CC BY
7
Н. С. Зайцева, Л. П. Сизякина
КЛИНИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТь ИЗМЕНЕНИй эКСПРЕССИИ TOLL-ПОДОБНыХ РЕЦЕПТОРОВ 2, 4 И 9 ТИПА В ФОРМИРОВАНИИ
синдрома вторичной иммунной дисфункции у военнослужащих
Оригинальная статья УДК 612.017.11:616-097:355
https://doi.org/10.21886/2219-8075-2022-13-2-172-178
Клиническая значимость изменений экспрессии Toll-подобных рецепторов 2, 4 и 9 типа в формировании синдрома вторичной иммунной дисфункции у военнослужащих
н. С. Зайцева, л. П. Сизякина
Ростовский государственный медицинский университет, Ростов-на-Дону, Россия Автор, ответственный за переписку: Зайцева Наталия Сергеевна, n.zaitseva@list.ru
Аннотация. Цель: изучить динамические изменения содержания моноцитов, экспрессирующих Toll-подобные рецепторы 2, 4 и 9 типа у военнослужащих в условиях профессионального стресса. Материалы и методы: обследованы 37 военнослужащих (средний возраст — 37,3±4,8 лет), участвовавших в спецоперациях (служба в зонах с неблагоприятной оперативной обстановкой продолжительностью 3 мес.), которые были разделены на две группы: в I группу вошли военнослужащие (n=27), у которых во время участия в спецоперациях и в течение 6 мес. наблюдения после возвращения из зоны с неблагоприятной оперативной обстановкой отмечены клинические проявления инфекционного процесса любой этиологии; критерием включения во II группу наблюдения было отсутствие манифестации инфекционного процесса. Фенотипирование моноцитов периферической крови проводили методом проточной цитофлюориме-трии. Статистическую обработку данных осуществляли с использованием пакета программ STATISTICA 12 (StatSoft InC., США). Результаты: у всех обследуемых военнослужащих в течение 6 мес. наблюдения отмечено стойкое значительное снижение содержания моноцитов экспрессирующих Toll-подобные рецепторы 4 типа и отсутствие изменения содержания моноцитов, экспрессирующих Toll-подобные рецепторы 9 типа. В группе с манифестацией инфекционного синдрома отмечено достоверное уменьшение числа моноцитов, экспрессирующих Toll-подобные рецепторы 2 типа, максимально выраженное к 6-му месяцу наблюдения. Выводы: нарушение процессов антигенного распознавания на уровне структур врождённого иммунитета у военнослужащих в течение полугода после участия в спецоперациях позволяет отнести этих лиц в группу риска развития стойкой иммунной дисфункции.
Ключевые слова: врожденный иммунитет, стресс, военнослужащие, иммунная дисфункция
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Для цитирования: Зайцева Н.С., Сизякина Л.П. Клиническая значимость изменений экспрессии Toll-подобных рецепторов 2, 4 и 9 типа в формировании синдрома вторичной иммунной дисфункции у военнослужащих. Медицинский вестник Юга России. 2022;13(2):172-178. DOI 10.21886/2219-8075-2022-13-2-172-178.
Clinical significance of changes in the expression of Toll-like receptors of type 2, 4 and 9 in the formation of secondary immune dysfunction syndrome
in military personnel
N. S. Zaitseva, L. P. Sizyakira
Rostov State Medical University, Rostov-on-Don, Russia Corresponding author: Natalya S. Zaitseva, n.zaitseva@list.ru
Abstract. Objective: to study the dynamic changes in the content of monocytes expressing Toll-like receptors of type 2, 4 and 9 in military personnel under occupational stress. Materiasl and methods: 37 servicemen (average age 37.3±4.8 years), who participated in special operations (service in areas with an unfavorable operational situation lasting 3 months) have been examined and divided into two groups: group I included military personnel (n=27) who had clinical manifestations of an infectious process of any etiology during participation in special operations and during 6 months of observation after returning from an area with an unfavorable operational situation; the criterion for inclusion in group II of observation was the absence of manifestation of the infectious process. Phenotyping of peripheral blood monocytes was performed by flow cytofluorimetry. Statistical data processing was carried out using the STATISTICA 12 software package (StatSoft InC., USA). Results: during 6 months of follow-up, all the examined servicemen had a persistent significant decrease in the content of monocytes expressing Toll-like receptors of type 4 and no change in the content of monocytes expressing Toll-like receptors of type 9. In the group with the manifestation of the infectious syndrome, there was a significant decrease in the number of monocytes expressing Toll-like type 2 receptors, most pronounced by the 6th month of follow-up. Conclusions: violation of antigenic recognition processes at the level of innate immunity structures in military personnel within six months after participating in special operations, allows these individuals to be classified as at risk of developing persistent immune dysfunction.
© Н. С. Зайцева, Л. П. Сизякина, 2022
АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ 3.2.7.
ALLERGOL OG Y N. S. Zaitseva, L. P. Sizyakina
АМН 1ММ11МП1 nnv 7 0 7 CLINICAL SIGNIFICANCE OF CHANGES IN THE EXPRESSION OF TOLL-LIKE
And IMMUNOL OG Y J.2 /. RECEPTORS OF TYPE 2, 4 AND 9 IN THE FORMATION OF SECONDARY
IMMUNE DYSFUNCTION SYNDROME IN MILITARY PERSONNEL
Keywords: innate immunity, stress, military personnel, immune dysfunction Finansing: The study did not have sponsorship.
For citation: Zaitseva N. S., Sizyakina L. P. Clinical significance of changes in the expression of Toll-like receptors of type 2, 4 and 9 in the formation of secondary immune dysfunction syndrome in military personnel. Medical Herald of the South of Russia. 2022;13(2):172-178. DOI 10.21886/2219-8075-2022-13-2-172-178.
Введение
Взаимодействие между нервной, эндокринной и иммунной системами играет ключевую роль в поддержании гомеостаза организма, и к настоящему времени описаны клеточные и молекулярные основы таких межсистемных связей [1]. Воздействие стрессорных факторов вызывает изменение параметров функциональной активности физиологических систем организма, в том числе различные адаптивные изменения в системе иммунитета. Независимо от природы стресса реакции иммунной системы носят дозозависимый характер: острый стресс оказывает стимулирующее влияние, в то время как хронический стресс приводит к снижению иммунного реагирования и развитию клинически значимых нарушений иммунной защиты [2, 3]. Эти реакции также определяются не только характером стрессорных факторов, но и индивидуальными особенностями организма, в частности, динамической трансформацией активности иммунокомпетентных клеток, обеспечивающих систему врождённого и адаптивного иммунитетов [4, 5].
Изучение структурно-функционального потенциала системы То11-подобных рецепторов в условиях различных адаптационных реакций представляет значительный интерес и имеет большое клиническое значение как потенциальная мишень для лечебного и профилактического воздействия как при иммуноопосредованной, так и при различной соматической патологии [6]. В настоящее время известно, что именно от состояния сигнальных молекул, в частности То11-подобных рецепторов, зависит продукция основных цитокинов, регулирование иммунных клеток, выживание и пролиферация в очаге воспаления [7]. Многие экспериментальные и клинические исследования подтверждают центральную роль То11-подобных рецепторов в развитии тяжёлых инфекционных заболеваний, а То11-подобные рецепторы 2, 4 и 9 типов рассматривают как потенциально перспективную мишень с точки зрения терапии тяжелых инфекционных осложнений [8-10]. Снижение экспрессии на моноцитах То11-подобных рецепторов 2 типа отражает гипоре-активность, снижение иммунного ответа на бактериальное повреждение и свидетельствует о неблагоприятном течении генерализованного воспаления, а также негативно сказывается на исходе заболевания [11]. Доказано, что изменения экспрессии То11-подобных рецепторов 4 типа при инфекционной патологии даже в первые сутки после заражения является прогностическим маркером течения патологического процесса: мощная их активация в ранние сроки после заражения и сохраняющийся повышенный уровень в течение нескольких суток способствуют сдерживанию возбудителя во «входных воротах» инфекции и его эффективной элиминации в кратчайшие сроки [12]. В настоящее время изучена роль То11-подобных рецепторов 9 типа не только в формировании противо-инфекционного ответа на различные вирусные агенты, в частности представителей герпетической группы, но и на
эффективность проводимого терапевтического воздействия при данной патологии [13]. Формирование иммунного ответа на вирус гриппа и введение протовогриппоз-ной вакцины идет также через участие Toll-подобных рецепторов 9 типа [14].
Однако, в настоящее время остаются не до конца изученными трансформации экспрессии Toll-подобных рецепторов при стрессовых реакциях, а имеющиеся данные противоречивы и получены в основном в экспериментах на животных [15, 16].
Цель исследования — изучить динамические изменения содержания моноцитов, экспрессирующих Toll-подобные рецепторы 2, 4 и 9 типа у военнослужащих в условиях профессионального стресса.
Материал и методы
Обследованы 37 военнослужащих (средний возраст — 37,3±4,8 лет), участвовавших в спецоперациях (служба в зонах с неблагоприятной оперативной обстановкой продолжительностью 3 мес.). Сбор жалоб, анамнеза, оценку объективного статуса, исследование параметров иммунного статуса осуществляли до участия в спецоперациях, сразу после возвращения из зоны с неблагоприятной оперативной обстановкой, а также спустя 3 и 6 мес. наблюдения. Обследуемые были разделены на две группы: в I группу вошли военнослужащие (n=27), у которых во время участия в спецоперациях и в течение 6 мес. наблюдения после возвращения из зоны с неблагоприятной оперативной обстановкой отмечены клинические проявления инфекционного процесса любой этиологии; критерием включения во II группу наблюдения было отсутствие манифестации инфекционного процесса.
Клиническое исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 г., WMA Declaration of Helsinki - Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects (2013), «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утвержденными Приказом Минздрава России от 19.06.2003 № 266. Забор крови из вены выполнялся строго натощак в отсутствие обострения инфекционных и соматических заболеваний. Фенотипирование моноцитов CD14+CD282+ (TLR2), CD14+CD284+ (TLR4), CD14+CD289+ (TLR9) периферической крови, проводили методом проточной цитофлюориметрии (Cytomics FC 500, Beckman Coulter, США) с использованием наборов моноклональных антител с двух и трехцветной меткой производства Beckman Coulter (США). Статистическую обработку данных осуществляли с использованием пакета программ STATISTICA 12 (StatSoft InC., США). Количественные значения параметров представлены в виде центральной тенденции медианы (Me) и межквартильного размаха (25 и 75 процентили) и обозначены как Ме [LQ; UQ]. Анализ изменений медиан в группах осуществляли
Н. С. Зайцева, Л. П. Сизякина АЛЛЕРГОЛОГИЯ
КЛИНИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТь ИЗМЕНЕНИй эКСПРЕССИИ .. 1/1ММ^пппгиа 7 0 7
TOLL-ПОДОБНЫХ РЕЦЕПТОРОВ 2, 4 И 9 ТИПА В ФОРМИРОВАНИИ И ИммУнОЛО1ия
синдрома вторичной иммунной дисфункции у военнослужащих
с помощью теста Манна-Уитни. Средние уровни в группах сравнивались с применением критерия Вилкоксона для связанных выборок. Изменения признавались статистически достоверными при значении р <0,05.
Результаты
Динамическое наблюдение за военнослужащими, анализ жалоб, анамнеза, изучение медицинской документации выявили, что во время участия в спецоперациях и в течение 6 мес. после возвращения из зоны с неблагоприятной оперативной обстановкой у 73% наблюдаемых диагностирована клиническая манифестация инфекционной патологии различной этиологии и степени тяжести. В течение вышеуказанного периода наблюдения у 11 военнослужащих зарегистрированы клинические проявления острых респираторных заболеваний, при этом у 1 пациента течение осложнилось развитием внегоспитальной пневмонии, что потребовало курса стационарного лечения с применением антибиотиков; 9 человек предъявляли жалобы на рецидивирующие герпетические высыпания различной локализации; у 5 диагностировано обострение очагов хронической инфекции; 2 пациента отмечали учащение стула с повышением температуры тела до субфебрильных значений, не потребовавшее назначение медикаментозной терапии. Вышеописанные изменения в состоянии здоровья военнослужащих явились критерием для выделения их в отдельную группу наблюдения (I). У 10 военнослужащих в течение 6 мес. после участия в спецоперациях отсутствовала клиническая манифестация инфекционной патологии различного генеза, что стало критерием включения их в группу сравнения (II).
Сопоставительный анализ содержания моноцитов, экспрессирующих Toll-подобные рецепторы 2, 4 и 9 типов у военнослужащих с клинической манифестацией инфекционного синдрома, документировал статистически достоверные изменения в динамике наблюдения по сравнению с исходными данными: в течение первого месяца после возвращения из зоны с неблагоприятной оперативной обстановкой выявлено снижение экспрессии Toll-подобных рецепторов 4 типа на моноцитах (CD14+CD284+), что сохранялось в течение всего периода наблюдения (6 мес.) с наименьшей величиной показателя на третьем месяце контрольного обследования. Статистически значимые различия в значении показателей касались как относительного, так и абсолютного количество моноцитов периферического кровотока, экспрессирующих на своей поверхности Toll-подобные рецепторы 4 типа. Тенденция к снижению содержания моноцитов, экспрессирующих Toll-подобные рецепторы 2 типа на моноцитах (CD14+CD282+), отмечена в течение всего времени наблюдения у военнослужащих с клинической манифестацией инфекционного синдрома после возвращения из зоны с неблагоприятной оперативной обстановкой. На 6-м месяце наблюдения эти различия достигли достоверных значений в сравнении с исходным уровнем для абсолютных значений параметра. Количество моноцитов, экспрессирующих Toll-подобные рецепторы 9 типа на моноцитах (CD14+CD289+), в течение всего времени наблюдения оставалось неизменным. Результаты проведенного динамического наблюдения представлены в табл. 1.
В группе военнослужащих-участников спецопераций без манифестации инфекционного синдрома (II) в течение
Таблица / Table 1
Экспрессия Toll-подобных рецепторов на моноцитах у военнослужащих-участников спецопераций с
манифестацией инфекционного синдрома Expression of Toll-like receptors on monocytes in military personnel participating in special operations with the
manifestation of infectious syndrome
Показатель / Рarameter Время относительно участия военнослужащих в спецоперациях / Time, regarding the participation of military personnel in special operations
До / Before 1 месяц спустя /1 month later 3 месяца спустя / 3 months later 6 месяцев спустя / 6 months later
CD14+CD282+, % / CD14+CD282+, % 74[61,9;81,2] 69[60;82,2] 62[55;79] 61[51;72,5]
CD14+CD282+, х109/л / CD14+CD282+, х109Л 1,58[1,1;1,8] 1,3[1,05;1,7] 1,3[0,85;1,5] 0,9[0,7;1,2]*
CD14+CD284+, % / CD14+CD284+, % 30[20;33,5] 12[8,2;21]* 7,4[6,1;13]* 13,5[6;19]*
CD14+CD284+, х109/л / CD14+CD284+, х109/1 0,5[0,3;0,7] 0,06[0,01;0,1]* 0,1[0,08;0,2]* 0,2[0,14;0,3]*
CD14+CD289+, % / CD14+CD289+, % 7,5 [4;9,5] 8[7,5;10] 7[4,8;10] 6,6[5;10,5]
CD14+CD289+, х109/л / CD14+CD289+, х109Л 0,14 [0,1;0,2] 0,18[0,13;0,2] 0,15[0,09;0,2] 0,13[0,1;0,19]
Примечание. * — статистическая значимость различий показателей между группами (p <0,05) рассчитанная с учетом U-критерия Вилкинсона; в таблице средние значения представлены в виде Медианы [Нижний квартиль; Верхний квартиль].
Note. * — the statistical significance of the differences in indicators between the groups (p <0.05) calculated taking into account the Wilkinson U-test; in the table, the average values are presented as: Median [Lower quartile; Upper quartile].
ALLERGOL OG Y N. S. Zaitseva, L. P. Sizyakina
АМН 1ММ11МП1 nnv 7 0 7 CLINICAL SIGNIFICANCE OF CHANGES IN THE EXPRESSION OF TOLL-LIKE
And IMMUNOL OG Y J.2 /. RECEPTORS OF TYPE 2, 4 AND 9 IN THE FORMATION OF SECONDARY
IMMUNE DYSFUNCTION SYNDROME IN MILITARY PERSONNEL
Таблица / Table 2
Экспрессия Toll-подобных рецепторов на моноцитах у военнослужащих-участников спецопераций без
манифестации инфекционного синдрома Expression of Toll-like receptors on monocytes in military personnel participating in special operations without the
manifestation of infectious syndrome
Показатель / Рarameter Время относительно участия военнослужащих в спецоперациях / Time, regarding the participation of military personnel in special operations
До / Before 1 месяц спустя /1 month later 3 месяца спустя / 3 months later 6 месяцев спустя / 6 months later
CD14+CD282+, % / CD14+CD282+, % 73[63;80] 62[58;76] 63[55;77] 63[52;71]
CD14+CD282+, х109/л / CD14+CD282+, х109Л 1,4[1,1;1.9] 1,3[1;1.7] 1,3[0,9;1,5] 1,3[0,9;1,6]
CD14+CD284+, % / CD14+CD284+, % 30[19;33] 19,2[10;28] 14[9,6;20]* 13[8;20]*
CD14+CD284+, х109/л / CD14+CD284+, х109/1 0,5[0,3;0,8] 0,3[0,1;0,7] 0,2[0,09;0,3]* 0,2[0,1;0,3]*
CD14+CD289+, % / CD14+CD289+, % 7 [4;10] 8[6;10] 6[4;9] 6,5[4;9,2]
CD14+CD289+, х109/л / CD14+CD289+, х109Л 0,14 [0,1;0,2] 0,15[0,1;0,21] 0,15[0,09;0,2] 0,13[0,1;0,19]
Примечание. * — статистическая значимость различий показателей между группами (p <0,05) рассчитанная с учетом U-критерия Вилкинсона; в таблице средние значения представлены в виде Медианы [Нижний квартиль; Верхний квартиль].
Note. * — the statistical significance of the differences in indicators between the groups (p <0.05) calculated taking into account the Wilkinson U-test; in the table, the average values are presented as: Median [Lower quartile; Upper quartile].
6 мес. после возвращения из зоны с неблагоприятной оперативной обстановкой содержание моноцитов, экспресси-рующих То11-подобные рецепторы 2 и 9 типа периферической крови не отличались. При этом статистически значимое снижение содержания моноцитов, экспрессирующих То11-подобные рецепторов 4 типа как в абсолютных, так и в относительных значениях отмечено с 3-го месяца наблюдения (р <0,05). Результаты проведенного динамического наблюдения представлены в табл. 2.
Обсуждение
Интерес к изучению системы врождённого иммунитета при различных клинических ситуациях обусловлен описанным свойством формирования памяти для этих структур, которая получила название «тренированная память врожденного иммунитета» [17]. Механизм формирования памяти, вероятно, обусловлен изменениями в эпигеноме клеток врождённого иммунитета и трансформацией их функционального потенциала [18]. Нарушение регуляции противо-инфекционного потенциала организма проявляется в хро-низации воспалительных процессов, переходе воспаления из нормергического в гипо- или гиперергическую форму и формированию стойкой иммунной дисфункции [19]. Поэтому процессы регуляции воспаления, причины, механизмы и последствия дизрегуляции продолжают быть предметом изучения.
В представленном исследовании впервые изучена экспрессия То11-подобных рецепторов на моноцитах периферической крови у практически здоровых военнослужащих, находившихся в условиях экстремального стрессового воздействия. Известно, что центральным механизмом воспалительной реакции и реакции на стресс является деятельность
моноцитарно-макрофагального звена, причем стойкость воспалительных стимулов с течением времени представляет собой биологический фон, благоприятствующий развитию хронического воспаления, более высокой частотой возникновения инфекций и хронических заболеваний [20].
Эффективность иммунного ответа зависит от ТЬВ,-опосредованного распознавания патогена и дальнейшей ТЬВ. опосредованной активации внутриклеточных сигнальных путей. Показано, что нарушение функционирования ТЬВ.8 и их сигнальных путей может повышать риск развития не только инфекционных, но и аутоиммунных, онкологических и сердечно-сосудистых заболеваний [21]. Также установлено, что гиперактивация ТЬВз при действии эндогенных лигандов может приводить к развитию чрезмерного воспалительного ответа [22].
В ходе динамического наблюдения снижение экспрессии То11-подобных рецепторов 4 типа выявлено у всех военнослужащих-участников спецопераций даже без клинической манифистации инфекционной патологии. Среди военнослужащих основной группы наблюдения, перенёсших за время наблюдения инфекционные заболевания различной этиологии, регистрировалось нарушение начальных этапов распознавания неспецифических патоген-ассоциированных молекулярных паттернов за счёт снижения экспрессии То11-подобных рецепторов не только 4, но и 2 типа. Известно, что эти типы рецепторов распознают наибольшее количество РАМР грам-положительных и грамотрицательных бактерий и соответственно играют ключевую роль в системном реагировании на бактериальное повреждение [9]. Также имеются исследования, констатирующие снижение экспрессии
Н. С. Зайцева, Л. П. Сизякина АЛЛЕРГОЛОГИЯ
КЛИНИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИЗМЕНЕНИЙ ЭКСПРЕССИИ .. l/IMMVunnnrua 7 0 7
TOLL-ПОДОБНЫХ РЕЦЕПТОРОВ 2, 4 И 9 ТИПА В ФОРМИРОВАНИИ И ИммУнОЛО1ия СИНДРОМА ВТОРИЧНОЙ ИММУННОЙ ДИСФУНКЦИИ У ВОЕННОСЛУЖАЩИХ
То11-подобных рецепторов 4 типа на моноцитах периферического кровотока у первокурсников военных студентов-медиков при адаптации к обучению в военно-учебном центре, что авторами расценено как настораживающий фактор возможного срыва адаптационных резервов системы иммунного реагирования [23]. Острые и хронические стрессы влияют на иммунную систему за счёт секреции гормонов, что в свою очередь влияет на способность формировать эффективный иммунный ответ [24]. Возможно, именно функциональное состояние системы врожденного иммунитета в условиях адаптации становится основой для инициации формирования в дальнейшем иммуноопосредованной патологии.
Заключение
Комплексное влияние факторов профессионального стресса у военнослужащих даже в отсутствие
клинической манифестации приводит к нарушению функциональной активности клеточных структур врожденного иммунитета в виде угнетения антигенного распознавания через систему Toll-подобных рецепторов. Наиболее чувствительными к стресс-индуцированным адаптационным преобразованиям оказались Toll-подобные рецепторы 4 типа, нарушение экспрессии которых на моноцитах регистрируется у всех обследуемых. Дополнительное снижение содержания моноцитов, экспрессирующих Toll-подобные рецепторы 2 типа, возможно, значительно усугубляет нарушения иммунного надзора и приводит к развитию клинической картины различной инфекционной патологии. Вышеописанные изменения регистрируются у военнослужащих в течение полугода после участия в спецоперациях, что позволяет отнести этих лиц в группу риска развития стойкой иммунной дисфункции.
ЛИТЕРАТУРА
1. Корнева Е.А. Пути взаимодействия нервной и иммунной систем: история и современность, клиническое применение. Медицинская иммунология. 2020;22(3):405-418. DOI: 10.15789/1563-0625-PON-1974
2. Лавров О.В., Пятин В.Ф., Широлапов И.В. Стресс-индуцированные особенности иммунологических показателей у людей дифференцированных вегетативно-гормональных кластеров. Медицинская иммунология. 2013;15(3):283-288. DOI: 10.15789/1563-0625-2013-3-283-288
3. Нагорнова А.Ю., Азарных Т.Д., Каяшева О.И., Александрова Н.В., Донина И.А. и др. Стресс и эмоциональное выгорание: методы профилактики. Ульяновск: издательство «Зебра», 2019. eLIBRARY ID: 41716647.
4. Зайцева Н.С., Сизякина Л.П. Возможности адаптивных ресурсов иммунной системы у военнослужащих, участвующих в спецоперациях. Российский аллергологиче-ский журнал. 2019;16(S1):57-59. eLIBRARY ID: 41514181.
5. Pavlov VA, Chavan SS, Tracey Kj. Molecular and Functional Neuroscience in Immunity. Annu Rev Immunol. 2018;36:783-812. DOI: 10.1146/annurev-immunol-042617-053158.
6. Kalyuzhin O. The mechanisms of action of non-specific immunostimulants through the prism of the «trained immunity» concept. In: Sepiashvili R, eds. Allergy, Asthma & Immunophysiology: Innovative Technologies. Bologna: Filodiritto Proceedings; 2016.
7. Торшин И.Ю., Громова О.А., Лила А.М., Алексеева Л.И., Таскина Е.А. Толл-подобные рецепторы как компонент патофизиологии остеоартрита: противовоспалительное, анальгетическое и нейропротекторное действие. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2021;13(4):123-129. DOI: 10.14412/2074-2711-2021-4-123-129
8. Терещенко С.Ю., Смольникова М.В. Врожденные дисфункции паттерн-распознающих рецепторов в патогенезе инвазивной и рецидивирующей пневмококковой инфекцииудетей.Инфекцияииммунитет.2019;9(2):229-238. DOI: 10.15789/2220-7619-2019-2-229-238
9. Лазанович В.А., Маркелова Е.В., Смирнов Г.А., Смолина Т.П. Клиническая значимость экспрессии Toll2, Toll4, CD14, HLA-DR на моноцитах у пациентов с сепсисом. Медицинская иммунология. 2015;17(3):221-228. DOI: 10.15789/1563-0625-2015-3-221-228
REFERENCES
1. Korneva E.A. Pathways of neuro-immune communication: past and present time, clinical application. Medical Immunology (Russia). 2020;22(3):405-418. (In Russ.) DOI: 10.15789/1563-0625-PON-1974
2. Lavrov O.V., Pyatin V.F., Shirolapov I.V. Stress-induced characteristics of immune parameters in humans differentiated for their autonomic nervous responses and hormonal clusters. Medical Immunology (Russia). 2013;15(3):283-288. (In Russ.) DOI: 10.15789/1563-0625-2013-3-283-288
3. Nagornova A.Yu., Azarnykh T.D., Kayasheva O.I., Aleksandrova N.V., Donina I.A. et al. Stress i emotsionalnoe vygoranie: metody profilaktiki. Ulyanovsk : izdatel'stvo «Zebra»; 2019. (In Russ.). eLIBRARY ID: 41716647.
4. Zaitseva N.S., Sizyakina L.P. Capabilities of adaptive resources of the immune system in military personnel involved in special operations. Russian Journal of Allergy. 2019;16(S1):57-59. (In Russ.). eLIBRARY ID: 41514181.
5. Pavlov VA, Chavan SS, Tracey KJ. Molecular and Functional Neuroscience in Immunity. Annu Rev Immunol. 2018;36:783-812. DOI: 10.1146/annurev-immunol-042617-053158.
6. Kalyuzhin O. The mechanisms of action of non-specific immunostimulants through the prism of the «trained immunity» concept. In: Sepiashvili R, eds. Allergy, Asthma & Immunophysiology: Innovative Technologies. Bologna: Filodiritto Proceedings; 2016.
7. Torshin I.Yu., Gromova O.A., Lila A.M., Alekseeva L.I., Taskina E.A. Toll-like receptors as a part of osteoarthritis pathophysiology: anti-inflammatory, analgesic and neuroprotective effects. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2021;13(4):123-129. (In Russ.) DOI: 10.14412/2074-2711-2021-4-123-129
8. Tereshchenko S.Y., Smolnikova M.V. Congenitally impaired pattern-recognition receptors in pathogenesis of pediatric invasive and recurrent pneumococcal infection. Russian Journal of Infection and Immunity. 2019;9(2):229-238. (In Russ.). DOI: 10.15789/2220-7619-2019-2-229-238
9. Lazanovich V.A., Markelova E.V., Smirnov G.A., Smolina T.P. Clinical significance of Toll2, Toll4, CD14, and HLA-DR expression on the monocytes in patients with sepsis. Medical Immunology (Russia). 2015;17(3):221-228. (In Russ.) DOI: 10.15789/1563-0625-2015-3-221-228
N. S. Zaitseva, L. P. Sizyakina CLINICAL SIGNIFICANCE OF CHANGES IN THE EXPRESSION OF TOLL-LIKE RECEPTORS OF TYPE 2, 4 AND 9 IN THE FORMATION OF SECONDARY IMMUNE DYSFUNCTION SYNDROME IN MILITARY PERSONNEL
10. Chatzi M, Papanikolaou J, Makris D, Papathanasiou I, Tsezou 10. Chatzi M, Papanikolaou J, Makris D, Papathanasiou I, Tsezou A, et al. Toll-like receptor 2, 4 and 9 polymorphisms and their A, et al. Toll-like receptor 2, 4 and 9 polymorphisms and their association with ICU-acquired infections in Central Greece. association with ICU-acquired infections in Central Greece. J Crit J Crit Care. 2018;47:1-8. DOI: 10.1016/j.jcrc.2018.05.012. Care. 2018;47:1-8. DOI: 10.1016/j.jcrc.2018.05.012.
11. Zheng W, Xu Q, Zhang Y, E X, Gao W, et al. Toll-like receptor- 11. Zheng W, Xu Q, Zhang Y, E X, Gao W, et al. Toll-like receptor-mediated innate immunity against herpesviridae infection: mediated innate immunity against herpesviridae infection: a a current perspective on viral infection signaling pathways. current perspective on viral infection signaling pathways. Virol J. Virol J. 2020;17(1):192. DOI: 10.1186/s12985-020-01463-2. 2020;17(1):192. DOI: 10.1186/s12985-020-01463-2.
12. Буданова Е.В., Свитич О.А., Шуленина Е.А., Зверев В.В. 12. Budanova E.V., Svitich O.A., Shulenina E.A., ZverevV.V. Association Ассоциация экспрессии генов врожденного иммуни- of TLR2, TLR4, TLR9 gene expression related to innate immunity тета TLR2, TLR4, TLR9 с течением острой респиратор- with in vivo acute respiratory infections caused by Klebsiella ной инфекции, вызванной Klebsiella Pneumoniae in vivo. Pneumoniae. Medical Immunology (Russia). 2018;20(3):425-430. Медицинская иммунология. 2018;20(3):425-430. DOI: (In Russ.) DOI: 10.15789/1563-0625-2018-3-425-430 10.15789/1563-0625-2018-3-425-430
13. Лядова Т.И., Огнивенко О.В., Волобуева О.В., Гололобо- 13. Lyadova T.I., Ognivenko O.V., Volobueva O.V., Gololobova O.V., ва О.В., Маланчук С.Г. Распространенность полимор- Malanchuk S.G. Prevalence of polymorphism of the TLR-9 type физма гена типа TLR-9 у пациентов с хронической ин- gene in patients with chronic Epstein-Barr virus infection. Vestnik фекцией вируса Эпштейна-Барра. Вестник Харьковско- KhNU im. V.N. Karazina. Seriya Meditsina. 2018;(35):37-45. (In го национального университета имени В.Н. Каразина. Russ.)
Серия Медицина. 2018;(35):37-45.
14. Маркушин С.Г. Особенности врожденного иммуните- 14. Markushin S.G. Features of innate immunity in virus infections. та при вирусных инфекциях. Эпидемиология и вакцино- Epidemiology and vaccinal prevention. 2012;62(1):72-81. (In профилактика. 2012;62(1):72-81. eLIBRARY ID: 17333313 Russ.). eLIBRARY ID: 17333313
15. Orsatti CL, Sforcin JM. Propolis immunomodulatory 15. Orsatti CL, Sforcin JM. Propolis immunomodulatory activity on activity on TLR-2 and TLR-4 expression by chronically TLR-2 and TLR-4 expression by chronically stressed mice. NatProd stressed mice. Nat Prod Res. 2012;26(5):446-53. DOI: Res. 2012;26(5):446-53. DOI: 10.1080/14786419.2010.482049. 10.1080/14786419.2010.482049.
16. Aguirre A, Maturana CJ, Harcha PA, Saez JC. Possible 16. Aguirre A, Maturana CJ, Harcha PA, Saez JC. Possible involvement involvement of TLRs and hemichannels in stress-induced of TLRs and hemichannels in stress-induced CNS dysfunction CNS dysfunction via mastocytes, and glia activation. Mediators via mastocytes, and glia activation. Mediators Inflamm. Inflamm. 2013;2013:893521. DOI: 10.1155/2013/893521. 2013;2013:893521. DOI: 10.1155/2013/893521.
17. Netea MG, van der Meer JW. Trained Immunity: An Ancient 17. Netea MG, van der Meer JW. Trained Immunity: An Ancient Way Way of Remembering. Cell Host Microbe. 2017;21(3):297- of Remembering. Cell Host Microbe. 2017;21(3):297-300. DOI: 300. DOI: 10.1016/j.chom.2017.02.003. 10.1016/j.chom.2017.02.003.
18. Franceschi C, Garagnani P, Morsiani C, Conte M, Santoro 18. Franceschi C, Garagnani P, Morsiani C, Conte M, Santoro A, et A, et al. The Continuum of Aging and Age-Related Diseases: al. The Continuum of Aging and Age-Related Diseases: Common Common Mechanisms but Different Rates. Front Med Mechanisms but Different Rates. Front Med (Lausanne). 2018;5:61. (Lausanne). 2018;5:61. DOI: 10.3389/fmed.2018.00061. DOI: 10.3389/fmed.2018.00061.
19. Балабекова М. К., Тухватшин Р. Р., Нурмухамбетов А. 19. Balabekova M. K., Tukhvatshin R. R., Nurmukhambetov A. Н., Рыспекова Н. Н., Токушева А. Н. и др. Роль врож- N., Ryspekova N. N., Tokusheva A. N. et al. The role of innate денного иммунитета в регуляции воспаления. Вестник immunity in the regulation of inflammation. Vestnik KazNMU. Казахского Национального медицинского университета. 2017;(1):252-255. (In Russ.) eLIBRARY ID: 35016373 2017;(1):252-255. eLIBRARY ID: 35016373
20. Franceschi C, Bonafe M, Valensin S, Olivieri F, De Luca 20. Franceschi C, Bonafe M, Valensin S, Olivieri F, De Luca M, et al. Inflamm-aging. An evolutionary perspective on M, et al. Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence. Ann N Y Acad Sci. 2000;908:244-54. immunosenescence. Ann N Y Acad Sci. 2000;908:244-54. DOI: DOI: 10.1111/j.1749-6632.2000.tb06651.x. 10.1111/j.1749-6632.2000.tb06651.x.
21. Понасенко А.В., Кутихин А. Г., Хуторная М. В., Южа- 21. Ponasenko A.V., Kutikhin A. G., Khutornaya M. V., Yuzhalin A.E., лин А.Е., Рутковская Н. В. и др. Связь полиморфизмов Rutkovskaya N. V. et al. Polymorphisms within the genes encoding генов системы TLR с риском развития инфекционно- toll-like receptors and risk of infective endocarditis. Medicine in го эндокардита. Медицина в Кузбассе. 2015;14(4):4-10. Kuzbass. 2015;14(4):4-10. (In Russ.). eLIBRARY ID: 26604588 eLIBRARY ID: 26604588
22. Ковальчук Л.В., Свитич О.А., Ганковская Л.В., Мирошни- 22. Kovalchuk L.V., Svitich O.A., Gankovskaya L.V., ченкова А.М., Ганковский В.А. Роль Toll-подобных рецеп- Miroshnichenkova A.M., Gankovskii V.A. The role of TOLL-like торов в патогенезе инфекционных заболеваний человека. receptors in pathogenesis of human infection. Kursk scientific and Курский научно-практический вестник Человек и его здо- practical bulletin man and his health. 2012(2):147-153.(In Russ.). ровье. 2012;(2): 147-153. eLIBRARY ID: 18098640 eLIBRARY ID: 18098640
23. Сизякина Л.П., Андреева И.И., Уразмамбетов Р.Т., Че- 23. Sizyakina L.P., Andreeva I.A., Urazmambetov R.T., Chebotov ботов С.А. Характеристика параметров врожден- S.A. Characteristics of the parameters of the innate and ного и приобретенного иммунного ответа в пери- acquired immune response during the period of adaptation to од адаптации к обучению в медицинском вузе. Ме- training at a Medical University. Medical Immunology (Russia)/ дицинская иммунология. 2021;23(5):1191-1196. DOI: Meditsinskaya Immunologiya. 2021;23(5):1191-1196. DOI: 10.15789/1563-0625-COT-2393. 10.15789/1563-0625-COT-2393.
ALLERGOLOGY AND IMMUNOLOGY 3.2.7.
Н. С. Зайцева, Л. П. Сизякина АЛЛЕРГОЛОГИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТь ИЗМЕНЕНИй эКСПРЕССИИ
TOLL-ПОДОБНЫХ РЕЦЕПТОРОВ 2, 4 И 9 ТИПА В ФОРМИРОВАНИИ И ИммУнОЛО1ия '■ СИНДРОМА ВТОРИЧНОЙ ИММУННОЙ ДИСФУНКЦИИ У ВОЕННОСЛУЖАЩИХ
24. Vallet H, Fali T, Sauce D. Le vieillissement du système immunitaire : du fondamental à la clinique [Aging of the immune system: From fundamental to clinical data]. Rev Med Interne. 2019;40(2):105-111. (In French). DOI: 10.1016/j.revmed.2018.07.005.
Vallet H, Fali T, Sauce D. Le vieillissement du système immunitaire : du fondamental à la clinique [Aging of the immune system: From fundamental to clinical data]. Rev Med Interne. 2019;40(2):105-111. (In French). DOI: 10.1016/j.revmed.2018.07.005.
Информация об авторах Зайцева Наталия Сергеевна, к.м.н., доцент кафедры клинической иммунологии и аллергологии, Ростовский государственный медицинский университет, Ростов-на-Дону, Россия, n.zaitseva@1ist.ru, https://orcid. ощ/0000-0003-4170-1180
Сизякина Людмила Петровна, д.м.н., проф., заведующая кафедрой клинической иммунологии и аллергологии, Ростовский государственный медицинский университет, Ростов-на-Дону, Россия, msiziakina@mai1.ru, https:// orcid.org/0000-0001-5716-4397
Information about the authors Natalya S. Zaitseva, PhD, assistant professor in Departament of Clinical Immunology and Allergology, Rostov State Medical University, Rostov-on-Don, Russia, n.zaitseva@list.ru, https://orcid.org/0000-0003-4170-1180
Ludmila P. Sizyakina, Dr. Sci. (Med.), Professor, head of Department of Clinical Immunology and Allergology, Rostov State Medical University, Rostov-on-Don, Russia, msiziakina@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-5716-4397
Вклад авторов
Н. С. Зайцева, Л. П. Сизякина — разработка дизайна исследования, получение и анализ данных, написание текста рукописи;
Н. С. Зайцева — обзор публикаций по теме статьи.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Authors contribution
N. S. Zaitseva, L. P. Sizyakina — research design development, obtaining and analysis of the data, writing the text of the manuscript;
N. S. Zaitseva — review of publications on the topic of the article.
Conflict of interest
Authors declares no conflict of interest.
Поступила в редакцию / Received: 09.12.2021 Доработана после рецензирования / Revised: 30.03.2022 Принята к публикации /Accepted: 22.04.2022
