CC BY
45
DOI: 10.37489/0235-2990-2021-66-7-8-67-82 ОБЗОРЫ
Обзор/Review
Клиническая эффективность цефтазидима-авибактама при инфекциях, вызванных карбапенеморезистентными грамотрицательными бактериями
*С. В. ЯКОВЛЕВ
Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова (Сеченовский Университет), городская клиническая больница им. С. С. Юдина ДЗ Москвы, Москва, Российская Федерация
Clinical Efficacy of Ceftazidime-Avibactam in the Treatment of Infections Caused by Carbapenem-Resistant Gram-Negative Bacteria
*SERGEY V. YAKOVLEV
I. M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russian Federation City Clinical Hospital named after CC Yudin, Moscow, Russian Federation
Резюме
Широкое распространение в стационарах мира, в том числе России, карбапенемаз среди грамотрицательных бактерий порядка Enterobacterales создаёт большие сложности эффективного применения антибиотиков при этих инфекциях в ОРИТ. Цефтазидим-авибактам является первым антибиотиком, разработанным и изученным для лечения инфекций, вызванных карбапенеморезистентными энтеробактериями. Цефтазидим-ави-бактам проявляет высокую активность против продуцентов сериновых карбапенемаз классов А и D — KPC и OXA-48, а в комбинации с азтреонамом эффективен при инфекциях, вызванных продуцентами металло-бета-лактамаз класса В — NDM и VIM. В обзоре проанализированы результаты 19 несравнительных и 10 сравнительных исследований цефтазидима-авибактама при инфекциях, вызванных карбапенеморезистентными Enterobacterales, а также отдельные клинические наблюдения. По данным несравнительных исследований клиническая эффективность цефтазидима-авибактама составила от 45,0 до 87,2%, в среднем 71,7±11,3%, а эради-кация продуцентов KPC или OXA-48 карбапенемаз — от 40,0 до 100%, в среднем 65,5±18,6%. Эффективность цефтазидима-авибактама в сравнительных исследованиях составила в среднем 67,9±17,3%, что было достоверно выше по сравнению с другими антибиотиками сравнения (в среднем 44,3±14,4%, р=0,012). Лечение цеф-тазидимом-авибактамом сопровождалось существенно меньшей 30-дневной летальностью по сравнению с другими антибиотиками, соответственно, 23,8±13,5% и 41,0±13,6%, р=0,001. Развитие резистентности Enterobacterales к цефтазидиму-авибактаму во время терапии наблюдается редко, в среднем 5,4±4,4%, что характеризует достаточно низкий потенциал антибиотика в селекции устойчивости. Раннее назначение цефтазидима-авибактама сопровождается лучшими результатами лечения по сравнению с отсроченной терапией. Лечение цефтазидимом-авибактамом инфекций, вызванных карбапенеморезистентными энтеробакте-риями, ассоциируется с достоверно более высоким шансом выздоровления пациентов и меньшим риском летального исхода по сравнению с другими режимами антибактериальной терапии.
Ключевые слова: карбапенеморезистентныеграмотрицательные бактерии; инфекции; ОРИТ; клиническая эффективность; цефтазидим-авибактам
Для цитирования: Яковлев С. В. Клиническая эффективность цефтазидима-авибактама при инфекциях, вызванных карбапенеморезистентными грамотрицательными бактериями. Антибиотики и химиотерапия. 2021; 66: 7-8: 67-82. 10.24411/0235-2990-2021-66-7-8-67-82.
Abstract
The wide spread of carbapenemases among gram-negative bacteria of the Enterobacterales order in hospitals around the world, including Russia, creates great difficulties in the effective use of antibiotics for these infections in the ICU. Ceftazidime-avibactam is the first antibiotic developed and studied for the treatment of infections caused by carbape-nem-resistant enterobacteria. Ceftazidime-avibactam shows high activity against producers of class A and D serine carbapenemases (KPC and OXA-48). In combination with aztreonam it is effective in infections caused by producers of class B metallo-beta-lactamases (NDM and VIM). The review analyzes the results of 19 non-comparative and 10 comparative studies of ceftazidime-avibactam in infections caused by carbapenem-resistant Enterobacterales, as well as case reports. According to the data of non- comparative studies, the clinical efficacy of ceftazidime-avibactam ranged from 45.0 to 87.2%, on average 71.7±11.3%, and the eradication rate of KPC or OXA-48 carbapenemase producers
© С. В. Яковлев, 2021 "Адрес для корреспонденции: E-mail: [email protected]
© S. V Yakovlev, 2021 "Correspondence to: E-mail: [email protected]
ranged from 40.0 to 100%, on average 65.5±18.6%. The effectiveness of ceftazidime-avibactam in comparative studies was 67.9±17.3%, which was significantly higher compared to other antibiotics (44.3±14.4%, P=0.012). Treatment with ceftazidime-avibactam was accompanied by a significantly lower 30-day mortality in contrast to other antibiotics — 23.8±13.5% and 41.0±13.6%, respectively, P=0.001. The development of resistance in Enterobacterales species to cef-tazidime-avibactam during therapy is rarely observed, on average 5.4±4.4%, which characterizes a rather low potential of the antibiotic in resistance selection. Early administration of ceftazidime-avibactam is accompanied by better treatment results as opposed to delayed therapy. Treatment of infections caused by carbapenem-resistant enterobacteria with ceftazidime-avibactam is associated with a significantly higher recovery rate and a lower mortality compared to other regimens of antibacterial therapy.
Keywords: carbapenem-resistant gram-negative bacteria; infections; ICU; clinical effectiveness; ceftazidime-avibactam
Для цитирования: Yakovlev S.V. Clinical efficacy of ceftazidime-avibactam in the treatment of infections caused by car-bapenem-resistant Gram-negative bacteria. Антибиотики и химиотерапия. 2021; 66: 7-8: 67-82. doi: 10.24411/02352990-2021-66-7-8-67-82.
Введение
Антибиотикорезистентность является глобальной проблемой современной медицины. Она приводит к снижению эффективности лечения инфекций, прежде всего нозокомиальных, что сопровождается ростом внутригоспитальной летальности, увеличением длительности лечения пациентов в стационаре [1-3]. Стоимость лечения таких инфекций также серьёзно возрастает, что ложится тяжёлым бременем на финансовые возможности медицинских организаций и системы здравоохранения в целом [4].
Первая тревога за судьбу эффективной анти-биотикотерапии была обозначена в конце 90-х годов прошлого века, когда в стационарах Америки, Европы и России стали распространяться грам-отрицательные бактерии среди представителей порядка ЕтегоЪаЛега1ез, которые продуцировали бета-лактамазы классов А и С и характеризовались устойчивостью к антибиотикам первой линии терапии — пенициллинам, цефалоспоринам, и ассоциированной устойчивостью к аминогликози-дам и фторхинолонам. Это были бета-лактамазы класса А расширенного спектра (БЛРС) и класса С хромосомные (АмрС). К сожалению, этот первый тревожной «звонок» не привёл к принятию адекватных мер по сдерживанию резистентности, во многом благодаря тому, что против этих возбудителей были достаточно надёжны и высокоэффективны карбапенемы, которые постепенно стали рассматриваться как антибиотики первой линии терапии нозокомиальных инфекций.
Однако достаточно скоро возникла новая угроза эффективной антибиотикотерапии — появление у грамотрицательных бактерий бета-лактамаз, гидролизующих карбапенемы — кар-бапенемаз.
В результате широкого, часто бесконтрольного назначения карбапенемов в последние 10 лет в ОРИТ стали регистрироваться грамотрицатель-ные бактерии, устойчивые к карбапенемам за счёт продукции новых бета-лактамаз — карбапенемаз, причём не только у энтеробактерий, но и нефер-ментирующих бактерий—Acmetobacter baumanmi
и Pseudomonas aeruginosa. Первые карбапенемазы были описаны в середине 90-х годов прошлого столетия — VIM и KPC, в последующем были выявлены новые классы карбапенемаз — OXA type и NDM [5]. Примерно с 2010 г. стало наблюдаться глобальное экстенсивное распространение известных карбапенемаз в стационарах во всех регионах мира, что позволило экспертам ВОЗ высказать реальное опасение о возможном наступлении «постантибиотической эры» из-за крайне ограниченных опций эффективной терапии таких инфекций [6].
Проблема карбапенеморезистентности усугубляется тем, что практически отсутствуют надёжные антибиотики для лечения таких инфекций. Карбапенеморезистентные Enterobacterales характеризуются экстремальной резистентностью, сохраняя чувствительность, как правило, к одному или двум антибиотикам — полимиксину, тигециклину, иногда к фосфомицину. Эффективность этих ранее разработанных антибиотиков при инфекциях, вызванных карбапенемазопро-дуцирующими энтеробактериями мало изучена и в монотерапии не превышает 50% [7-9].
В 2017 г. ВОЗ приняла стратегию по сдерживанию антибиотикорезистентности, усилению системы контроля за применением антимикробных препаратов, внедрению в клиническую практику новых препаратов [10]. Эксперты ВОЗ также обозначили приоритеты в создании и внедрении в практику новых антимикробных препаратов [11], где на первом месте по важности («критическая необходимость» — «Critical Priority») указали антибиотики для лечения инфекций, вызванных карбапенеморезистентными грамотрицатель-ными бактериями.
Настоящий обзор посвящён цефтазидиму-авибактаму, который является первым антибиотиком, разработанным после инициативы ВОЗ для решения проблемы лечения инфекций, вызванных карбапенеморезистентными грамотри-цательными микроорганизмами. В работе проанализированы данные по клинической эффективности цефтазидима-авибактама при
лечении инфекций, вызванных Enterobac-terales, продуцирующими различные карба-пенемазы и устойчивыми к карбапенемам.
Характеристика карбапенемаз и антимикробная активность цефтазидима-авибактама
Основные типы бета-лактамаз Enterobac-terales и их характеристика представлены в табл. 1. Все известные бета-лактамазы относятся к четырём классам Ambler. Активный центр бета-лактамаз классов А, С и D представлен сериновой аминокислотой, поэтому они называются сериновыми; в активный центр бета-лактамаз класса В входит атом цинка, поэтому они называются металло-бета-лактамазами (MBL). По клиническим свойствам бета-лактамазы можно разделить на цефалоспориназы, гидролизующие различные цефалоспорины, и карбапенемазы. Цефалоспориназы представлены ферментами классов С и А. Карбапенемазы имеются среди бета-лактамаз классов А, В и D. Наибольшее количество типов карбапенемаз имеется в классе А — KPC, GES, IMI, NMC, NME, но наибольшее распространение получили ферменты KPC. В классе В есть три клинически важные карбапенемазы — NDM, VIM, IMF! В классе D наибольшее распространение получила карбапенемаза OXA-48, хотя у энтеробактерий описаны и другие типы OXA карбапенемаз [13].
Цефалоспориназы класса А расширенного спектра гидролизуют все цефалос-пориновые антибиотики и азтреонам и чувствительны как к ранним ингибиторам бета-лактамаз (сульбактам, клавуланат, та-зобактам), так и новому ингибитору не-бета-лактамной структуры авибактаму. Це-фалоспориназы класса С гидролизуют цефалоспорины с I по III поколение (цефе-пим стабилен к AmpC) и азтреонам; они не чувствительны к ранним ингибиторам, но подавляются авибактамом.
Карбапенемаза класса А KPC гидроли-зует все цефалоспорины (кроме цефурок-сима), азтреонам и карбапенемы, но не действуют на цефтазидим-авибактам за счёт того, что эффективно подавляются авибактамом.
Карбапенемаза класса D OXA-48 гидро-лизует карбапенемы и все цефалоспорины, за исключением цефтазидима и цефепима, против которых она проявляет слабую активность, так же как и против азтреонама. Ферменты OXA-48 type не гидролизуют цеф-
s s
а
я &
я
ч о s
M
s
cd a
0 н s
ю „
S 43 h « s (S s S a о
S s 8 Я
я —
л »
h Ä s s h 'S
u .s
If
s в
я ®
Ji С 13 «
Ы и
2 .¡S
u (U
S -e .fi « g -a S
та
С »
H V
S3 «
C5 ^
s g
s ^
4 s
1 Д
g M v s
Ю
60
a <u ^ «
Я S s §
И
5 '
U
a*
S «S
О ^ Ар
s !
a S
o> s
5 ° о u
MS 3
S О
я S
« S a £
S £
5 °
s SS
a-a
g »
£ Й та -w
6 и
Я g
"4 J3
<s и
Ü .¡S vö ja
и
HJ
m
СЛ
PJ
се
л
н
к
щ
К о
X О
Η О
и я
я ^
к л
сл я
a u
м ce
н л
+ + + + + + + + +
+ + + + + + + + +
+ + + + + + + + + +
+ + + + + + + + + +
и
ее
>
« Î У
Ü ÈS S
о щ Я
| з ¡г
!§« я
s Ä .
• + щ
£ + «
s »
is'
x
■с
щ
ES ï S I
к L
& -¡Й Я e t1
al
à
щ о U щ
E
S «
s g
. о
Л (J
E4 "Я
и л
о и
ES
Й я
U Ен
ft") ^
се У ЕЗ
К S ч
I g =3
ч ь
H
4g
M к S к л сЗ о и
КО . ;
Ed ES ES
S El te
lu S ES
7 К ce
I s
•î 1 &
£ и g
U « î
f M
S ce «
So й s л vo
S 5 s
ce ^ к ^^
' ' я
Ьй ш
1= T
s
Щ u
u rt w -Q
en ^
Я 3
rt S
a & 2 rt
о л
СП
О
13 -с л
0J
о Я о •ö
M
Щ
Я
щ
Ml
13
M -с
и Ä
t1 +J
дЗ ~ я
^^ %
tu ;> ™
U
rt <u
■м ä
и rt
m
eu
л
о ■s
vo (3 щ
я
я
SS Ii «5
H VO ^
ES g
I c^ К
I e
s cd
3 я
n 15 ^^
s g ^
G ^ &
ш с s
^ 15
^vcd
H О ffl
^ 2 ^
S Eh ^
M I Й
щ I P
% M ^
^ H H
О C^ Eh
к e ^
К. о u
è; ч H
™ и о л S
.i3: 'Й о л
СП
о 13 -с л
ш о
0 й
S £
S ¡f Es
. - о
-4P
¿И й Й ^ §
u Jj g
I -
1 OJ
'Ü
и
¡и
со я
fe +
щ ï
^ СП
. - ^
СП СП
S 'S
2 я
Я л
щ ^
о ^ I
-ES
о л
СП
о 13 -с
л
щ
о
я
о
' о ®
ю ^ а &§ -iS
и rt
щ
i-
о
г=
2 Ä s а
& Й
eu
о л
•ja щ
13 се
a "îh
•а се
:3d Î
. - +1
¡5 .=1
=2 л
tj
Я м
« и
щ
н Ö
CU Щ
^ M я h
CJ
у и 1 -1 ^ с
^^ 1 2 я „S3 о 13 се -Я -§
Е^ N
u се й I
•§ I
щ
Я -Ö
Щ ..н
l
н се
Е4 Я
a s
Я р,
0J I
з I
a ®
у 0J
Я о
л -Я
Ч О
vo -Q
се '-Я
ÏS я
- О)
ш
СП
се
г=
се и
JS
с^ ^
щ
гО
О
1+
■t I Ез 2S1
U Ее ИЛЗ
о >.
тазидим-авибактам как за счёт слабой природной активности против цефтазидима, так и за счёт их подавления авибактамом.
MBL класса В характеризуются наиболее широким природным спектром гидролитической активности, включающем все бета-лактамы, кроме азтреонама. Они не чувствительны к ингибиторам бета-лактамаз, включая авибактам.
Таким образом, наибольшую стабильность к бета-лактамазам проявляет цефтазидим-авибак-там, который сохраняет активность против всех цефалоспориназ, а также всех карбапенемаз классов А и D (KPC, GES, SME, OXA-48); препарат не активен только в случае MBL класса В.
В настоящее время карбапенемазопродуци-рующие энтеробактерии распространены повсеместно. Между географическим регионами наблюдаются различия в распространении отдельных карбапенемаз.
Карбапенемазы класса А KPC получили наибольшее распространение на Американском континенте, где они являются доминирующими [14]. В Европе KPC карбапенемазы наиболее распространены в Средиземноморском регионе, особенно в Италии и Греции [15]. Именно в этих Европейских странах распространение KPC было расценено как эндемическое [16]. В России KPC карбапенемазы мало распространены, впервые описаны в Санкт-Петербурге [17] и там же в основном встречаются в последние годы [18].
В отличие от KPC, карбапенемазы класса D OXA-48 type не характерны для США и других стран Америки. В то же время эти карбапенемазы очень широко распространены в Европейских странах, включая Россию. Впервые фермент OXA-48 был выделен у Klebsiella pneumoniae в Турции в 2001 г. [19]. В настоящее время в Турции 92% CRE представлены K.pneumoniae, продуцирующей OXA-48 карбапенемазы, и здесь отмечен наивысший, 5 эпидемиологический уровень («эндемичная ситуация») [16, 20]. В Испании, Франции, Бельгии и Румынии OXA-48 широко распространены, и в этих странах наблюдается 4-й эпидемиологический уровень («межрегиональное распространение») [15]. В России OXA-48 является самой распространённой карбапенемазой (около 80% среди всех карбапенемаз) [18].
Карбапенемазы класса В относятся к MBL, которые впервые были выявлены в Индии и Пакистане. В этих странах NDM у Enterobacterales является доминирующей карбапенемазой, которая выделяется не только от пациентов в стационаре, но и определяется в грунтовых водах, и даже водопроводной воде [21]. В настоящее время NDM также широко распространены в Китае, а в Европейских странах — в Румынии, Польше и Дании, где характеризуется 4-й эпидемиологический уровень распространения. В России NDM карбапене-
мазы впервые описаны в Санкт-Петербурге [18, 22], а затем в других регионах. NDM является второй по частоте после OXA-48 карбапенемазой в РФ (19%) [18]. В некоторых Европейских странах доминируют другая MBL — VIM, в частности, в Испании, Италии и Венгрии, где зарегистрирован 4-й эпидемиологический уровень распространения этих энзимов [16].
Таким образом, для России наиболее характерны две карбапенемазы — OXA-48 (в среднем 80%) и NDM (19%) c различным межрегиональным распределением; на долю KPC приходится около 1%, однако есть тенденция к их более широкому распространению. В Санкт-Петербурге у Enterobacterales превалирует NDM (57%), а в Москве чаще встречается OXA-48 (89%) [https://amrmap.ru/]. В исследовании МАРАФОН [18] в среднем по РФ продукция карбапенемаз документирована у 14,4% штаммов Enterobacterales, из них в 11,4% OXA-48, в 2,7% — NDM. Продукция карбапенемаз наиболее часто наблюдается у K.pneumoniae (26,5%), реже — у Emirabiiis (5,0%) и E.coli (1,9%). Распределение карбапенемаз у K.pneu-moniae в исследовании было таким: OXA-48 — 81,1%, NDM — 16,3%, OXA-48+NDM — 2,3%, KPC — 0,3%. У E.coli выявлены две карбапенемазы — OXA-48 (62,5%) и NDM (37,5%). Следует отметить, что, наряду с карбапенемазами, в среднем 67,8% штаммов энтеробактерий продуцируют БЛРС и 41% — также хромосомные цефалоспориназы AmpC, что объясняет высокий уровень устойчивости этих микроорганизмов к незащищённым цефалоспоринам.
Учитывая, что в РФ наибольшее распространение получили карбапенемазы класса D — OXA-48, а также цефалоспориназы БЛРС и AmpC, цефтази-дим-авибактам, преодолевающий эти механизмы резистентности, имеет большой потенциал для эффективного применения в нашей стране.
В различных локальных и межрегиональных микробиологических исследованиях было показано, что грамотрицательные бактерии (K.pneumoniae, E.coli, P.mirabilis, Enterobacter spp., Providencia spp.), продуцирующие карбапенемазы KPC и OXA-48, в 98-100% сохраняют чувствительность к цефтазидиму-авибактаму [23-26]. Полученные нами данные [27] также подтверждают 100% активность цефтазидима-авибактама в отношении продуцентов OXA-48, а чувствительность к другим антибиотикам была ниже: поли-миксину В — 94,4%, тигециклину — 88,9%, амикацину — 72,3%, гентамицину — 68,4%; в отношении продуцентов NDM 100% активность проявлял азтреонам/авибактам, чувствительность к полимиксину В и тигециклину была существенно ниже.
Так как бактерии порядка Enterobacterales, продуцирующих карбапенемазы классов А и D,
сохраняют практически 100% чувствительность к цефтазидиму-авибактаму, мы вправе ожидать высокую эффективность этого антибиотика при этих инфекциях.
Клинические исследования цефтазидима-авибактама
Клинические данные по эффективности цефтазидима-авибактама при инфекциях, вызванных карбапенеморезистентными Enterobacterales представлены в 19 несравнительных и 10 сравнительных исследованиях, а также в описаниях отдельных случаев применения антибиотика в сложных клинических ситуациях.
Несравнительные клинические исследования. Результаты 14 несравнительных исследований, опубликованные в научных журналах, представлены в табл. 2 [28-41], а 5 исследований, опубликованных в материалах международной конференции ECCMID 2020 г., в табл. 3 [42-46].
Клиническая эффективность цефтазидима-авибактама, оцененная после окончания терапии, составила от 45,0 до 87,2%, в среднем 71,7±11,3% (здесь и далее M±SD), а бактериологическая эффективность (эрадикация возбудителя) — от 40,0 до 100%, в среднем 65,5±18,6%. В 11 исследованиях эффективность цефтазидима-авибактама изучена при инфекциях, вызванных продуцентами KPC кар-бапенемаз, в 9 работах — продуцентами OXA-48. Цефтазидим-авибактам применяли как в монотерапии, так и в комбинации с другими антибиотиками, причём во всех работах отмечена равная эффективность в моно- и комбинированной терапии.
30-дневная летальность при применении цефтазидима-авибактама составила от 8,0 до 55,0%, в среднем 30,1±14,2%, что является очень хорошим показателем, учитывая, что в большинстве работ преобладали тяжёлые пациенты в ОРИТ с сепсисом или септическим шоком, а также тот факт, что при инфекциях, вызванных продуцентами карбапенемаз KPC или OXA-48 и леченных другими антибиотиками, цифры летальности обычно существенно выше — от 40 до 72% (в среднем выше 50%) [27, 47-53].
Развитие резистентности Enterobacterales к цефтазидиму-авибактаму во время и после окончания терапии отмечено в 1,4-12,7%, в среднем 5,4±4,4%, что характеризует достаточно низкий потенциал антибиотика в селекции устойчивости.
В нашей работе [43] изучена эффективность цефтазидима-авибактама у 22 пациентов с нозо-комиальной инфекцией (нозокомиальная пневмония или абдоминальная инфекция), вызванной K.pneumoniae с документированной продукцией карбапенемазы OXA-48. Инфекция у всех пациентов характеризовалась тяжёлым течением (сепсис или септический шок, среднее значение SOSA было
8,9 баллов. После лечения эрадикация была достигнута у 90,5% пациентов, клиническая эффективность составила 72,7%. Общая летальность была 54,5%, а атрибутивная — 27,3%. Интересные данные получены при анализе времени назначения цефтазидима-авибактама на исходы лечения инфекции. У выживших пациентов цефтазидим-авибактам был назначен в достоверно более ранние сроки по сравнению с умершими пациентами — в среднем, соответственно, на 9,2±3,2 и 14,6±5,2 день от начала инфекции, различия достоверные (р=0,012).
Сходные данные получены в работе Е. Temkin с соавт. [30]: у выживших пациентов цефтазидим-авибактам был назначен в среднем на 10-й день от начала инфекции, у умерших — на 5 дней позже, правда, из-за малого числа наблюдений различия не достигли уровня достоверности (р=0,38). Однако достоверность различий получена при анализе эффективности: у выздоровевших пациентов цефтазидим-авибактам был назначен в среднем на 9-й день, в случае отсутствия эффекта—на 21-й день (р=0,06). Такой же результат отмечен в работе S. Jorgensen с соавт. [36]. Достоверно более высокая клиническая эффективность цефтазидима-авибактама показана в том случае, когда антибиотик назначался в первые 48 ч от возникновения инфекции (р=0,036).
В трёх исследованиях проведённый многофакторный анализ показал, что назначение цеф-тазидима-авибактама является независимым фактором выживания пациентов с инфекцией, вызванной карбапенемазопродуцирующими эн-теробактериями [30, 36, 39].
Интересные данные получены в исследовании E. Shaw с соавт. [31]. В работе изучена эффективность цефтазидима-авибактама в комбинации с азтреонамом при лечении инфекции, вызванной продуцентами MBL NDM-1 или NDM-1 + OXA-48. Клиническая эффективность составила 60%, 30-дневная летальность — 30%. Авторы делают вывод о возможности эффективного применения этой комбинации в случае продуцентов MBL. В качестве обоснования такой комбинации следует проанализировать гидролитическую активность карбапенемаз и их чувствительность к ингибиторам (см. табл. 1). Стабильность к MBL из всех бета-лактамов проявляет только азтреонам. Однако азтреонам эффективно гидролизуется различными цефалоспориназами (AmpC, ESBL), которые широко распространены у K.pneumoniae и других энтеробактерий; кроме того практически всегда штаммы K.pneumoniae, несущие гены карбапенемазы NDM или VIM, имеют также один или несколько генов цефалоспориназ, гидролизующих азтреонам. Поэтому, важная стратегическая задача заключается в том, чтобы защитить азтреонам от гидролиза цефалоспориназами за счёт добавления ингибитора авибактама (в комбинации с цефтази-
го
Таблица 2. Результаты 14 несравнительных исследований цефтазидима-авибактама при инфекциях, вызванных карбапенеморезистентными грамотрица-тельными бактериями, опубликованные в научных журналах [28-41]
Table 2. Results of 14 non-comparative studies of ceftazidime-avibactam in infections caused by carbapenem-resistant gram-negative bacteria, published in scientific journals [28-41]
Исследование: Число Диагнозы Характери-
автор, год, паци- стика
страна, ентов пациентов методология
Микро- Типкарба- Клини- Бактериологический орга- пенемазы ческая эффект (%)
низмы эффек- Эрадика- Персисти-
тив- ция рование
ность, %
Суперинфекция, рецидив, развитие резистентности
30-дн. летальность,
%
Примечания
R. К Schieids, 2016 37 НП — 12, США, ОЦ, ПС АИ—10,
ИАИ — 4, ИКиМТ —4, ИМВП —4.
Ср.возраст 64 г; Крп — 84% КРС 30% после ТП; E.coli — 8% ср. SOFA 5; Enterob — 8%
59,5
73,0
27,0 Рецидив CRE
в течение 90 дн — 22,7%; развитие R у 3 пациентов
24,3 Монотерапия 70%; эффективность не различалась при МТ и КТ; ср. ДТ — 14 дн
F. Krapp, 2017 США, ОЦ, PC
6 Разные
ИС — 3,ХБП — 2; ср. SOFA 6, ГД-4
Крп — 6
КРС-3
5/6
3/3, у 3 — НО
Рецидив CRE у 5 из 5 пац. в тече-ние 3 нед_
50
ДТ от 7 до 28 дн
39,5 КТ — 65,8%; (КРС — медиана ДТ — 34,8, 16дн ОХА-48
— 46,2)_
30 Все пациенты получали Ц/А + АЗТ
Е. Temkin, 2017 Европа и Австралия, МЦ, PC
38 ИАИ—15,
НП —7, АИ — 7, ИКиМТ —4, ИМВП —3, другие
ИС —10, ТП — 5, ХБП — 7; бактериемия — 68,4%, НИ — 89,5%_
Крп — 35, КРС— 68,4 63,2 E.coli— 1, 67,6%, ОХА- (КРС — (КРС — 78,3 Ра —2 48 — 38,2 73,9, ОХА-48 —
ОХА-48— 46,2) _61¿)_
36,8
НД
Е. Shaw, 2018 Испания, ОЦ, PC
10 Разные НИ
ИС — 5, бактериемия — 50%
з: —{
о —i s
о
¡3
s
NO О NO
Ol CTl
I
oo
Крп—10 NDM-1 + 60
Все были R OXA-48
к Ц/А, АЗТ,
ТИГ МПК =
2, 4 штамма
были R к
Кол
НД
НД У 2 / 6 пациентов с
клиническим эффектом был рецидив в течение 90 дн
Ср.ДТ — 14 дн; МТ —69%; эффективность не различалась при МТ и КТ
R. К Shields, 2018 США, ОЦ, ПС
77 НП —33, О РИТ — 44, Крп — 59, КРС —58, 55
АИ —20, ТП —18, E.coli — 9, Нет КРС —
ИМВП —8, SOFA —5, Enterob— 19 (ОХА, не
ИАИ —7, ЗПТ — 16 5, другие — 48 type)
ИКиМТ — 6 4; все были
чувствительны к Ц/А
68
Персисти-рование — 18,2, рецидив—11,7, колонизация — 2,6
У 17% больных с эффектом был рецидив в течение 90 дн;развитие В у 8 больных
19
МТ81%,-
ср. ДТ 13 дн
A. Sousa, 2018 Испания, ОЦ, ПС
57 ИАИ —28% НП —26% ИМВП —25%
Ср. возраст 64 г. сепсис и/или шок — 54%; ХБП —21%, ОРИТ —38%, бактериемия — 46%, APACHE II —24
Крп — 54, E.coli — 2, Enterob— 1; все были чувствительны к Ц/Аи75% к Кол
ОХА-48
77
65
10
Рецидив в течение 22 90 дн—10,5%
л;
S
сл S
О
о
m
g
S аэ
NO
О
l\J
Ol Ol
I
oo
Продолжение табл. 2. Table 2. Continued
Исследование: Число автор, год, паци-страна, ентов методология
С. De la Calle, 2018, Испания, ОЦ, PC
Диагнозы Характери- Микро- Типкарба- Клини- Бактериологический стика орга- пенемазы ческая эффект (%)
пациентов низмы эффек- Эрадика- Персисти-
тив- ция рование ность. %_
Суперинфекция, рецидив, развитие резистентности
30-дн. летальность,
_%_
Примечания
24
ИАИ — 29% ИМВП —25%, НП —21%
ХБП —44%, ТП — 22%, рак — 22%, ИС —22%; ОРИТ —33%
Kpti, все ОХА-48 были чувствительны к Ц/А, 94% к Кол
62,5
НД
НД Рецидив в течение 8,3 ср. ДТ 14 дн.,
90 дн 35% МТ 58,3%
T. Guimaraes, 2019, Бразилия, МЦ, ПС
29 АИ —41,4% ИМВП —27,6, ИАИ —13,8%, НП—10,3%, ИКиМТ — 6,9%
ИС — 37,9%, ТП — 24%, ХБП —48%, ОРИТ —59%; ср. кол-во дней госпитализации до назначения Ц/А — 35
Крп — 28, S.mar-cescens — 2; все были чувствительны к Ц/А
КРС-2
82,7
41,3
58,7
НД
51,7
S. С. J. Jorgensen, 2019, США, МЦ, PC
У всех пациентов была коре-зистентность к карбапенемам и Кол. Стартовая терапия Ц/А — 41,4%, КТ — 48,2%,
КТ —33,5% ср.ДТ 9 дн.
2(>:J. INI—37,4%
ИМВП — 19,7% ИАИ — 18,7%, ИКиМТ — 8,9%
Ср.возраст 62 г. ХБП —32%, ГД — 14,8%, ИС —10,8%; SOFA —5; ОРИТ —50%
Enterobac-terales — 57,6% (Крп — 74/117, E.coli — 17/117, Еп-terob — 15/117); Ра — 31,0%. 96 и 92% штаммов Крп и Ра были чувствительны к Ц/А
КРС, NDM, ОХА-48
70,9
НД
НД Рецидив в течение 17,2
30 дн —5,9%; развитие R у 1 из 62 пациентов
23,4 МТ —72,3%, 1-я линия терапии — 59,6%; медиана ДТ —14
ДН.
J. J. Caston, 2020 Испания, ОЦ, PC
47 ИАИ — 38,3%, НП —29,8%, ИМВП — 14,9%, ИКиМТ —8,4%
Ср.возраст 70 лет; септический шок — 53,2%; бактериемия у 51,1%. Cp.SOFA —3, APACHE II—14
Крп — 47 RK: Ц/А — 0, Кол — 42,2%, ген-тамицину 27,7%, ТГЦ—53,2%, ФМ—80,9%
КРС
14 дней:
59.6
30 дней:
78.7
14 дней: 40,4 59,6 У 12,7% отмечено
30 дней: 21,3 развитие R после
лечения Ц/А
H. Kuang, 2020, Китай, ОЦ, PC
20 НП и НПивл — 12, ИАИ —10, АИ —7
Ср.возраст 54,5 лет; ИС — 20%; ОРИТ —55%; сепсис — 60%, с.шок — 45%; ср. APACHE II — 12
Крп — 18, Сериновые 30 дней: E.coli — 3, карбапене- 45 Ab — 4, мазы Ра — 3, Enterob— 1
НД
НД
НД
55 Начало терапии Ц/А от диагностики инфекции в ср. 6,5,2-я или 3-я линии терапии; дн, медиана ДТ —16дн
О № Oj О TD о-
GJ
-P-
Продолжение табл. 2. Table 2. Continued
Исследование: автор, год, страна, методология
Число Диагнозы пациентов
I. Karaiskos, 2020, Греция, МЦ, ПС
Характери- Микро- Типкарба- Клини- Бактериологический
стика орга- пенемазы ческая эффект (%)
пациентов низмы эффек- Эрадика- Персисти-
тив- ция рование
ность. %
Суперинфекция, 30-дн. рецидив, ле-
развитие таль-
резистентности ность,
Примечания
147 НИ —87%,
ИСМП —13%; ИМВП — 36,4%, НП/НПивл — 27,3%, ИАИ —25% АИ — 21,1%
Ср.возраст 60,9 Крп — 147
лет; ОРИТ —
50,3%;
Cp.SOFA — 6,7, APACHE II—16,5; сепсис — 66%, с.шок — 34%; бактериемия — 64.6%
КРС —140, 81,0 ОХА-48 — 7
Эрадика-ция — 50,4, предположительная эрадика-ция — 37,4%
12,2 Рецидив в течение 20
госпитализации — 6 (4,1%); развитие R у 2 пациентов (1,4%)
МТ — 46,3%
В. Rathish, 2021, ОЦ, PC
M. Tumbarello, 2021, Италия, МЦ, PC
103 АИ —48%, НП —16%, ИАИ —10%, ЦНС —10%, ИМВП —9%, ИКиМТ —9%
Ср.возраст 53,2 Крп — 49,
лет; cp.SOFA — E.coli — 6,
4,3; ОРИТ —50 Ра — 4,
пациентов; смеша-
с.шок — 29% иная — 4
НД
73
НД
НД
НД
27
Эмпирическая терапия — 52, целенаправленная— 51; ср.ДТ 8,1 дн.
577 НИ — 85%; АИ — 68%, ИМВП —12%, НП —10%, ИАИ — 6%
Ср.возраст 66 лет; ИС — 11,6%, ТП — 15%, лейкоз— Ц/А — 8%, ГД —9%; 100%, с.шок—17%, ОРИТ —24%
Крп — 577. КРС Чувствительность:
75,4
85,6
з: —{
о —i s
о
¡3
s
NO О NO
Ol CTl
I
oo
ТГК — 78%, Кол — 75%, ФМ — 70%, гентами-цин — 60%
У 3,5% па- Рецидив инфек-циентов в ции у 63 пациен-ранние тов (10,9%), разви-сроки лече- тие к — 20 ния (до 6 пациентов (3,5%) дн) отмечен неуспех и развитие И к Ц/А; ещё у 10,9% наблюдался микробиологический рецидив инфекции
25
МТ —165, KT —412; Медиана ДТ 12 дн.
Примечание. Здесь и в табл. 3: ТП — трансплантация органов или костного мозга; ИС — иммуносупрессия; ГД — гемодиализ; МТ — монотерапия; KT — комбинированная терапия; ДТ—длительность терапии; ЗПТ — заместительная почечная терапия. НО — невозможно оценить; НД — нет данных; R — резистентность; CRE — Carbapenem-resistant Enterobacterales. Исследования: ОЦ — одноцентровое; МЦ — многоцентровое; ПС — проспективное; PC — ретроспективное. Диагнозы: НП — нозокомиальная пневмония; НПивл — ИВЛ-ассоциированная пневмония; АИ — ангиогенная инфекция; ИАИ — интраабдоминальная инфекция; ИКМТ — инфекция кожи и мягких тканей; ИМВП — инфекция мочевыводящих путей; ПН — пиелонефрит; НИ — нозокомиальная инфекция. Микроорганизмы: Крп — Klebsiella pneumoniae, E.coli—Escherichia coli; Enterob—Enterobacterspp.; l'a—Pseudomonas aeruginosa; Ab—Acinelobaclerbaiimaimii. Антибактериальные препараты: Ц/А — цефтазидим-авибактам; АЗТ — азтреонам; Кол — колистин; ТГЦ — тигециклин; ФМ — фосфомицин.
Note. Here and in Table 3. ТП — organ or bone marrow transplantation; ИС — immunosuppression; ГД — hemodialysis; MT — monotherapy; KT — combination therapy; ДТ — duration of therapy; ЗПТ — renal replacement therapy. HO — impossible to estimate; НД — no data; R — resistance; CRE — Carbapenem-resistant Enterobacterales. Research: ОЦ — single center; МЦ — multicenter; ПС — prospective; PC — retrospective. Diagnoses: НП — nosocomial pneumonia; НПивл — ventilator-associated pneumonia; АИ — angiogenic infection; ИАИ — intra-abdominal infection; ИКМТ — skin and soft tissue infection; ИМВП — urinary tract infection; ПН — pyelonephritis; НИ — nosocomial infection. Microorganisms: Kpn — Klebsiella pneumoniae, E.coli—Escherichia coli; Enterob—Enterobacter spp.; Pa—Pseudomonas aeruginosa; Ab—Acinetobacterbaumannii. Antibacterial drugs: Ц/А — ceftazidime-avibactam; A3T — aztreonam; Кол — Colistin; ТГЦ — tigecycline; ФМ — fosfomycin.
з; —{
о —i s
о
¡3
s
NO О NO
СЯ СЯ
I
oo
Таблица 3. Результаты несравнительных исследований цефтазидима-авибактама при инфекциях, вызванных карбапенеморезистентными грамотрица-тельными бактериями, опубликованные в тезисах ECCMID 2020 [42-46]
Table 3. Results of non-comparative studies of ceftazidime-avibactam in infections caused by carbapenem-resistant gram-negative bacteria, published in ECCMID 2020 abstracts [42-46]
Исследование: Число Диагнозы Характери-
автор, год, паци- стика пациен-
страна, методо- ентов тов логия
Микро- Тип карба-орга- пенемазы низмы
Клиническая эффективность (%)
Бактериологический эффект (%) Эрадика- Персисти-ция рование
Суперинфекция, рецидив, развитие резистентности
30-дн. летальность,
%
Примечания
M. Aguirregabi-ria, 2020, Испания, ОЦ, PC
14 АИ —4, ИАИ — 3, ИМВП —3, НП — 3, сепсис без источника— 1
Ср.возраст 63,5 лет
Крп — 9, ОХА-48 — другие En- 9, КРС — 4 terobacter-ales — 4, Pa — 1
11 из 14
(78,6%)
50
50
НД
21,4
Медиана ДР 5 дн
A. Bykov, 2020 Россия, ОЦ, ПС
22 НПивл —40,9%, ИАИ —22,7%, НП —9,1%, ИКиМТ и ИМВП по 4,5%
Бактериемия — 50%, ОРИТ — 87%, НИ —86%, сепсис и/или шок — 21 пациент; ср. SOFA 8,9, APACHE II — 18,5_
Крп — 22, ОХА-48 Ра— 11, АЪ — 4, Pmirabi-lis — 1
72,7
90,5
9,5
НД
54,5 ср.ДТ 9,3 дн, (аг- МТ—18,2% рибу-тивная летальность 27,3%)
H. Giamarellou, 2020, Греция, МЦ, PC
146 АИ—102,
НП/НПивл — 27, ИМВП —15, другие — 2
Ср.возраст 60,6 лет; ср.АРАСНЕ II —17,8, SOFA
— 7,0; сепсис — 96 (66%), с.шок
— 50 (34%)
Крп—146 КРС
87,2
56,4
43,6 развитие Ry3 па- 15,5 МТ —65,
циентов (2,1%) КТ —81
V. Goncette, 2020, Бельгия, ОЦ, PC
МТ —76%,-
КТ — 24%, эмпирическая терапия — 33%, медиана ДТ 11,5 дн.
33 ИАИ —24%, НПивл — 24%, ИМВП —24%, инфекция костей — 9%, АИ —6%
Медиана возраста 59 лет; ОРИТ — 30,3%; сепсис — 36%, с.шок — 9%. Бактериемия 36%
Крп — 24, Крп КРС — 84,3 Ра —8, 22, Enterob — 2 Крп
ESBL —3, другие — НД
68,7
31,3 Рецидив — 12,5%; 29,6
развитие R отмечено у 1 пациента (3%)
М. Nunez, 2020, ОЦ, PC
21 ИМВП —29%, ИАИ —24%, НП —23%,
Медиана возраста 69 лет; ОРИТ — 66,7%; сепсис/с.шок — 86%
Крп—15, ОХА-48— 66,7 Enterob—2, 14, IMP — Pa — 2 1,VIM —1, IMP+OXA-48 — 1
НД
НД
НД
38,1 У 1 пациента с острым почечным повреждением отмечено развитие судорог при лечении Ц/А; других НЛР не было
О
СП
СО О
Сг
СЛ
димом). В этом случае азтреонам будет проявлять эффективность в присутствии MBL. Теоретическое обоснование такого подхода и экспериментальные данные его подтверждающие приведены в ряде работ [54-59]. Показано, что цефтазидим-авибак-там и азтреонам могут вводится одновременно [60] в одну центральную линию.
Сравнительные клинические исследования. Результаты 10 сравнительных исследований цефтазидима-авибактама представлены в табл. 4 [61-70]. В 6 исследованиях изучали эффективность терапии инфекций, вызванных продуцентами КРС карбапенемазы, в 3 — преобладали кар-бапенемазы ОХА-48; в одном исследовании изучена эффективность цефтазидима-авибактама в комбинации с азтреонамом против продуцента MBL. В качестве антибиотиков сравнения в двух исследованиях был колистин, в одном — меропе-нем/ваборбактам, в остальных—различные комбинации потенциально адекватных антибиотиков.
В 8 из 10 исследований показана достоверно более высокая эффективность цефтазидима-ави-бактама по сравнению с другими антибиотиками, в двух исследованиях показатели эффективности были одинаковыми.
Положительный клинический эффект при применении цефтазидима-авибактама наблюдался у 40-86% пациентов (в среднем 67,9±17,3%), а на фоне антибиотиков сравнения эффективность была в диапазоне от 20 до 69% (в среднем 44,3±14,4%), причём различия между группами были достоверные (р=0,012). Бактериологическая эффективность была указана только в трёх исследованиях и в среднем составила 84,0±10,0% на фоне цефтазидима-авибактама и 60,7±3,6% на фоне других антибиотиков, однако различия были недостоверны ввиду малой величины выборки.
30-дневная летальность при применении цефтазидима-авибактама составила от 8 до 50% и в среднем была достоверно меньше (23,8±13,5%) по сравнению с другими антибиотиками сравнения (41,0±13,6%), р=0,001.
Сходные результаты сравнительной эффективности цефтазидима-авибактама и других антибиотиков при лечении карбапенеморези-стентных инфекций продемонстрированы в метаанализе, проведённом Н. Zhong с соавт. [71]. У пациентов при применении цефтазидима-авибактама по сравнению с другими антибиотиками наблюдалась достоверно более высокая вероятность выздоровления (ИИ = 1,61, 95% ДИ 1,13-2,29) и меньший риск смерти (ИИ = 0,29, 95% ДИ 0,13-0,63). В другом метаанализе было показано, что вероятность выздоровления пациентов с инфекциями, вызванными карбапенемо-резистентными Еп1егоЪас1ега1е8, не различалась при назначении цефтазидима-авибактама в мо-
нотерапии и в комбинации с другими антибиотиками [72].
Интересные данные приведены в работе R. Shields с соавт. [62]. Все пациенты получали адекватную антибактериальную терапию в среднем через 58 ч после развития сепсиса, при этом 90-дневная выживаемость после применения цефтазидима-авибактама была достоверно выше (92%) по сравнению с другими режимами терапии (55%), Практически важно, что развитие острого почечного повреждения во время лечения наблюдалось существенно реже при применении цефтазидима-авибактама (9%) по сравнению с комбинированными режимами — карбапенем + аминогликозид (17%), карбапенем + колистин (43%).
Несомненный интерес представляют два исследования сравнительной эффективности цеф-тазидима-авибактама и колистина, так как последний в настоящее время рассматривается как важный антибиотик в случае карбапенеморези-стентных возбудителей. В работе D. van Duin с соавт. [63] 38 пациентов получали цефтазидим-ави-бактам, 99 — колистин для лечения инфекций, вызванных продуцентами KPC карбапенемазы. При применении цефтазидима-авибактама 30-дневная летальность была достоверно ниже (9%) по сравнению с колистином (32%), причём вероятность выздоровления при лечении цефтази-дим-авибактамом была на 64% выше (95% ДИ 57-71%) по сравнению с колистином. В исследовании H. Hakeam с соавт. [70] 32 пациента получали цефтазидим-авибактам, 29 — колистин для лечения инфекций, вызванных продуцентами различных карбапенемаз (OXA-48 — 62%, NDM — 26%, KPC — 12%). Эффективность лечения и ранняя 72-часовая эрадикация возбудителя была достоверно выше на фоне цефтазидима-авибак-тама (46,8 и 84,4%) по сравнению с колистином (20,4 и 44,8%).
В работе M. Falcone с соавт. [68] изучена сравнительная эффективность цефтазидима-авибактама в сочетании с азтреонамом и других режимов адекватной антибактериальной терапии инфекций, вызванных продуцентами MBL (NDM, VIM). При комбинации цефтазидима-авибактама и азтреонама эффективность была достоверно выше (75%) по сравнению с другими антибиотиками (48%, р=0,005), а 30-дневная летальность ниже, соответственно, 19,0 и 45,8%, р=0,007; также отмечено достоверное снижение длительности госпитализации на 51% (р=0,002). Многофакторный анализ показал, что при применении цефтазидима-авибактама + азтреонам наблюдается снижение риска клинической неудачи лечения на 14-й день на 70% (HR = 0,30, р=0,02) и снижение риска летальности на 83% (HR — 0,17, р<0,001).
з; —)
о —i s
о
гп 2
s
NO О NO
CTl CTl
I
oo
Таблица 4. Результаты 10 сравнительных исследований цефтазидима-авибактама и других антибиотиков при инфекциях, вызванных карбапенем-рези-стентными грамотрицательными бактериями [61-70]
Table 4. Results of 10 comparative studies of ceftazidime-avibactam and other antibiotics use for infections caused by carbapenem-resistant gram-negative bacteria [61-70]
Исследование: автор, Количество Характеристика Тип карбапе- Успех лечения/выздоровление, % 30-дневная летальность, %
год, страна, пациентов пациентов немазы Ц/А Другие Р Ц/А Другие Р
методология
J. J. Caston, 2017 Ц/А —8 Гематологические пац. ОХА-48 85,7 34,8 0,03 25 52,2 0,19
Испания, PC, МЦ Другие — 23 с нейтропенией и бактериемией КРС
R. К. Shields, 2017 Ц/А— 13 Бактериемия КРС 85 37-48 0,006 8 32 0,10
США, PC Другие — 96 (90-дн.: 8) (90-дн.: 45) 0,01
D. Van Duin, 2018 Ц/А —38 АИ —46%, НП —22%, КРС нд нд — 9 32 0,001
США, PC Колистин — 99 ИМВП —14%
В. M. Alraddadi, 2019 Ц/А— 10 Разные инфекции; ОХА-48 (80%) 40 39 0,99 50 57,1 0,7
Саудовская Аравия, PC Другие — 28 70% с бактериемией NDM (10%) АЛ: 20 АЛ: 39,3 0,19
М. Tumbarello, 2019 Ц/А—104 Бактериемия; КРС нд нд — 36,5 55,9 0,005
Италия, PC, МЦ Другие —104 разные инфекции МТ: 40,9 МТ: 77,8 0,008
R. АсИеу, 2020 Ц/А—105 Разные инфекции; КРС 61,9 69,2 0,49 19,1 11,5 0,57
США, PC, МЦ Мер/В—26 40% с бактериемией
V. Tsolaki, 2020 Ц/А —41 Пациенты в ОРИТ на ИВЛ, КРС 80,5 52,8 0,01 14,6 38,3 0,03
Греция, PC Другие — 33 разные инфекции, 1 /3 с бактериемией ЭР: 94,3 ЭР: 67,7 0,02
М. Falcone, 2021 Ц/А + АЗ —52 Разные инфекции; NDM 75 48 0,005 19,2 44 0,007
Италия, ПС, МЦ Другие АА — 50 34% — ИСТ; 27% — септический шок VIM
J. Gu, 2021 Ц/А—42(69,9% — Разные инфекции, 66,6 50,0 0,046 19,0 45,8 0,007
Китай, PC 1-я линия) Другие АА — 48 чаще НП и АИ; 48% — септический шок ЭР: 73,8 ЭР: 68,7 0,034
Н. A. Hakeam, 2021 Ц/А — 32 Бактериемия; наиболее ОХА-48 (62%) 46,8 20,4 0,047 37,5 41,4 0,75
Саудовская Аравия, Колистин — 29 частые источники — NDM (26%) ЭР 72 ч: 84,4 ЭР 72 ч: 44,8 0,059
PC, МЦ ИАИ и КААИ КРС (12%) ЭР итоговая: 84,4 ЭР итоговая: 75,9 0,40
Примечание. Методология исследования: PC — ретроспективное; ПС — проспективное; МЦ — многоцентровое. Антибиотики: Ц/А — цефтазидим-авибактам; Мер/В — меропенем/ваборбактам; A3 — азтреонам. Инфекции: АИ — ангиогенная инфекция; КААИ — катетер-ассоциированная ангиогенная инфекция; НП — нозокомиальная пневмония; ИМВП — инфекция мочевыводящих путей; ИАИ — интраабдоминальная инфекция. АА—активные антибиотики; МТ — монотерапия (один активный антибиотик); AJ1 — атрибутивная летальность; ИСТ — иммуносупрессивная терапия; ЭР — эрадикация; НД — нет данных.
Note. Research methodology: PC — retrospective; ПС — prospective; МЦ — multicenter. Antibiotics: Ц/А — ceftazidime-avibactam; Mep/B — meropenem/vaborbactam; A3 — aztreonam. Infections: АИ — angiogenic infection; КААИ — catheter-associated angiogenic infection; НП — nosocomial pneumonia; ИМВП — urinary tract infection; ИАИ — intra-abdominal infection. AA — active antibiotics; MT — monotherapy (one active antibiotic); AJI — attributive lethality; ИСТ — immunosuppressive therapy; ЭР — eradication; НД — no data.
О en Uj О -о
Сг
Описание клинических наблюдений применения цефтазидима-авибактама
Среди многих публикаций клинических наблюдений применения цефтазидима-авибактама в сложных клинических ситуациях и инфекциях, вызванных карбапенеморезистентными энтеро-бактериями, мы выбрали несколько работ, заслуживающих упоминания.
В двух работах приводится опыт успешного лечения инфекционного эндокардита цефтазиди-мом-авибактамом. В одном случае из крови была выделена K.pneumoniae, устойчивая ко всем антибиотикам за счёт продукции нескольких карбапе-немаз и цефалоспориназ: NDM, OXA-48, CTX-M-14b, SHV-28, OXA-1. Клинический эффект был достигнут после назначения цефтазидима-авибактама в комбинации с азтреонамом [73]. В другом клиническом случае [74] цефтазидим-авибактам был успешно применён для лечения септического тромбофлебита с инфекционным эндокардитом трикуспидального клапана, вызванным KPC продуцирующей K.pneumoniae.
Приводится клиническое наблюдение успешного лечения пневмонии у больного с муковис-цидозом цефтазидимом-авибактамом в комбинации с азтреонамом при выделении из трахеи экстремально резистентного штамма Burkholderia multivorans [75].
В трёх статьях обсуждается опыт лечения цефтазидимом-авибактамом тяжёлых полирезистентных инфекций у больных после трансплантации. Цефтазидим-авибактам применяли у 10 пациентов после трансплантации лёгких в связи с развитием инфекции, вызванной K.pneu-moniae, продуцирующей карбапенемазу KPC-2 и цефалоспориназы CTX-M-65, SHV и TEM разных типов. После лечения эрадикация составила 90%, 30-дневная выживаемость — 100% [76]. В работе K. Cairns с соавт. [77] описываются 4 случая успешного лечения цефтазидимом-авибактамом инфекций, вызванных Enterobacter cloacae, продуцирующим MBL IMP-4, после трансплантации органов, а в работе D. Jacobs с соавт. [78] случай лечения бактериемии, вызванной KPC продуцирующей K.pneumoniae, у пациента после трансплантации почки и поджелудочной железы.
R. Leon-Boras с соавт. описали случай успешного лечения цефтазидимом-авибактамом рефрактерной бактериемии, вызванной ¡(.pneumoniae, продуцирующей KPC карбапенемазу, в результате вертебрального остеомиелита, пара-вертебрального абсцесса и пиомиозита поясничной мышцы [79].
Случаи успешного лечения инфекции ЦНС цефтазидимом-авибактамом приводятся в трёх работах: менингит, вызванный продуцентом се-
риновой карбапенемазы K.pneumoniae [80], вент-рикулит у 3 пациентов, вызванный KPC продуцирующей K pneumoniae и экстремально резистентной P.aeruginosa [81], инфекция спинного мозга и позвоночника с бактериемией, вызванной KPC продуцирующей Kpneumoniae [82].
Интересные данные приведены в работе A. Vena с соавт. [83] об эффективности цефтазидима-авибактама при различных инфекциях (но-зокомиальная пневмония, ангиогенная инфекция и другие), вызванных Paeruginosa и БЛРС-продуцирующими энтеробактериями. Это было многоцентровое исследование, проведённое в 13 больницах Италии. Оценка эффективности проведена у 41 пациента. Все штаммы Paeruginosa и БЛРС продуцирующие Enterobacterales, были чувствительны к цефтазидиму-авибактаму, при этом к цефтолозану-тазобактаму и колистину были устойчивы, соответственно, 10,5 и 31,5% штаммов P.aeruginosa. Клиническая эффективность, оцененная в конце лечения составила в среднем 90,5%, причём при инфекциях, вызванных P.aeruginosa—87,5%, а вызванных БЛРС продуцирующими энтеробактериями — 100%. Авторы заключают, что цефтазидим-авибактам высокоэффективен не только в случае сериновых карбапенемаз, но и БЛРС-продуцирующих энте-робактерий и полирезистентной Paeruginosa.
Заключение
Результаты приведённых клинических исследований демонстрируют высокую эффективность цефтазидима-авибактама при лечении инфекций, вызванных эеткробактериями, продуцирующими сериновые карбапенемазы KPC и OXA-48, а в сочетании с азтреонамом в случае MBL продуцентов — NDM и VIM. В большинстве сравнительных исследований эффективность цефтазидима-авибактама превышала антибиотики сравнения, что сопровождалось более низкой летальностью.
Эти данные свидетельствуют о важном значении цефтазидима-авибактама при целенаправленной терапии инфекций, вызванных продуцентами карбапенемаз KPC и OXA-48. Учитывая показанный в исследованиях риск неуспеха терапии при позднем назначении цефтазидима-авибактама, следует рассматривать его назначение в 1-й линии эмпирической терапии сепсиса у больных в ОРИТ, имеющих факторы риска инфекции, вызванной карбапенеморезистентными энтеробактериями. К таким факторам риска, прежде всего, относятся [12, 84-87]:
• предшествующая терапия карбапенемами;
• высокий уровень устойчивой к карбапе-немам K.pneumoniae в отделении;
• колонизация кишечника пациента карба-пенеморезистентными энетробактериями;
• длительность нахождения в ОРИТ;
• перевод пациента из другого стационара;
• две и более госпитализации в предшествующие 12 мес.
В Российских рекомендациях СКАТ [84] и клинических рекомендациях по лечению инфекций, вызванных полирезистентными возбудителями [88], обосновывается эмпирическое и целенаправленное назначение цефтазидима-авибактама при сепсисе, как одну из наиболее эффективных опций антимикробной терапии.
Выводы
1. Цефтазидим-авибактам проявляет стабильность к сериновым карбапенемазам классов А и D (KPC, OXA-48) и, по данным исследований in vitro, чувствительность продуцентов этих кар-бапенемаз к цефтазидиму-авибактаму составляет от 98 до 100%, намного превосходя чувствительность к колистину, тигециклину и другим антибиотикам.
2. Цефтазидим-авибактам достаточно хорошо изучен в клинической практике и, по данным опубликованных 19 несравнительных исследований, его клиническая эффективность составила от 45,0 до 87,2%, в среднем 71,7±11,3%, а эрадикация продуцентов KPC или OXA-48 карба-пенемаз — от 40,0 до 100%, в среднем 65,5±18,6%.
3. Эффективность цефтазидима-авибак-тама в сравнительных исследованиях составила в среднем 67,9±17,3%, что было достоверно выше по сравнению с другими антибиотиками сравнения — в среднем 44,3±14,4%, р=0,012.
Литература/References
1. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Antibiotic resistance threats in the United States (2013). 2014. Web site. http://www.cdc.gov/ drugresistance/threat-report-2013/pdf/arthreats-2013-508.pdf.
2. Bush K., Courvalin P., Dantas G, Davies J, Eisenstein B., Huovinen P. et al. Tackling antibiotic resistance. Nat Rev Microbiol. 2011 Nov 2; 9 (12): 894-6. doi: 10.1038/nrmicro2693.
3. Cantas L, Shah S.Q., Cavaco L.M., Manaia C.M., Walsh F., Popowska M, Garelick H., Btirgmann H, S0rum H. A brief multi-disciplinary review on antimicrobial resistance in medicine and its linkage to the global environmental microbiota. Front Microbiol. 2013 May 14; 4: 96. doi: 10.3389/fmicb.2013.00096.
4. Roberts R.R., Hota B., Ahmad I. et al. Hospital and social costs of antimicrobial-resistant infections in a Chicago teaching hospital: implications for antibiotic stewardship. Clin Infect Dis. 2009; 49: 1175-84.
5. ECDC Antimicrobial Resistance and Healthcare-Associated Infections Programme. Antimicrobial resistance 2010: global attention on carba-penemase-producing bacteria. Euro Surveill. 2010; 15 (46): 19719. doi: 10.2807/ese.15.46.19719-en.
6. Antimicrobial Resistance Global Report on surveillance. Webcast of Q-A Session on global report on surveillance, 2014 (http://apps.who.int/iris/ bitstream/10665/112642/1/9789241564748_eng.pdf?ua=1).
7. FalagasM.E., Tansarli G.S., KarageorgopoulosD.E., VardakasK.Z. Deaths attributable to carbapenem-resistant Enterobacteriaceae infections. Emerg Infect Dis. 2014; 20 (7): 1170-1175.
8. Igbinosa O, Dogho P., OsadiayeN. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: A retrospective review of treatment and outcomes in a long-term acute care hospital. Am J Infect Control. 2020; 48 (1): 7-12.
9. Falagas M.E., Lourida P., Poulikakos P., Rafailidis PI., Tansarli G.S. Antibiotic treatment of infections due to carbapenem-resistant Enterobac-teriaceae: systematic evaluation of the available evidence. Antimicrob Agents Chemother. 2014; 58 (2): 654-663.
4. Лечение цефтазидимом-авибактамом сопровождалось существенно меньшей 30-дневной летальностью по сравнению с другими антибиотиками, соответственно, 23,8±13,5% и 41,0±13,6%, р=0,001.
5. Лечение цефтазидимом-авибактамом инфекций, вызванных карбапенеморезистентными энтеробактериями, ассоциируется с достоверно более высоким шансом выздоровления пациентов и меньшим риском летального исхода по сравнению с другими режимами антибактериальной терапии.
6. Цефтазидим-авибактам в комбинации с азтреонамом проявляет высокую активность и клиническую эффективность при инфекциях, вызванных продуцентами MBL.
7. Развитие резистентности Enterobacterales к цефтазидиму-авибактаму во время и после окончания терапии наблюдается редко, в среднем 5,4±4,4%, что характеризует достаточно низкий потенциал антибиотика в селекции устойчивости.
8. Раннее назначение цефтазидима-авибак-тама сопровождается лучшими результатами лечения по сравнению с отсроченной терапией.
Дисклеймер. «Статья подготовлена Сергеем Владимировичем Яковлевым, доктором медицинских наук, профессором кафедры госпитальной терапии №2 1 МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва (Россия), при финансовой поддержке компании Пфайзер. В статье выражена позиция автора, которая может отличаться от позиции компании Пфайзер».
10. Глобальный план действий по борьбе с устойчивостью к противо-микробным препаратам. ВОЗ, 2016 г. (доступно на сайте www.who.int). [Global'nyj plan dejstvij po bor'be s ustojchivost'jyu k protivomikrobnym preparatam. VOZ, 2016 g. (dostupno na sajte www.who.int). (in Russian)]
11. Global priority list of antibiotic-resistant bacteria to guide research, discovery, and development of new antibiotics. WHO, February 27, 2017. (https://www.who.int/medicines/publications/global-priority-list-an-tibiotic-resistant-bacteria/en/)
12. Яковлев С.В., СувороваМ.П., Быков А.О. Инфекции, вызванные кар-бапенеморезистентными энтеробактериями: эпидемиология, клиническое значение и возможности оптимизации антимикробной терапии. Антибиотики и химиотер. 2020; 65 (5-6): 41-69. [Yakovlev S. V., Suvorova M. P., BykovA. O. Infections Caused by Carbapenem-Resis-tant Enterobacterales: Epidemiology, clinical significance, and possibilities for antibiotic therapy optimization. Antibiotiki b Khimioter. 2020; 65 (5-6): 41-69. (in Russian)]
13. PotterR.F.,D'SouzaA.W.,DantasG.The rapid spread of carbapenem-re-sistant Enterobacteriaceae. Drug Resist Updat. 2016; 29: 30-46.
14. Guh A.Y., Bulens S.N., Mu Y. et al. Epidemiology of Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae in 7 US Communities, 2012-2013. JAMA. 2015 Oct 13; 314 (14): 1479-87.
15. van Duin D., Doi Y. The global epidemiology of carbapenemase-pro-ducing Enterobacteriaceae. Virulence. 2017; 8 (4): 460-469.
16. Albiger B., Glasner C., Struelens M.J., Grundmann H., MonnetD.L., European Survey of Carbapenemase-Producing Enterobacteriaceae (EuSCAPE) working group. Carbapenemase-producing Enterobacteriaceae in Europe: assessment by national experts from 38 countries, May 2015. Euro Surveill. 2015; 20 (45): doi: 10.2807/1560-7917.ES.2015.20.45.30062.
17. Ageevets V.A., Partina I.V., Lisitsyna E.S. et al. Emergence of carbapene-mase-producing Gram-negative bacteria in Saint Petersburg, Russia. Int J Antimicrob Agents. 2014; 44 (2): 152-155.
18. Сухорукова М.В., Эдельштеин М.В., Иванчик Н.В. и др. Антибиоти-корезистентность нозокомиальных штаммов Enterobacterales в
стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования «МАРАФОН 2015-2016». Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2019; 21 (2): 147-159. [SukhorukovaM.V., Edel'shtein M.V., IvanchikN.V. i dr. Antibiotikorezis-tentnost' nozokomial'nykh shtammov Enterobacterales v statsionarakh Rossii: rezul'taty mnogotsentrovogo epidemiologicheskogo issledovaniya «MARAFON 2015-2016». Klinicheskaya Mikrobiologiya i Antimikrobnaya Khimioterapiya 2019; 21 (2): 147-159. (in Russian)]
19. Poirel L, Heritier C, Tolun V., Nordmann P. Emergence of oxacillinase-mediated resistance to imipenem in Klebsiella pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 2004; 48:15-22.
20. Baran I., Aksu N. Phenotypic and genotypic characteristics of carbape-nem-resistant Enterobacteriaceae in a tertiary-level reference hospital in Turkey. Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2016; 15: 20.
21. Walsh T.R., Weeks J, Livermore D.M., Toleman M.A. Dissemination of NDM-1 positive bacteria in the New Delhi environment and its implications for human health: an environmental point prevalence study. Lancet Infect Dis. 2011; 11: 355-62.
22. BarantsevichE.P., ChurkinaI.V.,BarantsevichN.E.,PelkonenJ,Schlyakhto E.V., Woodford N. Emergence of Klebsiella pneumoniae producing NDM-1 carbapenemase in Saint Petersburg, Russia. J Antimicrob Chemother. 2013; 68 (5):1204-1206.
23. García-Castillo M, García-Fernández S., Gómez-Gil R., Pitart C, Oviaño M, Gracia-Ahufinger I., Díaz-Regañón J, Tato M, Cantón R.; iCREST Study Group. Activity of ceftazidime-avibactam against carbapenemase-producing Enterobacteriaceae from urine specimens obtained during the infection-carbapenem resistance evaluation surveillance trial (iCREST) in Spain. Int J Antimicrob Agents. 2018; 51 (3): 511-515.
24. Spiliopoulu I., Kazmirczak K, Stone G.G. In vitro activity of ceftazidime/avibactam against isolates of carbapenem-non-susceptible Enterobacteriaceae collected during the INFORM Global Surveillance Programme (2015-17). J Antimicrob Chemother. 2020; 75 (2): 384-391.
25. PiérardD., Stone G.G. In vitro antimicrobial susceptibility of clinical respiratory isolates to ceftazidime-avibactam and comparators (2016-2018). BMC Infect Dis. 2021 Jun 23; 21 (1): 600. doi: 10.1186/s12879-021-06153-0.
26. Kristóf K, Adámková V., Adler A., Gospodarek-Komkowska E, Rafila A., Billová S., Mozejko-Pastewka B., Kiss F. In vitro activity of ceftazidime-avibactam and comparators against Enterobacterales and Pseudomonas aeruginosa isolates from Central Europe and Israel, 2014-2017 and 2018. Diagn Microbiol Infect Dis. 2021 May 7; 101 (1): 115420. doi: 10.1016/j.di-agmicrobio.2021.115420.
27. Bykov A, Suvorova M., Sychev I. et al. Infections in the intensive care unit caused by carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae and Acine-tobacter baumannii: clinical and microbiological characteristics and outcome [astract]. 29th European Conference on Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Amsterdam, The Netherlands, April 13-16, 2019.
28. Shields R.K., Potoski B.A., Haidar G., Hao B., Doi Y., Chen L., Press E.G., Kreiswirth B.N., Clancy C.J., Nguyen M.H. Clinical Outcomes, Drug Toxicity, and Emergence of Ceftazidime-Avibactam Resistance Among Patients Treated for Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae Infections. Clin Infect Dis. 2016 Dec 15; 63 (12): 1615-1618. doi: 10.1093/cid/ciw636.
29. Krapp F., Grant J.L., Sutton S.H., Ozer EA., Barr V.O. Treating complicated carbapenem-resistant enterobacteriaceae infections with ceftazidime/ avibactam: a retrospective study with molecular strain characterisation. Int J Antimicrob Agents. 2017 Jun; 49 (6): 770-773. doi: 10.1016/j.ijanti-micag.2017.01.018.
30. Temkin E., Torre-Cisneros J, Beovic B., Benito N., GiannellaM., Gilarranz R., Jeremiah C., Loeches B., Machuca I., Jiménez-Martín M.J., Martínez JA., Mora-Rillo M., Navas E., Osthoff M., Pozo J.C., Ramos Ramos J.C., Rodriguez M., Sánchez-García M., Viale P., Wolff M., Carmeli Y. Ceftazi-dime-Avibactam as Salvage Therapy for Infections Caused by Carbape-nem-Resistant Organisms. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Jan 24; 61 (2): e01964-16. doi: 10.1128/AAC.01964-16.
31. Shaw E., Rombauts A., Tubau F., Padullés A, Cámara J., Lozano T., Cobo-Sacristán S., Sabe N., Grau I., Rigo-Bonnin R., Dominguez MA., Carratalá J. Clinical outcomes after combination treatment with ceftazidime/avibactam and aztreonam for NDM-1/OXA-48/CTX-M-15-producing Klebsiella pneumoniae infection. J Antimicrob Chemother. 2018 Apr 1; 73 (4): 1104-1106. doi: 10.1093/jac/dkx496.
32. Shields R.K., Nguyen M.H., Chen L., Press E.G., Kreiswirth B.N., Clancy C.J. Pneumonia and Renal Replacement Therapy Are Risk Factors for Ceftazidime-Avibactam Treatment Failures and Resistance among Patients with Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae Infections. Antimicrob Agents Chemother. 2018 Apr 26; 62 (5): e02497-17. doi: 10.1128/AAC.02497-17.
33. Sousa A., Pérez-Rodríguez M.T., Soto A., Rodríguez L., Pérez-Landeiro A., Martínez-LamasL., NodarA., Crespo M. Effectiveness of ceftazidime/avibactam as salvage therapy for treatment of infections due to OXA-48 carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. J Antimicrob Chemother. 2018 Nov 1; 73 (11): 3170-3175. doi: 10.1093/jac/dky295.
34. De la Calle C., Rodríguez O., Morata L., Marco F., Cardozo C., García-Vidal C., Río A.D., Feher C., Pellicé M., Puerta-Alcalde P., Mensa J., Soriano A., Martínez J.A. Clinical characteristics and prognosis of infections caused by OXA-48 carbapenemase-producing Enterobacteriaceae in pa-
tients treated with ceftazidime-avibactam. Int J Antimicrob Agents. 2019 Apr; 53 (4): 520-524. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2018.11.015.
35. Guimaräes T., Nouér S.A., Martins R.C.R., Perdigáo Neto L.V., Martins W.M.B.S., Narciso Barbosa A.C., Ferreira A.L.P., Costa S.F., Gales A.C. Cef-tazidime-Avibactam as salvage therapy for infections caused by Entero-bacteriales coresistant to carbapenems and polymyxins. Antimicrob Agents Chemother. 2019 Sep 23; 63 (10): e00528-19. doi: 10.1128/AAC.00528-19.
36. Jorgensen S.C.J., Trinh T.D., Zasowski E.J., Lagnf A.M., Bhatia S., Melvin S.M., Steed M.E., Simon S.P., Estrada S.J., Morrisette T., Claeys K.C., Rosenberg J.R., Davis S.L., Rybak M.J. Real-World Experience With Ceftazi-dime-Avibactam for Multidrug-Resistant Gram-Negative Bacterial Infections. Open Forum Infect Dis. 2019 Dec 6; 6 (12): ofz522. doi: 10.1093/ofid/ofz522.
37. Castón J.J., Gallo M., García M., Cano A., Escribano A., Machuca I., Gra-cia-Aufinger I., Guzman-Puche J., Pérez-Nadales E., Recio M., Muñoz M., Martínez-Martínez L., Torre-Cisneros J.; Spanish Network for Research in Infectious Diseases (REIPI). Ceftazidime-avibactam in the treatment of infections caused by KPC-producing Klebsiella pneumoniae: factors associated with clinical efficacy in a single-center cohort. Int J Antimicrob Agents. 2020 Sep; 56 (3): 106075. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.106075.
38. KuangH., Zhong C, Wang Y, Ye H, Ao K., ZongZ., LvX. Clinical characteristics and outcomes of patients with multidrug-resistant Gram-negative bacterial infections treated with ceftazidime/avibactam. J Glob Antimicrob Resist. 2020 Dec; 23: 404-407. doi: 10.1016/j.jgar.2020.10.023.
39. Karaiskos I., Daikos G.L., Gkoufa A., Adamis G., Stefos A, Symbardi S., Chrysos G., Filiou E., Basoulis D., Mouloudi E., Galani L., Akinosoglou K., Arvaniti K., Masgala A., Petraki M., Papadimitriou E., Galani I., Poulakou G., Routsi C., Giamarellou H; Hellenic Ceftazidime/Avibactam Registry Study Group. Ceftazidime/avibactam in the era of carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae: experience from a national registry study. J Anti-microb Chemother. 2021 Feb 11; 76 (3): 775-783. doi: 10.1093/jac/dkaa503.
40. Rathish B., Wilson A., Warrier A., Prakash S., Babu R., Joy S. Clinical Outcomes in Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae Infections Treated With Ceftazidime-Avibactam: A Single-Center Observational Study. Cu-reus. 2021 Feb 2; 13 (2): e13081. doi: 10.7759/cureus.13081.
41. Tumbarello M., Raffaelli F., Giannella M., Mantengoli E., Mularoni A., Venditti M., De Rosa F.G., Sarmati L., Bassetti M., Brindicci G., Rossi M., Luzzati R., Grossi PA., Corona A., Capone A, Falcone M., Mussini C., Tre-carichi E.M., Cascio A., Guffanti E., Russo A., De Pascale G., Tascini C., Gentile I., Losito A.R., Bussini L., Conti G., Ceccarelli G., Corcione S., Com-pagno M., Giacobbe D.R., Saracino A., Fantoni M., Antinori S., Peghin M., Bonfanti P., Oliva A., De Gasperi A., Tiseo G., Rovelli C., Meschiari M., Shbaklo N., Spanu T., Cauda R., Viale P. Ceftazidime-avibactam use for KPC-Kp infections: a retrospective observational multicenter study. Clin Infect Dis. 2021 Feb 22; ciab176. doi: 10.1093/cid/ciab176.
42. Aguirregabiria M., Urieta N.A., Soria L.L., Goikoetxea J., Lopez M.K., Andrés J.L.B. Effectiveness of ceftazidime-avibactam in a tertiary hospital of Spain. 30th European Conference on Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Paris, France. Abstract Book 2020, abstract #5572.
43. Bykov A., Suvorova M., Sychev I., Burmistrova E., Ismagilov A., Protsenko D., Yakovlev S. Clinical experience with ceftazidime-avibactam (CAZ-AVI) in the treatment of infections caused by XDR Klebsiella pneumoniae producing OXA-48 carbapenemase. 30th European Conference on Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Paris, France. Abstract Book 2020, abstract #5161.
44. Giamarellou H., Karaiskos I., Gkoufa A., Routsi K., Adamis G., Stefos A. Experience after analysing a ceftazidime/avibactam national registry of infections caused by KPC-producing Klebsiella pneumoniae. 30th European Conference on Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Paris, France. Abstract Book 2020, abstract #5234.
45. Goncette V., Layios N., Frippiat F. Efficacy of ceftazidime-avibactam for multidrug-resistant Gram-negative bacteria infections: a retrospective evaluation in a Belgian teaching hospital. 30th European Conference on Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Paris, France. Abstract Book 2020, abstract #1152.
46. Nunez M., Perez-Bailón A.M., Trigo-Rodriguez M. et al. Real-life experience with ceftazidime-avibactam in South Spain. 30th European Conference on Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Paris, France. Abstract Book 2020, abstract #8318.
47. Fraenkel-Wandel Y., Raveh-BrawerD., Wiener-Well Y., YinnonA.M., Assous M.V. Mortality due to blaKPC Klebsiella pneumoniae bacteraemia. J Antimicrob Chemother. 2016; 71 (4): 1083-1087.
48. Hauck C., Cober E., Richter S.S. et al. Spectrum of excess mortality due to carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infections. Clin Microbiol Infect. 2016; 22 (6): 513-519.
49. Mariappan S., Sekar U., Kamalanathan A. Carbapenemase-producing Enterobacteriaceae: Risk factors for infection and impact of resistance on outcomes. Int J Appl Basic Med Res. 2017; 7 (1): 32-39.
50. Neuner E.A., Yeh J.Y., Hall G.S. et al. Treatment and outcomes in car-bapenem-resistant Klebsiella pneumoniae bloodstream infections. Diagn Microbiol Infect Dis. 2011; 69 (4): 357-362.
51. Patel G., Huprikar S., Factor S.H., Jenkins S.G., Calfee D.P. Outcomes of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infection and the impact
of antimicrobial and adjunctive therapies. Infect Control Hosp Epidemiol. 200В; 29 (12):1099-1106.
Б2. Borer A., Saidel-Odes L., Riesenberg K. et al. Attributable mortality rate for carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae bacteremia. Infect Control Hosp Epidemiol. 2009; 30 (10): 972-976.
Б3. Ben-David D., Kordevani R., Keller N. et al. Outcome of carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae bloodstream infections. Clin Microbiol Infect. 2012; 18 (1): 54-60.
Б4. Marshall S., Hujer A.M., Rojas L.J., Papp-Wallace K.M., Humphries R.M., Spellberg B., Hujer K.M., Marshall E.K., Rudin S.D., Perez F., Wilson B.M., Wasserman R.B., Chikowski L., Paterson D.L., VilaA.J., van Duin D., Kreis-wirth B.N., Chambers H.F., Fowler V.G. Jr, Jacobs M.R., Pulse M.E., Weiss W.J., Bonomo R.A Can Ceftazidime-Avibactam and Aztreonam overcome ß-lactam resistance conferred by metallo-ß-lactamases in Enterobacteriaceae? Antimicrob Agents Chemother. 2017 Mar 24; 61 (4):e02243-16. doi: 10.1128/AAC.02243-16.
ББ. WenzlerE.,DeraedtM.F.,HarringtonA.T.,DanizgerL.H.Synergistic activity of ceftazidime-avibactam and aztreonam against serine and metallo-ß-lactamase-producing gram-negative pathogens. Diagn Microbiol Infect Dis. 2017 Aug; 88 (4): 3Б2-3Б4. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2017.05.009.
56. Avery L.M., Nicolau D.ÍAssessing the in vitro activity of ceftazidime/avi-bactam and aztreonam among carbapenemase-producing Enterobacteriaceae: Defining the zone of hope. Int J Antimicrob Agents. 2018 Nov; Б2 (Б): 688-691. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2018.07.011.
Б7. Davido B., Fellous L., Lawrence C., Maxime V., Rottman M., Dinh A. Cef-tazidime-avibactam and aztreonam, an interesting strategy to overcome ß-lactam resistance conferred by metallo-ß-lactamases in Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Aug 24; 61 (9): e01008-17. doi: 10.1128/AAC.01008-17.
Б8. Veeraraghavan B., Bakthavatchalam Y.D., Soman R., Swaminathan S., Manesh A., Nagvekar V., Nangia V. Management of serious infections caused by metallo ß-lactamases with or without OXA-48-like expressing Enterobacterales with aztreonam and ceftazidime/avibactam combination: Dosing strategy for better clinical outcome. Indian J Med Microbiol. 2021 Jul;39(3):286-288. doi: 10.1016/j.ijmmb.2021.04.002.
Б9. Biagi M., Wu T., Lee M., Patel S., Butler D., Wenzler E. Searching for the optimal treatment for metallo- and serine-ß-lactamase producing Enterobacteriaceae: aztreonam in combination with ceftazidime-avibactam or meropenem-vaborbactam. Antimicrob Agents Chemother. 2019 Sep 30; 63 (12): e01426-19. doi: 10.1128/AAC.01426-19.
60. O'Donnell J.N., Xu A., Lodise T.P. Intravenous Compatibility of Ceftazi-dime-Avibactam and Aztreonam Using Simulated and Actual Y-site Administration. Clin Ther. 2020 Aug; 42 (8): 1580-1586.e2. doi: 10.1016/j.clinthera.2020.06.005.
61. Castón J.J., Lacort-Peralta I., Martín-Dávila P., Loeches B., Tabares S., Temkin L., Torre-Cisneros J, Paño-Pardo J.R. Clinical efficacy of ceftazidime/avibactam versus other active agents for the treatment of bacteremia due to carbapenemase-producing Enterobacteriaceae in hematologic patients. Int J Infect Dis. 2017 Jun; Б9: 118-123. doi: 10.1016/j.ijid.2017.03.021.
62. Shields R.K., Nguyen M.H., Chen L., Press E.G., Potoski B.A., Marini R.V., Doi Y., Kreiswirth B.N., Clancy C.J. Ceftazidime-avibactam is superior to other treatment regimens against carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae bacteremia. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Jul 2Б; 61 (8): e00883-17. doi: 10.1128/AAC.00883-17.
63. van Duin D., Lok J.J., Earley M., Cober E., Richter S.S., Perez F., Salata RA., KalayjianR.C., WatkinsR.R., Doi Y., KayeK.S., Fowler VG. Jr., Paterson D.L., Bonomo R.A., Evans S; Antibacterial Resistance Leadership Group. Colistin versus ceftazidime-avibactam in the treatment of infections due to carbapenem-resistant Enterobacteriaceae. Clin Infect Dis. 2018 Jan 6; 66 (2): 163-171. doi: 10.1093/cid/cix783.
64. Alraddadi B.M., Saeedi M., Qutub M., Alshukairi A., Hassanien A., Wali G. Efficacy of ceftazidime-avibactam in the treatment of infections due to carbapenem-resistant Enterobacteriaceae. BMC Infect Dis. 2019 Sep 4; 19 (1): 772. doi: 10.1186/s12879-019-4409-1
65. Tumbarello M., Trecarichi E.M., CoronaA., De Rosa F.G., Bassetti M., Mussini C., Menichetti F., Viscoli C., Campoli C., Venditti M., De Gasperi A., Mularoni A., Tascini C., Parruti G., Pallotto C., Sica S., Concia E., Cultrera R., De Pascale G, Capone A, Antinori S., Corcione S., Righi E., Losito A.R., Digaetano M., Amadori F., Giacobbe D.R., Ceccarelli G., MazzaE., Raffaelli F., Spanu T., Cauda R., Viale P. Efficacy of ceftazidime-avibactam salvage therapy in patients with infections caused by Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae. Clin Infect Dis. 2019 Jan 18; 68 (3): 355-364. doi: 10.1093/cid/ciy492.
66. Ackley R., Roshdy D., Meredith J, Minor S., Anderson W.E, Capraro GA., Polk C. Meropenem-Vaborbactam versus Ceftazidime-Avibactam for Treatment of Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae Infections. Antimicrob Agents Chemother. 2020 Apr 21; 64 (5): e02313-19. doi: 10.1128/AAC.02313-19.
67. Tsolaki V., Mantzarlis K., Mpakalis A., Malli E., TsimpoukasF., Tsirogianni A., Papagiannitsis C., Zygoulis P., Papadonta M.E., Petinaki E., Makris D., ZakynthinosE. Ceftazidime-avibactam to treat life-threatening infections by carbapenem-resistant pathogens in critically ill mechanically ventilated patients. Antimicrob Agents Chemother. 2020 Feb 21; 64 (3): e02320-19. doi: 10.1128/AAC.02320-19.
68. Falcone M, Daikos G.L, Tiseo G, Bassoulis D, Giordano C., Galfo V., Leonildi A., Tagliaferri E., Barnini S., Sani S., Farcomeni A., Ghiadoni L, Menichetti F. Efficacy of ceftazidime-avibactam plus aztreonam in patients with bloodstream infections caused by metallo-ß-lactamase-pro-ducing Enterobacterales. Clin Infect Dis. 2021 Jun 1; 72 (11): 1871-1878. doi: 10.1093/cid/ciaa586.
69. Gu J, Xu J, Zuo T.T., Chen Y.B. Ceftazidime-avibactam in the treatment of infections from carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae: Cefta-zidime-avibactam against CR-KP infections. J Glob Antimicrob Resist. 2021 May 18; 26: 20-25. doi: 10.1016/j.jgar.2021.04.022.
70. Hakeam H.A., Alasahli H., Albabtain L, Alassaf S, Al Duhailib Z, Altha-wadi S. Effectiveness of ceftazidime-avibactam versus colistin in treating carbapenem-resistant Enterobacteriaceae bacteremia. Int J Infect Dis. 2021 Aug;109:1-7. doi: 10.1016/j.ijid.2021.05.079.
71. ZhongH, Zhao X.Y., ZhangZ.L.., GuZ.C., Zhang C, Gao Y., Cui M. Evaluation of the efficacy and safety of ceftazidime/avibactam in the treatment of Gram-negative bacterial infections: a systematic review and meta-analysis. Int J Antimicrob Agents. 2018 Oct; 52 (4): 443-450. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2018.07.004.
72. Onorato L., Di Caprio G., Signoriello S., Coppola N. Efficacy of ceftazidime/avibactam in monotherapy or combination therapy against carbapenem-re-sistant Gram-negative bacteria: A meta-analysis. Int J Antimicrob Agents. 2019 Dec; 54 (6): 735-740. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2019.08.025.
73. Alghoribi M.F., Alqurashi M., Okdah L., Alalwan B., AlHebaishi Y.S., Al-malki A., Alzayer M.A., Alswaji A.A., Doumith M., Barry M. Successful treatment of infective endocarditis due to pandrug-resistant Klebsiella pneumoniae with ceftazidime-avibactam and aztreonam. Sci Rep. 2021 May 6; 11 (1): 9684. doi: 10.1038/s41598-021-89255-8.
74. lacovelli A, Spaziante M., Moghazi S., Giordano A, Ceccarelli G., Venditti M. A challenging case of carbapenemase-producing Klebsiella pneu-moniae septic thrombophlebitis and right mural endocarditis successfully treated with ceftazidime/avibactam. Infection. 2018 Oct; 46 (5): 721-724. doi: 10.1007/s15010-018-1166-9.
75. Barlow G., MoriceA. Successful treatment of resistant Burkholderia mul-tivorans infection in a patient with cystic fibrosis using ceftazidime/avibactam plus aztreonam. J Antimicrob Chemother. 2018 Aug 1; 73 (8): 2270-2271. doi: 10.1093/jac/dky136.
76. Chen W., Sun L., Guo L., Cao B., Liu Y., Zhao L., Lu B., Li B., Chen J, Wang C. Clinical outcomes of ceftazidime-avibactam in lung transplant recipients with infections caused by extensively drug-resistant gram-negative bacilli. Ann Transl Med. 2020 Feb; 8 (3): 39. doi: 10.21037/atm. 2019.10.40.
77. Cairns K.A., Hall V., Martin G.E., Griffin D.W.J, Stewart J.D., Khan S.F., Abbott I.J., Meher-Homji Z., Morrissey C.O., Sia C., Love J., Corallo C.E., BerginP., SharmaA, Basu G., Spencer A., PelegA.Y. Treatment of invasive IMP-4 Enterobacter cloacae infection in transplant recipients using ceftazidime/avibactam with aztreonam: A case series and literature review. Transpl Infect Dis. 2021 Apr; 23 (2): e13510. doi: 10.1111/tid.13510.
78. Jacobs D.M., DiTursi S., Ruh C., Sharma R., Claus J., Banjade R., Rao G.G. Combination treatment with extended-infusion ceftazidime/avibactam for a KPC-3-producing Klebsiella pneumoniae bacteraemia in a kidney and pancreas transplant patient. Int J Antimicrob Agents. 2016 Aug; 48 (2): 225-7. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2016.06.002.
79. Leön-Borrds R., Älvarez-Cardona J., Vidal J.A., Guiot H.M. Ceftazidime/avibactam for refractory bacteremia, vertebral diskitis/os-teomyelitis with pre-vertebral abscess and bilateral psoas pyomyositis secondary to Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing bacteria (KPC). P R Health Sci J 2018 Jun; 37 (2): 128-131.
80. Holyk A., Belden V, Lee J.J., Musick W., Keul R., Britz G.W., Lin J. Ceftazidime/avibactam use for carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae meningitis: a case report. J Antimicrob Chemother. 2018 Jan 1; 73 (1): 254-256. doi: 10.1093/jac/dkx358.
81. Zhou Q., Wang H., Zhan T., YangX., Wen L. Successful treatment of ventriculitis caused by mdr/xdr gram-negative bacillus using ceftazidime/avibactam: case series and literature review. Infect Drug Resist. 2021 May 5; 14: 1691-1701. doi: 10.2147/IDR.S306222.
82. Bulbin A, Bono C., Philp T., Mariano N., Urban C. Successful Treatment of Klebsiella pneumoniae Harboring a Klebsiella pneumoniae Carba-penemase Isolated from Lumbar Wound Infection and Blood in a Patient with Hardware Retention. Case Rep Infect Dis. 2017; 2017: 9028543. doi: 10.1155/2017/9028543.
83. Vena A., Giacobbe D.R., Castaldo N., Cattelan A., Mussini C., Luzzati R et al. Clinical experience with ceftazidime-avibactam for the treatment of infections due to multidrug-resistant gram-negative bacteria other than carbapenem-resistant Enterobacterales. Antibiotics (Basel). 2020 Feb 9; 9 (2): 71. doi: 10.3390/antibiotics9020071.
84. Программа СКАТ (Стратегия Контроля Антимикробной Терапии) при оказании стационарной медицинской помощи. Российские клинические рекомендации. Под ред. С.В. Яковлева, Н.И. Брико, С.В. Сидоренко, Д.Н. Проценко. М.: Издательство «Перо», 2018; 156. [Programma SKAT (Strategiya Kontrolya Antimikrobnoj Terapii) pri oka-zanii statsionarnoj meditsinskoj pomoshchi. Rossijskie klinicheskie re-komendatsii. Ed. S.V Yakovleva, N.I. Briko, S.V Sidorenko, D.N. Protsenko. M.: Izdatel'stvo «Pero», 2018; 156. (in Russian)]
85. Сепсис: классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Под ред. Б.Р. Гельфанда. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2017; 408. [Sepsis: klassifikatsiya, kliniko-diag-nosticheskaya kontseptsiya i lechenie. Ed. B.R. Gel'fanda. Moscow: OOO «Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo», 2017; 408. (in Russian)]
86. Bassetti M, Righi E., Vena A., Graziano E, Russo A., Peghin M. Risk stratification and treatment of ICU-acquired pneumonia caused by multi-drug- resistant/extensively drug-resistant/pandrug-resistant bacteria. Curr Opin Crit Care. 2018; 24 (5): 385-393.
87. Burillo A., Muñoz P., Bouza E. Risk stratification for multidrug-resistant Gram-negative infections in ICU patients. Curr Opin Infect Dis. 2019; 32 (6): 626-637.
Информация об авторах
Яковлев Сергей Владимирович — д. м. н., профессор кафедры госпитальной терапии №2 Института клинической медицины Первого Московского государственного медицинского университета им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); врач-клинический фармаколог городской клинической больницы им. С. С. Юдина ДЗМ, Москва, Российская Федерация. ORCID 0000-0001-7606-8608
88. Белобородов В.Б., Гусаров В.Г., Дехнич А.В., Замятин М.Н., Зубарева НА., Зырянов С.К., Камышова ДА., Климко Н.Н., Козлов PC, Кулабухов В.В., Полушин Ю.С., Руднов ВА., Сидоренко С.В., Шлык И.В., Эдельштейн М.В., Яковлев С.В. Методические рекомендации «Диагностика и антимикробная терапия инфекций, вызванных полирезистентными микроорганизмами». Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2020; 17 (1): 52-83. [Beloborodov V.B., Gusarov V.G., Dekhnich AV, Zamyatin M.N., Zubareva NA., Zyryanov S.K., Kamyshova DA, Klimko N.N., Kozlov R.S., Ku-labukhov V.V, Polushin Jyu.S, RudnovVA, Sidorenko S.V, Shlyk I.V, Edel'shtejn M.V, YakovlevS.V Metodicheskie rekomendatsii «Diagnostika i antimikrob-naya terapiya infektsij, vyzvannykh polirezistentnymi mikroorganizmami». Vestnik anesteziologii i reanimatologii. 2020; 17 (1): 52-8.3. (in Russian)]
About the authors
Sergey V. Yakovlev — D. Sc. in medicine, I. M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), City Clinical Hospital named after CC Yudin, Moscow, Russian Federation. ORCID 0000-0001-7606-8608
