CC BY
31
УДК 616.31-08-035-006.6
КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ АНТИОКСИДАНТНОЙ ТЕРАПИИ ПАЦИЕНТОВ, ПОДВЕРГШИХСЯ ЛУЧЕВОЙ И ХИМИОЕТЕРАПИИ ПО ПОВОДУ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПОЛОСТИ РТА
Борисова Э.Г., Ковалевский А.М., Полевая Л.П., Никитенко В.В.
ФГБВОУВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова», г. Санкт-Петербург, Российская Федерация.
Аннотация: Лучевой стоматит является одним из основных ограничений, препятствующих проведению эффективного противоопухолевого лечения. Наблюдения за 19 онкостоматологическими пациентами показали, что при применении антиокси-дантной терапии наиболее существенно снижались частота появления кровоточивости десен, эрозий и язв слизистой оболочки полости рта. Из гематологических показателей наиболее чувствительными к действию противоопухолевой терапии оказались показатели СОЭ и количество лимфоцитов в периферической крови. Показатели индуцированной биохемилюми-несценции и общей оксидантной активности в плазме крови пациентов, облученных в дозе 40-60 Гр, увеличивались на 40-50 %, а значения показателей активности оксидантной системы снижались на 20-30 %. Курсовое применение комплекса антиок-сидантов способствует снижению тяжести течения лучевого стоматита у пациентов, подвергающихся лучевой терапии по поводу онкологических заболеваний полости рта.
Ключевые слова: лучевой стоматит, антиоксидантная терапия, онкологические заболевания полости рта.
Радиационные поражения слизистой оболочки ротоглотки (лучевой стоматит, радиоэпителиит, радио-мукозит), часто выделяются как специфический синдром острой лучевой болезни - «орофарингеальный синдром» (ОФС). ОФС относится к числу типичных проявлений общего равномерного или неравномерного (с преимущественным облучением головы) облучения в дозах свыше 5-6 Гр, а лучевой терапии - свыше 3-4 Гр [1,2,3,4,7].
Весьма велика вероятность развития лучевого стоматита у пациентов, подвергающихся лучевой и химиотерапии по поводу онкологических заболеваний челюстно-лицевой области [5,6,7]. Радиоэпителиит, несмотря на постоянное совершенствование методического и технического арсенала лучевой терапии, по-прежнему является одним из основных ограничений, препятствующих проведению эффективного противоопухолевого лечения [1,2,4,57].
Тот факт, что радиационное воздействие сопровождается гиперпродукцией свободных радикалов (активацией свободно-радикальных процессов) и угнетением функции систем антиоксидантной (АО) защиты, не нуждается в дополнительных обоснованиях.
Приведенные выше данные явились стимулом для изучения возможности использования антиоксидантов в качестве средств лечения лучевых поражений. С этой целью широко использовались различные витамины, подавляющие свободно-радикальное окисление (вита-
мины С, А, Е и В), тиоловые соединения, ароматические аминокислоты, соли янтарной кислоты, фосфоли-пиды и др. [2,4,5].
Имеющиеся единичные работы, касающиеся комплексного использования антиоксидантов при лучевых эпителиитах ротоглотки, не позволяют получить достаточно четких представлений об их эффективности при этом виде патологии, что и обусловило актуальность настоящей работы.
Цель работы: клиническое обоснование использования антиоксидантов в комплексной терапии лучевого стоматита.
Материал и методы. В основу нашего исследования положены результаты собственных наблюдений за 19 онкостоматологическими пациентами, находившимися на стационарном лечении в отделении радиотерапии по поводу различных новообразований челюстно-лицевой области в городской больнице № 8 Санкт-Петербурга.
Всем пациентам проводилась послеоперационная лучевая терапия, суммарная общая доза (СОД) которой составляла 60-66 Гр при разовой общей дозе (РОД) 2 Гр. Курс лучевой терапии проводился в соответствии с поставленными диагнозами. Суммарная общая доза составила 60-66 Гр, при разовой общей дозе 2 Гр.
Обследуемые пациенты были разделены на опытную (10 человек) и контрольную (9 человек) группы. Пациенты обеих групп получали стандартное комби-
нированное комплексное лечение по поводу новообразований челюстно-лицевой области, включающее лучевую, дезинтоксикационную, обезболивающую и симптоматическую терапию. Пациентам опытной группы на фоне стандартного лечения дополнительно проводилась АО терапия.
В процессе клинического обследования пациентам применялись традиционные методы: анализ жалоб, сбор анамнеза, осмотр; лабораторные исследования включали общеклинические анализы крови и мочи, биохимические анализы крови, определение показателей антиоксидантной системы в плазме крови.
Для оценки состояния процессов свободно-радикального окисления (СРО) в плазме крови исследовали показатели АОС, ОАА (по Твину) и ООА (по Твину). Осмотр полости рта проводили каждые пять дней наблюдения. Визуально отмечали цвет (бледно-розовый, гиперемия, цианоз) слизистой оболочки полости рта, отсутствие или наличие блеска, сухость, шелушение, отек слизистой оболочки (наличие отпечатков зубов на боковых поверхностях языка, щек), участки эпителиита (единичные, сливные), вязкость слюны.
В клинических исследованиях использовали комплекс антиоксидантов состоящий из витаминов А, С, Е, унитиола и препарата «Селен-актив».
Использовали следующие дозировки препаратов: витамин С - 500 мг в сутки; витамин Е - 400 мг в сутки; витамин А - 100 мг в сутки; «Селен-актив» - по 1 капсуле 3 раза в день; «Унитиол» 5% - 5,0 мл в/м 1 раз в сутки.
Кроме того, для профилактики и лечения лучевых осложнений всем пациентам обеих групп назначали следующие традиционные препараты: метацил по 1 таблетке 3 раза в день; карсил по 2 таблетке 3 раза в день; супрастин по 2,0 мл в/м 1 раз в день; витамины В1 и В6, по 2,0 мл в/м через день; сорбифер по 1 капсуле 3 раза в день; феррумлек по 2,0 мл в/м №5; поливитамины по 1 драже 3 раза в день.
Для местного лечения лучевого стоматита назначали аппликации суспензии, состоящей из раствора новокаина 4% - 400мл; оксампа - 6,0; метацила - 20,0; дек-саметазона - 30 мг и полоскание полости рта эмульсией облепихового масла на 0,09% растворе хлорида натрия в соотношении 3 : 1, а также аппликации в виде 20% раствора димексида на область поля облучения.
Результаты и их обсуждение. Клинические наблюдения показали эффективность АОК в качестве средства профилактики и лечения радиоэпителиита у пациентов с новообразованиями полости рта.
Таблица 1
Влияние антиоксидантов на изменение состава периферической крови у пациентов, подвергшихся лучевой терапии по поводу опухолей полости рта.
Показатели Группы наблюдений До облучения (лечения) После набора дозы облучения, Гр
20 40 60
СОЭ, мм/ч Контроль 19+2 21+2 36+41 25+31
Лечение 16+3 20+32 14+22
Гемоглобин, г/л Контроль 130+8 126+14 128+12 122+10
Лечение 132+11 136+15 141+11
Эритроциты, 1012/л Контроль 4.1+0,3 3.9+0.4 4.2+0.3 4.4+0.2
Лечение 4.3+0.2 4.1+0.4 3.9+0.3
Лейкоциты, 109/л Контроль 5.2+0,4 4.8+0.4 5.1+0.5 6.1+0.5
Лечение 4.6+0.3 4.5+0.4 5.8+0.3
Лимфоциты, 109/л Контроль 1.3+0,2 0.9+0.2 0.8+0.11 0.6+0.11
Лечение 1.2+0.3 1.4+0.22 1.2+0.22
Примечание: 1 - р < 0,05 по сравнению с уровнем до облучения; 2 - то же по сравнению с контролем
Как видно из таблицы 1, лимфопения сохранялась в течение всего периода облучения, и к завершению курса терапии число лимфоцитов в периферической крови было более чем в два раза ниже исходных величин. Абсолютная нейтропения развивалась после «накопления» суммарной дозы 30 Гр (количество гра-нулоцитов снизилось до 70 %) и сохранялось в течение всего периода облучения. В итоге общее число лейкоцитов, начиная с дозы 20 Гр, сохранялось на стабильно
низком уровне, составляя в среднем 80 % от исходных величин.
При применении антиоксидантной терапии наиболее существенно снижались частота появления кровоточивости десен, эрозий и язв слизистой оболочки полости рта. Так, геморрагические проявления орофа-рингеального синдрома наблюдались в 3 раза, а эрозий - в 2 раза реже, чем в контроле. При этом язвы, некроз и сливной эпителиит не зарегистрированы ни у одного из пациентов, получавших АО-терапию (таблица 2).
Таблица 2
Влияние антиоксидантной терапии на частоту местных проявлений радиоэпителиита у пациентов с новообразованиями полости рта, подвергшихся лучевой терапии
Объективные Группы пациентов Количество пациентов с симптомами после
симптомы набо ра дозы, Гр
20 40 60
Гиперемия слизистой Лучевая терапия 6 8 9
Лучевая + АО 5 6 8
Отек Лучевая терапия 1 9 6
Лучевая + АО 0 8 5
Кровоточивость десен Лучевая терапия 0 4 9
Лучевая + АО 0 2 3*
Очаговый эпителиит Лучевая терапия 0 5 5
Лучевая + АО 0 2 3
Сливной эпителиит Лучевая терапия 0 2 2
Лучевая + АО 0 0 0
Эрозии Лучевая терапия 0 4 7
Лучевая + АО 0 2 3*
Язвы Лучевая терапия 0 0 4
Лучевая + АО 0 0 0*
Некрозы Лучевая терапия 0 1 2
Лучевая + АО 0 0 0
Примечание: * - р < 0,05 по сравнению с контролем
Из гематологических показателей наиболее чувствительными к действию противоопухолевой терапии оказались показатели СОЭ и количество лимфоцитов в периферической крови. Как видно из таблицы 3, после облучения в суммарной дозе 40 Гр СОЭ увеличилось по сравнению с исходным уровнем почти вдвое. В дальнейшем значение показателя несколько снижались, однако и при окончании курса лечения СОЭ у пациентов превышала исходные значения 30 %.
Проведение антиоксидантного лечения полностью предупреждало вызванное облучением изменение
СОЭ: на протяжении всего периода проведения противоопухолевой терапии значения этого показателя не отличались от исходного уровня.
Количество лимфоцитов в периферической крови больных прогрессивно снижалось в ходе проведения лучевой терапии и к её окончанию составляло менее 50 % от исходных значений (таблица 3). Эти изменения не отмечались у пациентов, которым проводилась АО: в течение всего периода облучения количество лимфоцитов у пациентов этой группы сохранялось на уровне, зарегистрированном при поступлении в стационар.
Таблица 3
Влияние антиоксидантов на изменение состава периферической крови у пациентов, подвергшихся лучевой терапии по поводу опухолей полости рта
Показатели Группы наблюдений До облучения (лечения) После набора дозы облучения, Гр
20 40 60
СОЭ, мм/ч Контроль 19+2 21+2 36+41 25+31
Лечение 16+3 20+32 14+22
Гемоглобин, г/л Контроль 130+8 126+14 128+12 122+10
Лечение 132+11 136+15 141+11
Эритроциты, 1012/л Контроль 4.1+0,3 3.9+0.4 4.2+0.3 4.4+0.2
Лечение 4.3+0.2 4.1+0.4 3.9+0.3
Лейкоциты, 109/л Контроль 5.2+0,4 4.8+0.4 5.1+0.5 6.1+0.5
Лечение 4.6+0.3 4.5+0.4 5.8+0.3
Лимфоциты, 109/л Контроль 1.3+0,2 0.9+0.2 0.8+0.11 0.6+0.11
Лечение 1.2+0.3 1.4+0.22 1.2+0.22
Примечание: 1 - р < 0,05 по сравнению с уровнем до облучения; 2 - то же по сравнению с контролем
Таким образом, проведение комплексной антиокси дантной терапии способствовало нормализации гема тологических сдвигов (увеличение СОЭ и лимфопе ния), вызванных облучением опухолей челюстно-ли цевой области.
У пациентов, получавших антиоксидантную терапию, облучение практически не сопровождалось развитием оксидативного стресса, о чем свидетельствуют значения показателей оксидантного и антиоксидант-ного статуса, которые в процессе облучения не отличались от исходного уровня (таблица 4).
Таблица 4
Влияние антиоксидантной терапии на состояние оксидантного и антиоксидантного статуса у пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области, подвергавшихся лучевой терапии.
Показатели, ед. измерения Группы пациентов До лучевой и АО терапии После облучения, дозы Гр
20 40 60
Imax, мВ Лучевая терапия 2.4+-0.2 3.4+0.21 3.6+0.31 4.1+0.41
Лучевая + АО 2.6+0.32 2.7+0.42 2.5+0.22
АОС, усл.ед. Лучевая терапия 7,6+0,3 7,4±0,2 6,3+0,3! 6,1+0,41
Лучевая + АО 7,1+0,4 7,6+0,32 7,4+0,22
ООА по твину, % Лучевая терапия 25,6+1,9 28,4+3,1 39,1+4,2! 41,2+3,81
Лучевая + АО 24,1+2,6 26,2+3,12 31,8+2,62
ОАА по твину, % Лучевая терапия 35,6+4,3 28,9+3,8 21,6+4,11 18,6+2,21
Лучевая + АО 31,2+4,6 29,7+3,8 28,5+1,82
Примечание: 1 - р < 0,05 по сравнению с уровнем до облучения;
2 - то же по сравнению с контролем (лучевая терапия без применения антиоксидантов)
Как видно из таблицы 4, облучение пациентов без антиоксидантной терапии сопровождалось дозозави-симым увеличением процессов свободнорадикального окисления по показателю индуцированной биохеми-люминесценции (1тах) и общей оксидантной активности по твину (ООА), а также снижением активности антиоксидантной системы по показателям биохемилю-минесценции (АОС) и общей антиоксидантной активности по твину (ОАА), т.е. развитием типичной реакции проявления оксидативного стресса. Так, показатели 1тах и ООА в плазме крови пациентов, облученных в дозе 40-60 Гр, увеличивались на 40-50 %, а значения показателей АОС и ОАА снижались на 20-30 %.
Представленные выше данные, свидетельствующие о благоприятном влиянии антиоксидантов на клиническое течение радиоэпителиита у пациентов онкологического профиля, позволили предположить, что существенную роль в его патогенезе играет снижение резервных возможностей антиоксидантной системы организма вследствие развития оксидативного стресса.
Выводы. Курсовое применение комплекса антиок-сидантов, включающего витамины А, Е, С, унитиол и препараты селена способствует снижению тяжести течения лучевого стоматита у пациентов, подвергающихся лучевой терапии по поводу онкологических заболеваний челюстно-лицевой области.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИИ СПИСОК
[1] Арутюнян, А.В. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма / А.В. Арутюнян, Е.Е. Дубинина, Н.Н. Зыбина // Мето-дич. рекомендации. - СПб.: 2000. - С. 52-58.
[2] Власенко, А.Н. Клиническая радиология: учеб. пособие / А.Н. Власенков, В.И. Легеза, С.Ю. Матвеев, А.Е. Со-сюкин //.- М.: ГЭОТАР Медиа, 2008.- С.224.
[3] Марусин, А.В. Антиоксидантная активность плазмы крови в группах лиц с новообразованиями / А.В. Марусин, В.Б. Салюков, Е.Ю. Брагина // Бюлл. Эксперим. Биологии и медицины. - 2002.- Т. 133, №№5. - С. 556-558.
[4] Плужников, Н.Н. Оксидативный стресс. Фундаментальные и прикладные проблемы / Н.Н. Плужников, С.Н. Чиж, Л.С. Юзинкевич // Актуальные проблемы и перспективы развития военной медицины: тезисы докл. науч. конф. - СПб.: НИИЦ (МБЗ) ГНИИИВМ МО РФ, 2000, Т. 2 - С. 193-223.
[5] Полевая, Л.П. Применение антиоксидантного комплекса в терапии лучевого стоматита: автореф. дисс. ... канд. мед. наук / Л.П. Полевая СПб., 2008. - 24 с.
[6] Sonis, S.The patbobiology of mucositis / S.Sonis // Nature Reviews Cancer. - 2004. - № 4. - P. 277-284.
[7] Vissink, A. Oral sequelae ofbead and neck radiotherapy / A.Vissink, J.Jansma, F. Spijkervet, R. Coppes // Crit Rev Oral Biol Med. - 2003. - № 14. - P. 199-212.
CLINICAL ASSESSMENT OF ANTIOXIDANT THERAPY PATIENTS UNDERGOING RADIOTHERAPY AND CHEMOTHERAPY FOR CANCER DISEASES OF THE ORAL CAVITY
Borisova E.G., KovalevskyA.M., Polevaya L.P., Nikitenko V.V.
Military Medical Academy named after SM Kirov, Saint-Petersburg, Russian Federation.
Abstract: Radiation stomatitis is one of the main limitations preventing effective antitumor treatment. Observations of 19 oncological patients showed that the frequency of bleeding gums, erosions and ulcers of the oral mucosa decreased most significantly with the use of antioxidant therapy. Of the hematological parameters, the most sensitive to the action of antitumor therapy were the rates of erythrocyte sedimentation rate and the number of lymphocytes in the peripheral blood. The indices of induced biochemiluminescence and total oxidant activity in the blood plasma of patients irradiated at a dose of40-60 Gy increased by 40-50%, and the values of the activity indices of the oxidant system decreased by 20-30%. The course use of a complex of antioxidants helps reduce the severity of radiation stomatitis in patients undergoing radiation therapy for oral cancer
Key words: radiation stomatitis, antioxidant therapy, oncological diseases of the oral cavity
REFERENCES
[1] Arutyunyan, A.V. Metodyi otsenki svobodnoradikalnogo okisleniya i antioksidantnoy sistemyi organizma / A.V. Arutyunyan, E.E. Dubinina, N.N. Zyibina // Metodich. Rekomendatsii. - SPb.: 2000. - S. 52-58.
[2] Vlasenko, A.N. Klinicheskaya radiologiya: ucheb.posobie / A.N.Vlasenkov, V.I. Legeza, S.Yu.Matveev, A.E. Sosyukin //.- M.: GEOTAR Media, 2008.- S.224.
[3] Marusin, A.V. Antioksidantnaya aktivnost plazmyi krovi v gruppah lits s novoobrazovaniyami / A.V. Marusin, V.B. Salyukov, E.Yu.Bragina // Byull. Eksperim. Biologii i med-itsinyi. - 2002.- T. 133, #5. - S. 556-558.
[4] Pluzhnikov, N.N. Oksidativnyiy stress. Fundamentalnyie i prikladnyie problemyi / N.N. Pluzhnikov, S.N. Chizh, L.S. Yuzinkevich // Aktualnyie problemyi i perspektivyi razvitiya voennoy meditsinyi: tezisyi dokl. nauch. konf. -SPb.: NIITs (MBZ) GNIIIVM MO RF, 2000, T. 2 - S. 193223.
[5] Polevaya, L.P. The use of an antioxidant complex in the treatment of radiation stomatitis: avtoref. diss. ... kand. med. nauk / L.P. Polevaya SPb., 2006. - 23 s.
[6] Sonis, S.The patbobiology of mucositis / S.Sonis // Nature Reviews Cancer. - 2004. - № 4. - P. 277-284
[7] Vissink, A. Oral sequelae of bead and neck radiotherapy / A.Vissink, J.Jansma, F. Spijkervet, R. Coppes // Crit Rev Oral Biol Med. - 2003. - № 14. - P. 199-212.
