болюс кетамина до разреза с последующей длительной инфузией или последовательные болюсы препарата. Авторы утверждают, поскольку действие кетамина обусловлено блокированием центральной сенситизации, в плазме и тканях центральной нервной системы его уровень должен сохраняться на протяжении всего периода болевой стимуляции, который включает в себя не только операцию, но также и послеоперационный период [6]. Однако, несмотря на теоретическую привлекательность этого подхода, в литературе нет достаточного количества данных, чтобы поддержать его превосходство. С практической точки зрения, инфузия кетамина более применима, если период введения будет больше чем 2 или 3 часа; при кратковременных вмешательствах оптимально последовательное введение болюсов.
Также не определена идеальная субанестетическая доза кетамина. В большинстве опубликованных исследований эффективная интраоперацион-ная доза болюса находится в диапазоне от 0,15 до 0,5 мг/кг, инфузии — наиболее часто в пределах 0,1—0,2 мг/кг/ч. Вероятность развития психосенсорных эффектов увеличивается при дозах свыше 0,3 мг/кг, поэтому эту дозу можно считать мягким верхним пределом для болюса у бодрствующих пациентов. Кроме того, при длительных операциях следует рассматривать последовательные болюсы кетамина каждые 30—45 минут. Нет единого мнения о верхней границе дозы при использовании инфузии кетамина, 0,3 мг/кг/ч считается допустимым верхним пределом для пациентов в сознании вне отделения интенсивной терапии.
Идеальная продолжительность послеоперационной инфузии тоже неясна из литературы, но есть мнение, что 24-72-ч инфузия является эффектив-
^т
ной и безопасной. Длительная инфузия любого лекарственного средства всегда вызывает беспокойство по поводу накопления метаболитов препарата. Stubhaug и соавт. продемонстрировали клинически незначительное накопление кетамина и норкета-мина после 72 ч инфузии субанестетической дозы кетамина [53]. Нет исследований, предполагающих связь длительной инфузии кетамина с увеличением частоты побочных эффектов.
Побочные эффекты
Кетамин является безопасным и хорошо переносимым препаратом [54, 55]. Несмотря на преимущества и увеличение популярности использования кетамина в качестве анестетика и анальгетика, существует ряд побочных эффектов, связанных с его использованием. Эти эффекты, как правило, носят временный характер, однако они могут быть весьма тревожными для пациентов. Они включают ощущение опьянения, тошноту, психотомиметические эффекты и головные боли при длительном применении, что может привести к нарушению когнитивных функций, памяти и настроения [9].
При использовании низких доз кетамина серьезные побочные симптомы не были зарегистрированы; однако исследования сообщают о наличии легкого головокружения, головной боли, тошноты, диплопии, сонливости. Эти эффекты, как правило, зависят от дозы, ограничены временем введения и непродолжительны [17].
Кетамин не утвержден FDA для эпидурального применения, так как это несет в себе риск нейроток-сичности. Кроме того, нет данных о безопасности или эффективности нейроаксиального введения кетамина. Поэтому эпидуральное и/или интратекаль-ное введение кетамина не рекомендуется за пределами доклинических исследований.
Выводы
Хотя механизм действия кетамина до конца не изучен, основной его эффект связан с антагонизмом к NMDA-рецепторам. Кетамин в субанестетических дозах снижает центральную сенситизацию и широко изучается в различных областях хирургии в качестве адъювантного средства для обезболивания в периопе-рационном периоде. Многие из вышеперечисленных исследований продемонстрировали значительную эффективность в борьбе с послеоперационной болью, увеличение времени до первого введения анальгетика, снижение общего потребления опиоидов, а также низкий риск развития побочных эффектов.
Наиболее эффективной методикой для послеоперационного контроля боли является внутривенное введение болюса кетамина до разреза с последующей непрерывной инфузией. Инфузию можно также комбинировать с КПА для лучшего контроля острой послеоперационной боли.
Несмотря на большое количество исследований, посвященных использованию субанестетических, субдиссоциативных и низких доз кетамина, необходимы дальнейшие исследования для определения
оптимальной субанестетической дозы, рациональных сочетаний и стратегии введения препарата в периоперационном периоде.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.
Список литературы
1. Persistent postsurgical pain in a general population: prevalence and predictors in the Tromso study / A. Johansen, L. Ro-mundstad, C.S. Nielsen [et al.]//Pain. — 2012. — № 153(7). — P. 1390-1396.
2. Suzuki M. Role of N-methyl-D-aspartate receptor antagonists in postoperative pain management / M. Suzuki // Current Opinion in Anaesthesiology. — 2009. — № 22(5). — P. 618-622.
3. Domino E.F. Pharmacologic effects of CI-581, a new dissociative anesthetic, in man /E.F. Domino, P. Chodoff, G. Cors-sen // Clinical Pharmacology and Therapeutics. — 1965. — № 6. — P. 279-291.
4. Pharmacological aspects and potential new clinical applications of ketamine: reevaluation of an old drug/F. Aroni, N. Ia-covidou, I. Dontas [et al.]// Journal ofClinicalPharmacology. — 2009. — № 49(8). — P. 957-964.
5. Persson J. Ketamine in pain management / J. Persson // CNS Neurosci. Ther. — 2013. — № 19(6). — P. 396-402.
6. Himmelseher S. Ketamine for perioperative pain management / S. Himmelseher, M.E. Durieux // Anesthesiology. — 2005. — № 102(1). — P. 211-220.
7. A review of ketamine in affective disorders: current evidence of clinical efficacy, limitations of use and preclinical evidence on proposed mechanisms of action / M. Naughton, G. Clarke, O.F. O'Leary [et al.]// Journal of Affective Disorders. — 2014. — № 156. — P. 24-35.
8. A randomized controlled trial of intranasal ketamine in major depressive disorder / KA.B. Lapidus, C.F. Levitch, A.M. Perez [etal.]//BiologicalPsychiatry. — 2014. — № 76(12). — P. 970-976.
9. Efficacy and safety of ketamine in patients with complex regional pain syndrome: a systematic review/ P. Azari, D.R. Lindsay, D. Briones [et al.]// CNS Drugs. — 2012. — № 26(3). — P. 215-228.
10. Bell R..F. Ketamine as an adjuvant to opioids for cancer pain / R.F. Bell, C. Eccleston, E.A. Kalso // Cochrane Database Syst. Rev. — 2012. — № 11. — doi: 10.1002/14651858. CD003351.pub2.
11. Leppert W. Ketamine in the management of cancer pain / W. Leppert // Journal of Clinical Oncology. — 2013. — № 31(10). — P. 1374.
12. Potentiation of low dose ketamine effects by naltrexone: potential implications for the pharmacotherapy of alcoholism / J.H. Krystal, S. Madonick, E. Perry [et al.] // Neuropsychophar-macology. — 2006. — № 31(8). — P. 1793-1800.
13. Ketamine psychotherapy for heroin addiction: immediate effects and two-year follow-up / E. Krupitsky, A. Burakov, T. Romanova [et al.]// Journal of Substance Abuse Treatment. — 2002. — № 23(4). — P. 273-283.
14. Single versus repeated sessions of ketamine-assisted psychotherapy for people with heroin dependence / E.M. Krupitsky, A.M. Burakov, I.V. Dunaevsky [et al.] // Journal of Psychoactive Drugs. — 2007. — № 39(1). — P. 13-19.
15. Jat K.R. Ketamine for management of acute exacerbations of asthma in children / K.R. Jat, D. Chawla // Cochrane Database Syst. Rev. - 2012. - № 11. - doi: 10.1002/14651858. CD009293.pub2.
16. An effective dose of ketamine for eliminating pain during injection of propofol: a dose response study / M. Wang, Q. Wang, Y.Y. Yu, W.S. Wang//Ann. Fr. Anesth. Reanim. - 2013. -№ 32(9). - P. 103-106.
17. Ketamine as a new treatment for depression: a review of its efficacy and adverse effects / N. Katalinic, R. Lai, A. Somogyi [et al.] // The Australian and New Zealand Journal of Psychiatry. - 2013. - № 47(8). - P. 710-727.
18. Domino E.F. Taming the ketamine tiger1965/ E.F. Domino //Anesthesiology. - 2010. - № 113(3). - P. 678-684.
19. Ketamine for the treatment of chronic non-cancer pain / I. Noppers, M. Niesters, L. Aarts [et al.]//Expert Opin. Pharma-cother. - 2010. - № 11(14). - P. 2417-2429.
20. Oye I. Effects of ketamine on sensory perception: evidence for a role of N-methyl-Daspartate receptors /1. Oye, O. Paulsen, A. Maurset// Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1992. - № 260(3). - P. 1209-1213.
21. Grathwohl K. W. Does ketamine improve postoperative analgesia ? More questions than answers / K.W. Grathwohl // Pain Med. - 2011. - № 12. - P. 1135-1136.
22. Cromhout A. Ketamine: Its use in the emergency department / A. Cromhout // Emerg. Med. (Fremantle). - 2003. -№ 15(2). - P. 155-159.
23. Himmelseher S. Small-dose S(+)-ketamine reduces postoperative pain when applied with ropivacaine in epidural anesthesia for total knee arthroplasty/S. Himmelseher, D. Ziegler-Pithamitsis, H. Ar-giriadou//Anesth. Analg. - 2001. - № 92(5). - P. 1290-1295.
24. Woolf C.J. The induction and maintenance of central sensitization is dependent on N-methyl-D-aspartic acid receptor activation; implications for the treatment of post-injury pain hypersensitivity states/ C.J. Woolf, S.W.N. Thompson//Pain. -1991. - № 44(3). - P. 293-299.
25. Orser B.A. Multiple mechanisms of ketamine blockade of N-methyl-D-aspartate receptors / B.A. Orser, P.S. Pennefa-ther, J.F. MacDonald//Anesthesiology. - 1997. - № 86(4). -P. 903-917.
26. Persson J. Wherefore ketamine? / J. Persson // Curr. Opin. Anaesthesiol. - 2010. - № 23(4). - P. 455-460.
27. A randomized study of surgical site infiltration with bupi-vacaine or ketamine for pain relief in children following cleft palate repair / A.K. Jha, N. Bhardwaj, S. Yaddanapudi [et al.]// Paediatric Anaesthesia. - 2013. - № 23(5). - P. 401-406.
28. Ketamine improves postoperative pain and emergence agitation following adenotonsillectomy in children. A randomized clinical trial/ M.H. Eghbal, S. Taregh, A. Amin, M.A. Sahmed-dini // Middle East Journal of Anesthesiology. - 2013. -№ 22(2). - P. 155-160.
29. Efficacy of ketamine in improving pain after tonsillectomy in children: meta-analysis [електронний ресурс] / H.K. Cho, K.W. Kim, Y.M. Jeong [et al.] // PLoS One. - 2014. -№ 9(6). - P. e101259. - Режим доступу: http://journals.plos. org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0101259.
30. Preemptive low-dose of etamine does not effective on anesthetic consumption, perioperative analgesic requirement and postoperative pain, nausea and vomiting in painful ophthalmic surgery / M. Abdolahi, H.A. Soltani, K. Montazeri, B. Soleymani// Journalof Research in Medical Sciences. - 2013. - № 18(7). - P. 583-587.
31. Nitta R. Combination of oral clonidine and intravenous low-dose ketamine reduces the consumption of postoperative patient-controlled analgesia morphine after spine surgery / R. Nitta, T. Goyagi, T. Nishikawa//Acta Anaesthesiologica Taiwanica. — 2013. — № 51(1). — P. 14-17.
32. Hadi B.A. A randomized, controlled trial of a clinical pharmacist intervention in microdiscectomy surgery — low dose intravenous ketamine as an adjunct to standard therapy / B.A. Hadi, R. Daas, R. Zelkó // Saudi Pharmaceutical Journal. — 2013. — № 21(2). — P. 169-175.
33. Opioid sparing effect of low dose ketamine in patients with intravenous patient-controlled analgesia usingfentanyl after lumbar spinalfusionsurgery/S. H. Kim, S.I. Kim, S.Y. Ok[etal.]//Korean Journal of Anesthesiology. — 2013. — № 64(6). — P. 524-528.
34. Prolonged perioperative infusion of low-dose ketamine does not alter opioid use after pediatric scoliosis surgery / S.R. Pes-tieau, J.C. Finkel, M.M. Junqueira [et al.]// Paediatric Anaesthesia. — 2014. — № 24(6). — P. 582-590.
35. Intraoperative low-dose ketamine infusion reduces acute postoperative pain following total knee replacement surgery: a prospective, randomized double-blind placebo-controlled trial / P. Cengiz, D. Gokcinar, I. Karabeyoglu [et al.]// J. Coll. Physicians Surg. Pak. — 2014. — № 24(5). — P. 299-303.
36. Analgesic efficacy ofthe intraarticular administration of S(+)-ketamine in patients undergoing total knee arthroplasty / H. Guará So-brinho, J.B.S. Garcia, J.W. Vasconcelos [et al.] // Revista Brasileira de Anestesiología. — 2012. — № 62(5). — P. 665-675.
37. The role of pre-induction ketamine in the management of postoperative pain in patients undergoing elective gynaecological surgery at the University Hospital ofthe West Indies / M. Thomas, I. Tennant, R. Augier [et al.] // The West Indian Medical Journal. — 2012. — № 61(3). — P. 224-229.
38. Effect of three different doses of ketamine prior to general anaesthesia on postoperative painfollowing caesarean delivery: a prospective randomized study / S. Bilgen, O. Koner, H. Türe [et al.]// Minerva Anestesiologica. — 2012. — № 78(4). — P. 442-449.
39. A study of low-dose S-ketamine infusion as 'preventive' pain treatmentfor cesarean section with spinal anesthesia: benefits and side effects / E. Suppa, A. Valente, S. Catarci [et al.]// Minerva Anestesiologica. — 2012. — № 78(7). — P. 774-781.
40. A randomized, double blind, placebo controlled clinical trial ofthe preoperative use of ketamine for reducing inflammation and pain after thoracic surgery/R..C. D'Alonzo, E. Bennett-Guerrero, M. Podgoreanu [et al.]// Journal of Anesthesia. — 2011. — № 25(5). — P. 672-678.
41. Ketamine spares morphine consumption after transthoracic lung and heart surgery without adverse hemodynamic effects /N. Nesher, I. Serovian, N. Marouani [et al.] //Pharmacological Research. — 2008. — № 58(1). — P. 38-44.
42. Postoperative ketamine administration decreases morphine consumption in major abdominal surgery: a prospective, randomized,
Клигуненко О.М., Халмончик В.В.
ДУ «Днпропетровська медична академЯ МОЗ Украни», м. Днпро, Украна
Роль кетамЫу у перюперащйному знеболюванн (огляд)
Резюме. В огляд наведено фармаколопчт властивосп, ефективтсть та стратеги застосування кетамшу для знебо-лювання в перюперацшному перюд в pÍ3mx галузях Xpyprii. K™40BÍ слова: кетамш; анальгезш; шсляоперацшний бшь
^Ш
double-blind, controlled study / J. Zakine, D. Samarcq, E. Lorne [et al.]//Anesth. Analg. - 2008. - № 106(6). - P. 1856-1861.
43. A systematic review of intravenous ketamine for postoperative analgesia/ K Laskowski, A. Stirling, W.P. McKay, H.J. Lim// Can. J. Anaesth. - 2011. - № 58(10). - P. 911-923.
44. Elia N. Ketamine and postoperative pain - a quantitative systematic review of randomised trials / N. Elia, M.R. Tramer // Pain. - 2005. - № 113(1-2). - P. 61-70.
45. Subramaniam K. Ketamine as adjuvant analgesic to opioids: a quantitative and qualitative systematic review/ K. Subramaniam, B. Subramaniam, R.A. Steinbrook// Anesth. Analg. -2004. - № 99(2). - P. 482-495.
46. McCartney C.J.L. A qualitative systematic review of the role of N-methyl-D-aspartate receptor antagonists in preventive analgesia/ C.J.L. McCartney, A. Sinha, J. Katz//Anesth. Analg. - 2004. - № 98(5). - P. 1385-1400.
47. Perioperative ketamine for acute postoperative pain / R.F. Bell, J.B. Dahl, R.A. Moore, E. Kalso// Cochrane Database Syst. Rev. - 2006. - № 1. - CD004603. doi:10.1002/14651858. CD004603.pub2.
48. McNicol E.D. A systematic review and meta-analysis of ketamine for the prevention of persistent post-surgical pain / E.D. McNicol, R. Schumann, S. Haroutounian//Acta Anaesthe-siol. Scand. - 2014. - № 58. - P. 1199-1213.
49. Preoperative ketamine improves postoperative analgesia after gynecologic laparoscopic surgery / R.F. Kwok, J. Lim, M.T. Chan [et al]// Anesth. Analg. - 2004. - № 98(4). -P. 1044-1049.
50. Mathisen L. C. Lack of pre-emptive analgesic effect of (R)-ketamine in laparoscopic cholecystectomy / L.C. Mathisen, V. Aasbo, J. Raeder // Acta Anaesthesiol. Scand. - 1999. -№ 43(2). - P. 220-224.
51. Does ketamine have preemptive effects in women undergoing abdominal hysterectomy procedures?/ V. Dahl, P.E. Ernoe, T. Steen [et al.]//Anesth. Analg. - 2000. - № 90(6). - P. 1419-1422.
52. The benefits of intraoperative small-dose ketamine on postoperative pain after anterior cruciate ligament repair / C. Menigaux, D. Fletcher, X. Dupont [et al.]// Anesth. Analg. -2000. - № 90(1). - P. 129-135.
53. Mapping of punctuate hyperalgesia around a surgical incision demonstrates that ketamine is a powerful suppressor of central sensitization to pain following surgery / A. Stubhaug, H. Breivik, P.K. Eide [et al.] // Acta Anaesthesiol. Scand. -1997. - № 41(9). - P. 1124-1132.
54. Morgan C.J.A. Ketamine use: a review / C.J.A. Morgan, H.V. Curran //Addiction. - 2012. - № 107(1). - P. 27-38.
55. Strayer R.J. Adverse events associated with ketamine for procedural sedation in adults / R.J. Strayer, L.S. Nelson // Am. J. Emerg. Med. - 2008. - № 26(9). - P. 985-1028.
Получено 15.04.2017 ■
E.N. Klygunenko, V.V. Khalimonchyk
State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy
of Ministry of Health of Ukraine", Dnipro, Ukraine
Role of ketamine in perioperative anesthesia (review)
Abstract. The review presents pharmacological properties, efficiency, and strategies for the use of ketamine for analgesia in perioperative period in various fields of surgery. Keywords: ketamine; analgesia; postoperative pain
