CC BY
21
КЛИНИЧЕСКАЯ И ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ИНФЕКЦИИ C. DIFFICILE У ПАЦИЕНТОВ С ЯЗВЕННЫМ КОЛИТОМ И БОЛЕЗНЬЮ КРОНА
УДК 616.348-002
3.2.2 — эпидемиология;
3.1.18 — внутренние болезни
Поступила 3.04.2023
Д.С. Пургина1, Л.В. Лялина1' 2, В.В. Рассохин1' 3
ПФБУН «Санкт-Петербургский НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера», Санкт-Петербург;
2ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения РФ, Санкт-Петербург;
3ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения РФ, Санкт-Петербург
Цель — оценка влияния инфекции C. difficile на клинико-лабораторные показатели и тяжесть течения воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК).
Материалы и методы. Проведен сравнительный анализ результатов лабораторно-инструментальных методов обследования 404 пациентов, наблюдавшихся амбулаторно с ВЗК и другими заболеваниями желудочно-кишечного тракта с диарейным синдромом, которые составили группу сравнения. Методы исследования: клинический, эпидемиологический, ИФА, лабораторно-инструментальные, методы статистики. Статистическая обработка результатов проводилась при помощи свободного программного обеспечения R и RStudio (RStudio Inc.). Для анализа количественных данных использовался критерий Манна-Уитни. Для оценки качественных параметров применялся хи-квадрат Пирсона или точный критерий Фишера. Для признаков, имеющих статистически значимые различия, проводилась оценка шансов с 95% ДИ, а также определение меры связи между номинальными признаками. При корреляционном анализе использовался коэффициент ранговой корреляции р Спирмена, характеристика тесноты корреляционной связи оценивалась по шкале Чеддока.
Результаты. У пациентов с ВЗК инфекция C. difficile выявлена в 21,4% случаев, в группе сравнения — в 5,1% (p<0,05). У пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона частота обнаружения инфекции C. difficile составила 77,3 и 22,7% соответственно (р<0,001). Результаты эндоскопического исследования показали, что проявления активного воспаления встречались чаще при наличии инфекции C. difficile у пациентов с ВЗК. При лабораторном обследовании получены статистически значимые различия между сравниваемыми группами по уровню лейкоцитов (р<0,001), СОЭ (р<0,001), СРБ (р<0,001), IgA (p<0,001) и уровню фекального кальпротектина (р<0,001). При оценке уровня иммуноглобулинов статистически значимые различия получены по уровню IgA, который оказался выше у пациентов с инфекцией C. difficile, что указывает на более выраженный воспалительный процесс в слизистой оболочке. Уровень зонулина у больных с инфекцией C. difficile был выше, чем у пациентов без этой инфекции, что свидетельствует о более выраженном нарушении проницаемости кишечного барьера.
Заключение. У пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, ассоциированными с C. difficile, увеличивается вероятность более тяжелого течения заболевания в сравнении с группой контроля, что характеризуется наличием выраженной воспалительной реакции со стороны слизистой оболочки кишечника, нарушением проницаемости кишечного барьера.
Ключевые слова: воспалительные заболевания кишечника; неспецифический язвенный колит; болезнь Крона; инфекция C. difficile; кальпротектин; зонулин; IgA.
CLINICAL AND EPIDEMIOLOGICAL EVALUATION OF INFECTION
C. DIFFICILE IN PATIENTS WITH ULCERATIVE COLITIS AND CROHN DISEASE
D.S. Purgina1, L.V. Lyalina1- 2, V.V. Rassokhin1- 3
'Saint-petersburg Pasteur institute, Saint Petersburg;
2North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint Petersburg;
3Pavlov University, Saint Petersburg
Objective — to assess the impact of C. difficile infection on clinical and laboratory parameters and the severity of inflammatory bowel disease (IBD).
Materials and methods. A comparative analysis of the results of laboratory and instrumental methods of examination of 404 patients being under outpatient observation with IBD and other diseases of the gastrointestinal tract with diarrheal syndrome making up the comparison group was carried out. Research methods: clinical, epidemiological, ELISA, laboratory and instrumental, statistical methods. Statistical processing of the results was carried out using the free software R and RStudio (RStudio Inc.). The Mann-Whitney test was used to analyze the quantitative data. To assess the qualitative parameters, Pearson's chi-square or Fisher's exact test was used. For traits with statistically significant differences, the odds were assessed with 95% CI, as well as the measure of association between nominal traits was determined. In the correlation analysis, the Spearman's rank correlation coefficient p was used; the characteristic of the tightness of the correlation was assessed using the Chaddock scale.
Results. In patients with IBD, C. difficile infection was detected in 21.4% of cases, in the comparison group — in 5.1% (p<0.05). In patients with ulcerative colitis and Crohn's disease, the incidence of C. difficile infection was 77.3% and 22.7%, respectively (p<0.001). The results of endoscopic examination showed that manifestations of active inflammation were more common in the presence of C. difficile infection in patients with IBD. During laboratory examination, statistically significant differences were obtained between the compared groups in terms of the level of leukocytes (p<0.001), ESR (p<0.001), CRP (p<0.001), IgA (p<0.001) and the level of fecal calprotectin (p<0.001). When assessing the level of immunoglobulins, statistically significant differences were obtained in terms of the level of IgA, which turned out to be higher in patients with C. difficile infection, which indicates a more pronounced inflammatory process in the mucosa. The level of zonulin in patients with C. difficile infection was higher than in patients without this infection, indicating a more pronounced violation of the permeability of the intestinal barrier.
Conclusion. In patients with inflammatory bowel diseases associated with C. difficile, the likelihood of a more severe course of the disease increases compared with the control group, which is characterized by the presence of a pronounced inflammatory reaction from the intestinal mucosa, a violation of the permeability of the intestinal barrier.
Key words: inflammatory bowel disease; nonspecific ulcerative colitis; Crohn's disease; C. difficile infection; calprotectin; zonulin; IgA.
ВВЕДЕНИЕ
Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) представляют собой идиопатические хронические заболевания желудочно-кишечного тракта. Наиболее значимые из них по частоте встречаемости, тяжести протекания, фенотипическим проявлениям — язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК) [1].
В странах Европейского и Американского континентов, Азии и Ближнего Востока заболеваемость ВЗК продолжает расти во всех возрастных группах, что способствует повсеместному увеличению распространенности, при этом ранее считалось, что ВЗК преимущественно встречается у людей в высокоразвитых государствах [2, 3]. Наибольшая заболеваемость язвенным колитом составляет 24,3 на 100 000 человек в странах Европы, 6,3 на 100 000 человек в Азии и на Ближнем Востоке и 19,2 на 100 000 в Северной Америке. Самая высокая заболевае-
мость болезнью Крона равна 12,7 на 100 000 человек в Европе, 5,0 на 100 000 в Азии и на Ближнем Востоке и 20,2 на 100 000 человек в Северной Америке. Распространенность язвенного колита в Европе — 505,0 на 100 000 населения, а болезни Крона — 322,0 на 100 000 населения [4].
В Великобритании распространенность ВЗК выросла за период 2006-2016 гг. с 106,2 до 142,1 случая на 10 000 среди взрослого населения со средним увеличением на 2,96% в год. В целом за данный период рост распространенности составил 33,8%. За период с 2006 по 2016 г. было зарегистрировано 25 470 случаев ВЗК. Заболеваемость за весь период исследования оценивалась в 69,5 (95% ДИ 68,670,4) на 100 000 человеко-лет. Заболеваемость среди женщин была выше, чем среди мужчин [5].
Важная проблема для пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника — инфекция, обусловленная C. difficile (ИКД). C. difficile может при-
водить к увеличению частоты и тяжести атак, уменьшению времени ремиссии, увеличивает риск колэктомий и смертности [6, 7]. Обсуждается роль C. difficile не только в качестве оппортунистиче-ской инфекции, но и как микроорганизма, принимающего участие в патогенезе ВЗК в качестве триггера, запускающего заболевание [8, 9].
Одной из предполагаемых причин высокой распространенности C. difficile среди пациентов с ВЗК, даже без наличия классических факторов риска, является микробиота кишечника. При ВЗК нарушение кишечного микробиома может происходить независимо от приема антибактериальных препаратов, создавая условия для колонизации C. difficile [10].
В ретроспективном исследовании, проведенном в Российской Федерации, распространенность у больных с инфицированием C. difficile при ЯК и БК оказалась сопоставимой. Было показано, что пациенты с ВЗК более чувствительны к развитию ИКД в молодом возрасте, причем, не имея таких традиционных факторов риска, как недавняя госпитализация или прием антибиотиков [11].
ИКД зачастую трудно отличить от обострения ЯК или БК, поэтому скрининг на C. difficile рекомендуется при каждом таком обострении, поскольку своевременное выявление и лечение инфекции улучшают течение ВЗК. Известно, что в 5-20% случаев обострений ВЗК обнаруживаются C. difficile. При этом у 60% пациентов, перенесших ИКД, повышается риск рецидива инфекции, в то время как у пациентов без ВЗК, перенесших ИКД, такой риск следует учитывать в 15-30% случаев [12].
Нарушение проницаемости кишечного барьера играет важную роль в патогенезе хронического воспаления кишечника и становится одной из основных причин развития ИКД у пациентов с ВЗК [13]. В активной стадии заболевания воспаление слизистой оболочки сопровождается изменением барьерной функции — повреждаются плотные контакты, увеличивается частота апоптотических событий и, что важно, развивающиеся дефекты барьера связаны с повышенной активностью провоспалительных цитокинов, которые в высокой степени экспрессируются в хронически воспаленном кишечнике. Вопрос о том, играют ли изменения проницаемости эпителия у пациентов с ВЗК основную роль в патогенезе заболевания или это вторичный эффект в ответ на воспаление, все еще обсуждается [14].
Кишечный барьер играет жизненно важную роль в поддержании иммунного гомеостаза кишечника и всего организма, и смещение баланса состава кишечной микробиоты в сторону условно-патогенных микроорганизмов приводит к усилению секреции белка зонулина [15]. Некоторые кишечные микробы, в частности патогены, могут индуцировать высвобождение зонулина из кишечника, что указывает на механическую связь между изменениями микробиоты
кишечника и барьерной функцией кишечника [16]. Зонулин сыворотки обладает высокой чувствительностью для оценки кишечной проницаемости у пациентов с ВЗК [17].
Помимо нарушения равновесия в составе кишечной микробиоты, увеличить тяжесть воспалительного процесса у пациентов с ВЗК может индуцированное IgA воспаление, поскольку поврежденный эпителий приводит к массивному присутствию иммунных комплексов IgA (от опсонизированных комменсаль-ных бактерий) в собственной пластинке. При инфицировании бактерии, проникающие в эпителиальный слой, опсонизируются локальными (димерными) IgA, которые приспособлены к микробиоте человека и направлены в основном против колитогенных видов. Наиболее известная функция IgA заключается в том, что он обеспечивает пассивный иммунитет посредством иммунного исключения, нейтрализации патогенов и экскреции антигена, особенно на слизистых оболочках, таких как желудочно-кишечный тракт. В кишечнике IgA продуцируется в больших количествах в димерной форме плазматическими клетками собственной пластинки, которые содержат соединительную J-цепь, обеспечивающую транспортировку по эпителию поли-^-рецептором и экскрецию в просвет в виде секреторного IgA (SIgA). SIgA способен предотвращать их взаимодействие с эпителием. Локально продуцируемый плазматическими клетками IgA в собственной пластинке кишечника предназначен для распознавания микробиоты, присутствующей в просвете, и нацелен на патогенные бактерии. При транспорте IgA через эпителиальные клетки кишечника он уже может связываться со своей мишенью, что не только способствует выведению обратно в просвет антигенов, достигших собственной пластинки, но и нейтрализует внутриклеточные патогены в эпителиальных клетках [18-21].
Цель исследования — оценка заболеваемости инфекцией C. difficile у пациентов с язвенным колитом, болезнью Крона и другими заболеваниями органов желудочно-кишечного тракта с диарейным синдромом, влияния инфекции на клинические и лабораторные показатели, проницаемость кишечного барьера и тяжесть течения воспалительных заболеваний кишечника.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Методом сплошной выборки отобраны 404 пациента, наблюдавшихся амбулаторно с 2019 по 2021 г. с различными заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Пациенты были разделены на 2 группы. Группа 1 — 206 человек (51%) с ВЗК, группа 2 — 198 человек (49%) с другими заболеваниями ЖКТ и наличием диарейного синдрома. Сопоставлению подлежали распределение по полу, возрасту, данные клинической картины (тяжесть, частота дефекаций
и наличие крови в стуле), результаты лабораторных исследований (наличие патологических примесей в стуле, уровень лейкоцитов, СОЭ, гуморальная активность с учетом уровня СРБ и иммуноглобулинов А, М, G, оценка степени поражения кишечника с учетом уровней биомаркеров воспаления и кишечной проницаемости кальпротектина и зонулина), результаты эндоскопического обследования (с гистологическим изучением материала биопсии), влияние наличия C. difficile на выявленные изменения. Для пациентов с ВЗК определялись протяженность и тяжесть поражения кишечника, особенности клинического течения заболевания. Для оценки статистической значимости различий сравниваемых показателей использовали 95% доверительный интервал (ДИ).
Статистическая обработка результатов исследования проводилась при помощи свободного программного обеспечения R и RStudio (RStudio Inc.). Для расчетов ДИ использована программа WinPepi, версия 11.65. Количественные данные анализировали с помощью критерия Манна-Уитни для независимых выборок с ненормальным распределением (по результатам проверки на нормальность распределения было выявлено распределение, отличное от нормального согласно критерию Колмогорова-Смирнова). Для оценки качественных параметров был применен хи-квадрат Пирсона или точный критерий Фишера в зависимости от минимального предполагаемого числа. Для признаков, имеющих стати -стически значимые различия, оценивались шансы с 95% ДИ, а также определялась мера связи между номинальными признаками. При проведении корреляционного анализа использовался коэффициент ранговой корреляции р Спирмена, характеристика тесноты корреляционной связи оценивалась по шкале Чеддока.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Пациенты (n=404) были разделены на две группы с учетом анамнеза, результатов клинических исследований, а также эндоскопической картины и данных гистологического исследования. В основную группу
(п=206) вошли пациенты с верифицированными воспалительными заболеваниями кишечника: БК 35,9% (п=74) и ЯК 64,1% (п=132). Группу сравнения составили 198 пациентов с заболеваниями ЖКТ не из категории ВЗК: 47,5% пациентов (п=94) с синдромом раздраженного кишечника с диареей (СРК), 3,0% (п=6) с постинфекционным СРК, 10,1% (п=20) с дивертику-лярной болезнью, 5,1% (п=10) с неверифицирован-ным колитом, 19,2% (п=38) с хроническим панкреатитом с внешнесекреторной недостаточностью, 1,0% (п=2) с микроскопическим колитом, 7,1% (п=14) с це-лиакией, 4,0% (п=8) с функциональной диареей, 1,0% (п=2) с псевдомембранозным колитом и 2,0% (п=4) с постлучевым колитом.
При обследовании у пациентов с ВЗК установлено преобладание средней и легкой степени тяжести заболевания (68,9 и 24,3% соответственно), признаки тяжелого течения наблюдались в 6,8% случаев. В то же время при оценке протяженности изменений в кишечнике тотальное поражение наблюдалось у 39,8%, проктит — у 18,4%, проктосигмоидит — у 15,5%, левосторонний колит — у 13,6%, илеоколит — у 9,7%, илеит — у 2,9% пациентов.
Всем пациентам проведено эндоскопическое исследование толстой кишки (видеоколоноскопия, ВКС) (табл. 1). В группе сравнения у подавляющей части пациентов признаки воспаления отсутствовали. У большинства же пациентов с ВЗК наблюдались проявления активного воспалительного процесса в кишечнике (р<0,001, У=1,0), и только 15,5% пациентов находились в стадии ремиссии.
Также все пациенты проходили биопсию кишечника, по результатам которой была проведена гистологическая верификация диагноза. В итоге в обеих группах были получены статистически значимые различия (р<0,001). Среди пациентов с ВЗК у 84,5% (п=174) по данным гистологического исследования имело место активное воспаление, у 15,5% человек (п=32) — гистологическая ремиссия. В группе сравнения у 87,9% пациентов (п=174) воспалительных изменений выявлено не было, у 12,1% (п=24) отмечалось воспаление без признаков нозологической формы. Между сопоставляемыми признаками также отмечалась очень сильная связь (У=1,0).
Таблица 1
Результаты видеоколоноскопии у пациентов в группах сравнения
Заключение Пациенты с ВЗК (п=206) Группа сравнения (п= 198) р V Крамера
Нет воспаления 0 170 (85,9%)
Активное воспаление 174 (84,5%) 28 (14,1%) <0,001* 1,0 (очень сильная связь)
Ремиссия 32 (15,5%) 0
* — различия показателей статистически значимы (р<0,05).
Таблица 2
Уровень лейкоцитов, СРБ, СОЭ, кальпротектина и зонулина у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и
пациентов из группы сравнения
Показатель Пациенты с ВЗК (n=206) Группа сравнения (n=198) Р
Ме 01-03 Ме 01-03
Лейкоциты, х109/л 6,7 4,8-9,2 5,7 4,8-7,4 0,006*
СРБ, мг/л 3,7 1,1-8,6 2,4 0,8-4,6 <0,001*
СОЭ, мм/ч 14,0 8,0-23,0 9,0 5,0-15,0 <0,001*
Кальпротектин, мкг/г 215,0 94,0-564,0 50,0 29,0-80,0 <0,001*
Зонулин, нг/мл 54,8 34,1-83,9 46,9 25,9-72,0 0,006*
* — различия показателей статистически значимы (р <0,05).
Протяженность поражения у пациентов с наличием и отсутствием C. difficile Таблица 3
Протяженность поражения Наличие ИКД, n=44 (%) Отсутствие ИКД, n=162 (%) р
Проктит 6 (13,6) 32 (19,8)
Проктосигмоидит 0 32 (19,8)
Левосторонее поражение 4 (9,1) 24 (14,8) 0,001*
Тотальный колит 28 (63,6) 54 (33,3)
Илеоколит 6 (13,6) 14(8,6)
Илеит 0 6 (3,7)
* — различия показателей статистически значимы (р<0,05).
По результатам лабораторных исследований уточ -нялось наличие инфекции C. difficile у пациентов обеих групп. По данному параметру были получены статистически значимые различия (р<0,001). В основной группе 21,4% пациентов (n=44) были инфицированы C. difficile, в то время как в группе сравнения данный возбудитель был верифицирован только у 5,1% (n=10). Таким образом, у пациентов с ВЗК риски наличия ассоциации с ИКД увеличивались (ОШ=5,1, 95% ДИ 2,5-10,5) в сравнении с пациентами, имеющими заболевания не из группы ВЗК.
Активность заболевания оценивалась с учетом уровня лейкоцитов, СРБ, СОЭ. Между обеими группами, согласно критерию Манна-Уитни, статистически значимые различия были получены по уровню лейкоцитов, СРБ и СОЭ (табл. 2). Уровень лейкоцитов у пациентов с ВЗК был выше, чем у пациентов без ВЗК. То же самое наблюдалось в отношении уровня СРБ. СОЭ у пациентов с ВЗК тоже была достоверно выше, чем в группе сравнения (см. табл. 2).
При сравнительной оценке уровня маркера ней-трофильного воспаления (кальпротектина) и маркера плотности кишечного барьера (зонулина) в обеих группах были получены статистически значимые
различия (см. табл. 2). Более высокий уровень фекального кальпротектина у больных ВЗК свидетельствует в пользу наличия выраженной воспалительной реакции со стороны слизистой оболочки кишечника. Уровень зонулина в основной группе говорит в пользу более выраженного нарушения проницаемости кишечного барьера.
Далее пациенты с ВЗК были разделены на 2 группы с учетом наличия или отсутствия ИКД, в обеих группах проводился сравнительный анализ результатов клинического, лабораторного и эндоскопического исследований с поиском факторов, ассоциированных с более тяжелым течением заболевания. По результатам исследования, у 21,4% пациентов (n=44) была выявлена ИКД, у 78,6% (n=162) данных за наличие инфекции не получено.
Статистически значимые различия среди обеих групп были выявлены по нозологической форме ВЗК (р=0,040), протяженности воспаления (р=0,001), тяжести течения (р<0,001), данным ВКС (р=0,020), частоте стула (р<0,001) и наличию крови в кале (р<0,001). Среди пациентов, инфицированных C. difficile, преобладали больные с ЯК: в группе пациентов с ИКД ЯК был верифицирован в 77,3% случаев
(n=34), в то время как среди пациентов, у которых отсутствовала ИКД, — у 60,5% (n=98); у пациентов с ИКД БК встречалась у 22,7% (n=10), а в отсутствие ИКД у 39,5% (n=64). Таким образом, у пациентов с ЯК риски возникновения ИКД увеличивались (ОШ 2,2; 95% ДИ 1,0-4,8).
По протяженности воспаления группы пациентов с наличием и отсутствием ИКД были также разнородными (р=0,001) (табл. 3).
Среди пациентов с ИКД 77,3% имели среднюю степень тяжести течения ВЗК (n=34), реже (18,2%, n=8) наблюдалось тяжелое течение, и у наименьшего количества пациентов (4,5%, n=2) отмечалось легкое течение (рис. 1).
У пациентов, не имевших ИКД по результатам дообследования, также преобладало течение средней степени тяжести (66,7%, n=108), реже наблюдалось легкое течение (29,6%, n=48), доля пациентов с тяжелым течением составила 3,7% (n=6). Полученные результаты свидетельствуют о большей вероятности тяжелого течения заболевания в группе пациентов с наличием C. difficile.
По частоте стула наличие ИКД было ассоциировано с более высокой частотой дефекации (см. рис. 1).
По результатам ВКС (рис. 2) у большей доли пациентов с C. difficile (95,5%, n=42) наблюдалось активное воспаление. Активное воспаление без наличия ИКД регистрировалось у 81,5% (n=132). Таким обра-
зом, вероятность активного воспаления при наличии ассоциации с C. difficile была выше (ОШ=4,8, 95% ДИ 1,1-20,8) в сравнении с пациентами, не имеющими ИКД.
Наличие крови в кале также достоверно чаще встречалось у пациентов с верифицированной ИКД (см. рис. 2): среди пациентов без C. difficile наличие крови отмечалось у 39,5% (n=64), тогда как в группе с верифицированной ИКД данные изменения были выявлены у 86,4% пациентов (n=38). Вероятность наличия крови в кале у пациентов с C. difficile также была выше (ОШ=9,7, 95% ДИ 3,9-24,3) по сравнению с пациентами, не имеющими ИКД.
Далее проводилась сравнительная оценка активности ВЗК у пациентов с наличием и отсутствием ИКД с учетом лабораторных признаков воспаления (уровень лейкоцитов, СРБ, СОЭ, иммуноглобулина А), при этом статистически значимые различия между группами пациентов были получены по всем показателям (табл. 4). Уровень лейкоцитов у пациентов с C. difficile отличался более высоким значением в сравнении с группой пациентов без ИКД; то же самое можно сказать про уровень СРБ и СОЭ.
Аналогичные соотношения были отмечены при оценке уровня фекального кальпротектина и зонули-на в группах исследования (см. табл. 4). Высокий уровень фекального кальпротектина у пациентов с ИКД свидетельствует о наличии более выражен-
77 ^
66,7 11,1
51,9
29,6
18,2 1 |
« 13,6 13,6 ■ ■
Ж 3,7 л ш
Тяжелая степень Средняя степень Легкая степень Стул более 6 раз Стул З-б раз Стул до 3 раз тяжести тяжести тяжести
■ Наличие ИКД Отсутствие ИКД
Рис. 1. Тяжесть течения воспалительных заболеваний кишечника и частота стула в сутки в зависимости от инфициро-ванности C. difficile
100 95,5
31,5
£0 70 60
50
39,5
30 20 10 0
Щ5
4,5
Активное воспаление Ремиссия Наличие кров к в кале
■ Наличие ИКД Окутств не И КД
Рис. 2. Активность воспалительного процесса по результатам видеоколоноскопии и наличие крови в кале у пациентов в зависимости от инфицированности C. difficile
Таблица 4
Уровень лейкоцитов, СРБ, СОЭ, кальпротектина и зонулина у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника с
наличием и отсутствием ассоциации с C. difficile
Показатель Пациенты с ВЗК с C. difficile (n=44) Пациенты с ВЗК без C. difficile (n=162) Р
Ме 01-03 Ме 01-03
Лейкоциты, х109/л 13,2 9,2-15,0 5,7 4,6-7,4 <0,001*
СРБ, мг/л 21,4 12,0-29,0 2,6 0,9-5,1 <0,001*
СОЭ, мм/ч 28,5 18,0-36,0 12,0 7,0-18,0 <0,001*
Кальпротектин, мкг/г 1179,5 786,0-1458,0 178,0 82,0-340,0 <0,001*
Зонулин, нг/мл 96,6 54,8-109,4 48,6 30,5-74,6 <0,001*
* — различия показателей статистически значимы (р<0,05).
ной воспалительной реакции со стороны слизистой оболочки кишечника у больных с ВЗК, ассоциированными с C. difficile. Повышенный уровень зонулина у больных с верифицированной ИКД говорит о выраженном нарушении проницаемости кишечного барьера.
При сравнении уровня иммуноглобулинов в зависимости от наличия ИКД статистически значимые различия были получены только по содержанию IgA.
Уровень IgA у пациентов с ИКД был выше, чем у пациентов, не имеющих данного возбудителя: 4,7 г/л (Q1=3,0; Q3=5,2) против 2,0 г/л (Q1=0,9; Q3=2,9). У пациентов с ВЗК и наличием ИКД уровень IgM составил 1,1 г/л (Q1=0,5; Q3=2,0), у пациентов с ВЗК без наличия C. difficile — 1,2 г/л (Q1=0,7; Q3=1,8); уровень IgG у пациентов с ВЗК и наличием ИКД составил 9,6 г/л (Q1=7,9; Q3=13,9), с ВЗК без ИКД — 10,0 г/л (Q1=8,9; Q3=13,0).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Согласно полученным данным, инфекция C. difficile у пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона встречается чаще и отягощает течение воспалительных заболеваний кишечника, что проявляется в более тяжелой клинической картине, высоких уровнях маркеров воспаления, повышенной проницаемости кишечной стенки и более выраженной реакции иммунной системы.
Финансирование исследования и конфликт интересов. Исследование не финансировалось каким-либо источником, и конфликты интересов, связанные с данным исследованием, отсутствуют.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Ghouri Y.A., Tahan V., Shen B. Secondary causes of inflammatory bowel diseases. World J Gastroenterol 2020; 26(28): 39984017, https://doi.org/10.3748/wjg.v26.i28.3998.
2. Agrawal M., Jess T. Implications of the changing epidemiology of inflammatory bowel disease in a changing world. United European Gastroenterol J 2022; 10(10): 1113-1120, https://doi.org/10.1002/ ueg2.12317.
3. Buie M.J., Ouan J., Windsor J.W., Coward S., Hansen T.M., King J.A., Kotze P.G., Gearry R.B., Ng S.C., Mak J.W.Y., Abreu M.T., Rubin D.T., Bernstein C.N., Banerjee R., Yamamoto-Furusho J.K., Panaccione R., Seow C.H., Ma C., Underwood F.E., Ahuja V., Panaccione N., Sha-heen A.A., Holroyd-Leduc J., Kaplan G.G.; Global IBD Visualization of Epidemiology Studies in the 21st Century (GIVES-21) Research Group; Balder-ramo D., Chong V.H., Juliao-Banos F., Dutta U., Simadibrata M., Kaibullayeva J., Sun Y., Hilmi I., Raja Ali R.A., Paudel M.S., Altuwaijri M., Hartono J.L., Wei S.C., Limsrivilai J., El Ouali S., Vergara B.I., Dao V.H., Kelly P., Hodges P., Miao Y., Li M. Global hospitalization trends for Crohn's disease and ulcerative colitis in the 21st century: a systematic review with temporal analyses. Clin Gastroenterol Hepatol 2022: S1542-3565(22)00670-X, https://doi.org/10.1016/j.cgh.2022.06.030.
4. Molodecky N.A., Soon I.S., Rabi D.M., Ghali W.A., Ferris M., Chernoff G., Benchimol E.I., Panaccione R., Ghosh S., Barkema H.W., Kaplan G.G. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review. Gastroenterology 2012; 142(1): 46-54.e42, https://doi.org/10.1053Zj.gas-tro.2011.10.001.
5. Freeman K., Ryan R., Parsons N., Taylor-Phillips S., Willis B. H., Clarke A. The incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in UK primary care: a retrospective cohort study of the IOVIA medical research database. BMC Gastroenterol 2021; 21(1): 139, https://doi.org/10.1186/s12876-021-01716-6.
6. Данилова Н.А., Абдулхаков С.Р., Григорьева Т.В., Маркело-ва М.И., Павленко А.В., Тяхт А.В., Дубинкина В.Б., Кострюкова Е.С., Ларин А. К., Скородумова Л.О., Манолов А. И., Одинцова А.Х., Абдулхаков Р.А. Изменения состава микробиоты кишечника у пациентов с язвенным колитом. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2017; 6: 54-60. Danilova N.A., Abdulkhakov S.R., Grigoryeva T.V., Markelova M.I., Pavlenko A.V., Tyakht A.V., Dubinki-na V.B., Kostryukova E.S., Larin A.K., Skorodumova L.O., Manolov A.I., Odintsova A.K., Abdulkhakov R.A. Changes of intestinal microbiota in
patients with ulcerative colitis. Eksperimental'naia i klinicheskaia gas-troenterologiia 2017; 6: 54-60.
7. Rodriguez C., Romero E., Garrido-Sanchez L., Alcain-Martinez G., Andrade R.J., Taminiau B., Daube G., Garcia-Fuentes E. Microbiota insights in clostridium difficile infection and inflammatory bowel disease. Gut Microbes 2020; 12(1): 1725220, https://doi.org/10.108 0/19490976.2020.1725220.
8. Nitzan O., Elias M., Chazan B., Raz R., Saliba W. Clostridium difficile and inflammatory bowel disease: role in pathogenesis and implications in treatment. World J Gastroenterol 2013; 19(43): 7577-7585, https://doi.org/10.3748/wjg.v19.i43.7577.
9. Bien J., Palagani V., Bozko P. The intestinal microbiota dysbi-osis and clostridium difficile infection: is there a relationship with inflammatory bowel disease? Therap Adv Gastroenterol 2013; 6(1): 53-68, https://doi.org/10.1177/1756283X12454590.
10. Rao K., Higgins P.D.R. Epidemiology, diagnosis, and management of Clostridium difficile infection in patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2016; 22(7): 1744-1754, https://doi.org/10.1097/MIB.0000000000000793.
11. Князев О.В., Каграманова А.В., Чернова М.Е., Корнеева И.А., Парфенов А.И. Clostridium difficile при воспалительных заболеваниях кишечника. Терапевтический архив 2018; 90(11): 32-36. Knyazev O.V., Kagramanova A.V., Chernova M.E., Korneeva I.A., Parfenov A.I. Clostridium difficile in inflammatory bowel disease. Terapevticheskii arkhiv 2018; 90(11): 32-36.
12. Trifan A., Stanciu C., Stoica O., Girleanu I., Cojocariu C. Impact of Clostridium difficile infection on inflammatory bowel disease outcome: a review. World J Gastroenterol 2014; 20(33): 11736-11742, https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i33.11736.
13. Gianotti R.J., Moss A.C. Fecal microbiota transplantation: from Clostridium difficile to inflammatory bowel disease. Gastroenterol Hepatol (N Y) 2017; 13(4): 209-213.
14. Wegh C.A.M., de Roos N.M., Hovenier R., Meijerink J., Besseling-van der Vaart I., van Hemert S., Witteman B.J.M. Intestinal permeability measured by urinary sucrose excretion correlates with serum zonu-lin and faecal calprotectin concentrations in UC patients in remission. J NutrMetab 2019: 2472754, https://doi.org/10.1155/2019/2472754.
15. Hering N.A., Fromm M., Schulzke J.-D. Determinants of colonic barrier function in inflammatory bowel disease and potential therapeutics. J Physiol 2012; 590(5): 1035-1044, https://doi. org/10.1113/jphysiol.2011.224568.
16. Stevens B.R., Goel R., Seungbum K., Richards E.M., Holbert R.C., Pepine C.J., Raizada M.K. Increased human intestinal barrier permeability plasma biomarkers zonulin and FABP2 correlated with plasma LPS and altered gut microbiome in anxiety or depression. Gut 2018; 67(8): 1555-1557, https://doi.org/10.1136/ gutjnl-2017-314759.
17. Ramezani Ahmadi A., Sadeghian M., Alipour M., Ahmadi Ta-heri S., Rahmani S., Abbasnezhad A. The effects of probiotic/synbi-otic on serum level of zonulin as a biomarker of intestinal permeability: a systematic review and meta-analysis. Iran J Public Health 2020; 49(7): 1222-1231, https://doi.org/10.18502/ijph.v49i7.3575.
18. Caviglia G.P., Dughera F., Ribaldone D.G., Rosso C., Abate M.L., Pellicano R., Bresso F., Smedile A., Saracco G.M., Astegiano M. Serum zonulin in patients with inflammatory bowel disease: a pilot study. Minerva Med 2019; 110(2): 95-100, https://doi.org/10.23736/S0026-4806.18.05787-7.
19. Hansen I.S., Baeten D.L.P, den Dunnen J. The inflammatory function of human IgA. Cell Mol Life Sci 2019; 76(6): 1041-1055, https://doi.org/10.1007/s00018-018-2976-8.
20. Joeris T., Müller-Luda K., Agace W.W., Mowat A.M. Diversity and functions of intestinal mononuclear phagocytes. Mucosal Immunol 2017; 10(4): 845-864, https://doi.org/10.1038/mi.2017.22.
21. Xu P., Lv T., Dong S., Cui Z., Luo X., Jia B., Jeon C.O., Zhang J. Association between intestinal microbiome and inflammatory bowel disease: insights from bibliometric analysis. Comput Struct Biotech-nol J 2022; 20: 1716-1725, https://doi.org/10.10Wj.csbj.2022.04.006.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
Д.С. Пургина, врач-гастроэнтеролог, аспирант лаборатории эпидемиологии инфекционных и неинфекционных заболеваний ФБУН «Санкт-Петербургский НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера», Санкт-Петербург;
Л.В. Лялина, заведующая лабораторией эпидемиологии инфекционных и неинфекционных заболеваний ФБУН «Санкт-Петербургский НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера», д.м.н., профессор кафедры эпидемиологии, паразитологии и дезинфектологии ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург;
В.В. Рассохин, ведущий научный сотрудник Северо-Западного окружного центра по профилактике и борьбе со СПИД, д.м.н.; профессор кафедры социально значимых инфекций ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург.
Для контактов: Пургина Даниэла Сергеевна, е-та^: doctor_purgina@bk.ru
