CC BY
6Клинический опыт DOI: 10.24412/2076-4189-2024-13134
Клиническая эффективность фиксированной комбинации амлодипин/индапамид/периндоприл у пациентов в зависимости от назначения бисопролола: результаты post hoc анализа исследования ТРИКОЛОР
Ю.А. Карпов, Н.А. Логунова, Б.Б. Квасников, Ю.В. Хомицкая
Целью исследования являлось описание антигипертензивной эффективности терапии тройной фиксированной комбинацией (ФК) амлодипин/индапамид/периндоприл у пациентов, получавших ß-блокатор бисопролол, по сравнению с пациентами, не принимавшими ß-блокаторы на момент включения в исследование. ТРИКОЛОР (NCT03722524) - наблюдательное проспективное исследование (n = 1247), в котором продемонстрирована высокая антигипертензивная эффективность и хорошая переносимость тройной ФК амлодипин/индапамид/периндоприл. В подгрупповой анализ были включены данные 884 пациентов, из которых 238 (26,9%) получали бисопролол и 646 (73,1%) не получали ß-блокаторы. Пациенты, получавшие другие ß-блокаторы, кроме бисопролола, в анализ не включались (n = 363). Исходно пациенты группы бисопролола по сравнению с группой, не получавшей ß-блокаторы, были старше, имели более высокий индекс массы тела, более высокую (2-ю) степень артериальной гипертонии (АГ) и большую длительность АГ. У них чаще встречалась сопутствующая коморбидная патология. На фоне терапии тройной ФК амлодипин/индапа-мид/периндоприл через 12 нед наблюдения в группе бисопролола и в группе без приема ß-блокаторов отмечалось значимое снижение по сравнению с исходными показателями систолического артериального давления (АД) (на 33,1 (11,8) и 33,5 (11,9) мм рт. ст. соответственно) и диастолического АД (на 14,5 (8,6) и 14,3 (8,5) мм рт. ст. соответственно), без значимых различий между группами. Не было отмечено значимой разницы между указанными группами по частоте достижения целевых уровней АД <140/90 и <130/80 мм рт. ст. В группе бисопролола по сравнению с группой без приема ß-блокаторов на всех визитах наблюдения отмечалось значимо более выраженное снижение по сравнению с исходными показателями частоты сердечных сокращений (ЧСС), с наибольшей разницей к 12-й неделе - на 7,8 (9,0) и 4,6 (13,1) в 1 мин соответственно (p = 0,0003). Таким образом, данные проведенного субанализа исследования ТРИКОЛОР у пациентов в зависимости от исходного приема ß-блокатора бисопролола демонстрируют хорошую анти-гипертензивную эффективность ФК амлодипин/индапамид/периндоприл, сопоставимую с группой, не получавшей ß-блокаторы, при более выраженном снижении ЧСС в группе бисопролола.
Ключевые слова: артериальная гипертония, тройная фиксированная комбинация, амлодипин/индапамид/периндо-прил, ß-блокатор, бисопролол.
Артериальная гипертония (АГ) является важной проблемой здравоохранения во всем мире в связи с ее высокой распространенностью и сопутствующим высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Согласно последнему глобальному докладу Всемирной организации здравоохранения (2023), АГ диагностируется у 54% взрос-
Юрий Александрович Карпов - докт. мед. наук, профессор, рук. отдела ангиологии ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е.И. Чазова" Минздрава России, Москва. Наталья Александровна Логунова - канд. мед. наук, медицинский менеджер АО "Сервье", Москва. Борис Борисович Квасников - канд. мед. наук, менеджер медицинской группы АО "Сервье", Москва. Юнона Владиславовна Хомицкая - канд. мед. наук, медицинский директор АО "Сервье", Москва. Контактная информация: Логунова Наталья Александровна, [email protected]
лых, только 42% больных получают лечение, и всего 21% пациентов достигают контроля над АГ [1].
Подобная печальная тенденция с ведением пациентов с АГ отмечается и в Российской Федерации. Так, по последним данным опубликованного в конце 2023 г. крупного эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ3 (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации. Третье обследование), проведенного в период пандемии СОУЮ-19 (2020-2022 годы) и охватывающего репрезентативную выборку 15 российских регионов (п = 28 611), распространенность АГ остается по-прежнему высокой (53,9%), осведомленность о наличии заболевания составляет 77,7%, охват лечением - 63,4%, эффективно лечатся и контролируют АГ 44,0 и 27,9% пациентов соответственно [2].
Связь между достижением адекватного контроля артериального давления (АД) и значимым улучшением долго-
срочных клинических исходов у пациентов с АГ со снижением риска инфаркта миокарда (ИМ), хронической сердечной недостаточности (ХСН), инсульта и хронической болезни почек была показана в многочисленных рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) и метаанализах [3]. В рекомендациях Европейского общества по артериальной гипертонии (European Society of Hypertension, ESH) 2023 г. подчеркивается, что величина снижения АД является ключевым фактором улучшения сердечно-сосудистого прогноза [4].
Пять классов антигипертензивных препаратов (АГП) -ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), p-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов (БКК) и тиа-зидные/тиазидоподобные диуретики, - продемонстрировавших в РКИ не только эффективное снижение АД, но и положительное влияние на частоту ССО, являются основными средствами антигипертензивной терапии (АГТ) [4, 5]. У большинства пациентов с АГ рекомендуется старт АГТ с двухкомпонентной комбинации. Предпочтительными являются комбинации ингибитора ренин-ангиотен-зин-альдостероновой системы (иРААС) (ИАПФ или БРА) с БКК или тиазидным/тиазидоподобным диуретиком. При недостаточном контроле АД на фоне использования максимальных рекомендованных и переносимых доз двухком-понентной комбинации следует интенсифицировать терапию путем перехода на трехкомпонентную комбинацию, как правило в виде иРААС + БКК + тиазидный/тиазидопо-добный диуретик.
Показания к применению p-блокаторов за последние 60 лет с момента их появления прошли интересный путь - от лечения АГ до улучшения сердечно-сосудистого прогноза у пациентов с ХСН. В предыдущих рекомендациях ESC (European Society of Cardiology - Европейское общество кардиологов) 2018 г. и рекомендациях ESH/ISH (International Society of Hypertension - Международное общество по артериальной гипертонии) 2020 г., несмотря на то что p-блокаторы были отнесены к числу 5 основных классов АГП, в общем алгоритме фармакотерапии АГ они рекомендовались только в конкретных клинических ситуациях: у пациентов со стенокардией напряжения, нуждающихся в контроле частоты сердечных сокращений (ЧСС), перенесших ИМ, имеющих ХСН со сниженной фракцией выброса, а также в качестве альтернативы ИАПФ или БРА у молодых женщин с АГ, планирующих беременность [6, 7]. В последних рекомендациях ESH (2023) позиции p-блокато-ров претерпели изменения, эксперты посчитали возможным использовать их как на старте АГТ в качестве монотерапии, так и на любом шаге комбинированной терапии в следующих клинических ситуациях: ХСН со сниженной фракцией выброса, антиишемическая терапия при ише-мической болезни сердца (ИБС), контроль ЧСС при фибрилляции предсердий (класс рекомендаций I, уровень доказательности А) [4].
В связи с изложенным представляет интерес оценка антигипертензивной эффективности у пациентов с АГ при дополнительном назначении p-блокаторов к тройной АГТ. Ранее нами был проведен post hoc анализ данных исследования ТРИКОЛОР, оценивающий взаимосвязь между исходными характеристиками и статусом приема p-блокатора бисопролола (как самого часто назначаемого p-блокатора в данном исследовании и в России в целом), в котором были проанализированы предикторы назначения этой группы АГП [8]. Анализ включал данные 1126 пациентов, из которых 430 (38,2%) получали p-блокаторы, при этом бисопролол был назначен 238 пациентам (19,1%). Группу сравнения составили 888 пациентов, не принимавших бисопролол. Были выявлены статистически значимые, но слабые взаимосвязи между фактом приема бисопроло-ла и такими исходными характеристиками пациентов, как большие индекс массы тела (ИМТ), окружность талии, ЧСС и длительность АГ. Кроме того, наличие дислипидемии, гипертрофии левого желудочка, ХСН, ИБС, ИМ и инсуль-та/транзиторной ишемической атаки (ТИА) в анамнезе значимо повышало вероятность назначения бисопролола на момент включения в исследование, подтверждая тот факт, что назначение бисопролола имело место у более тяжелых пациентов с АГ и сопутствующей сердечно-сосудистой патологией [8].
Целью данного post hoc анализа исследования ТРИКОЛОР явилась оценка результатов, полученных в ходе дополнительного анализа исходных характеристик пациентов, получавших сопутствующую терапию бисопрололом, в сравнении с пациентами, в схеме терапии которых не использовались p-блокаторы, а также данных, описывающих антигипертензивную эффективность тройной ФК амлоди-пин/индапамид/периндоприл в зависимости от исходного приема бисопролола по сравнению с пациентами, не получавшими терапию p-блокаторами на момент включения в исследование.
Материал и методы
ТРИКОЛОР (NCT03722524) (Применение Тройной фиксиРованной комбинации в лечении артериальной гИпер-тензии - возможность эффеКтивного кОнтроЛя артериального давления при использовании кОмбинированной антигипертензивной теРапии) - наблюдательное проспективное исследование, проведенное в большой выборке амбулаторных пациентов с АГ (n = 1247), первичной конечной точкой которого являлось изменение уровня офисного АД через 3 мес наблюдения [8].
В ранее опубликованной статье по основным результатам исследования ТРИКОЛОР были подробно описаны материалы и методы этого исследования [9].
Все включенные в исследование пациенты принимали ФК амлодипин/индапамид/периндоприл 1 раз в день в 3 различных дозировках (5/1,25/5, 5/2,5/10 и 10/2,5/10 мг). За 12 нед наблюдения были отмечены хорошая антиги-
Таблица 1. Основные исходные демографические и клинические характеристики пациентов в анализируемых группах (п = 884)
пертензивная эффективность и хорошая переносимость тройной ФК амлодипин/индапамид/периндоприл. К концу наблюдения отмечалось значимое снижение систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) - на 33,5 и 14,3 мм рт. ст. соответственно (р < 0,001). Через 3 мес наблюдения целевой уровень (ЦУ) АД <140/90 мм рт. ст.
был достигнут у подавляющего большинства пациентов - у 93,4%, а более жесткий ЦУ АД <130/80 мм рт. ст. - у 67,8% пациентов [9].
В ходе проведения подгруппового анализа для описания основных исходных характеристик в указанной популяции использовались методы описательной статистики. Для описания количественных переменных рассчитывались следующие статистические характеристики: количество наблюдений (n), среднее арифметическое (стандартное отклонение) (M (SD)), 95% доверительный интервал (ДИ) для среднего, медиана. Описание качественных признаков было представлено в виде долей в процентах и абсолютного числа наблюдений. Исходные характеристики были проанализированы в выборке пациентов, начавших лечение. Динамика уровней САД и ДАД также оценивалась в выборке пациентов, начавших лечение. При проведении сравнительного анализа данных в случае их нормального распределения использовался t-критерий Стьюдента для парных измерений. Для оценки различий между 2 связанными выборками по уровню признака, измеренного количественно, использовался критерий Вилкоксона, для категориальных переменных - критерий Мак-Немара. Сравнительный анализ качественных переменных проводили с использованием критерия х2 Пирсона или точного критерия Фишера.
Результаты
В субанализ были включены данные 884 пациентов, из которых 238 (26,9%) получали бисопролол и 646 (73,1%) не получали p-блокаторы. Пациенты, получавшие другие p-блокаторы, кроме бисопролола, в анализ не включались (n = 363). Исходно пациенты группы бисопролола по сравнению с группой, не получавшей p-блокаторы, были старше (60,2 (9,6) vs 58,2 (10,5) года; р = 0,037), имели более высокий ИМТ (30,4 (5,1) vs 28,6 (4,2) кг/м2; р < 0,001), чаще имели 2-ю степень АГ (95,1 vs 90,0%; p = 0,029) и большую длительность АГ (12,0 (7,2) vs 9,7 (7,0) года; p < 0,0001) (табл. 1). У них чаще встречались такие факторы риска, как курение (27,3 vs 21,8%; р = 0,03), дислипидемия (74,4 vs 59,9%; р < 0,0001), ИБС (42,0 vs 12,1%; р < 0,0001), ХСН (48,3 vs 24,3%; р < 0,0001), ожирение (50,4 vs 34,6%; р < 0,0001), а также инсульт/ТИА в анамнезе (8,0 vs 4,3%; p = 0,043), по сравнению с группой, не получавшей p-блокаторы. Исходно гемодинамические показатели в группах бисопролола и без приема p-блокаторов были сопоставимы (см. табл. 1).
На фоне терапии тройной ФК амлодипин/индапа-мид/периндоприл через 12 нед наблюдения в группе би-сопролола и в группе без приема p-блокаторов отмечалось значимое снижение по сравнению с исходными показателями уровней САД (на 33,1 (11,80) и 33,5 (11,88) мм рт. ст. соответственно) и ДАД (на 14,5 (8,64) и 14,3 (8,45) мм рт. ст. соответственно), без значимых различий между группами. При этом через 2 нед наблюдения в группе бисопролола отмечались значимо более высокие показатели САД по сравнению с группой, не получавшей p-блокаторы, - 140,6
Характеристики Получавшие бисопролол (n = 238) Не получавшие p-блокаторы (n = 646) р
Демографические
Возраст, годы (М (БЭ)) 60,2 (9,6) 58,2 (10,5) 0,037
Мужчины, п (%) 97 (40,8) 243 (37,6) 0,439
Масса тела, кг (М (БЭ)) 87,2 (15,5) 81,5 (13,1) <0,0001
ИМТ, кг/м2 (М (БЭ)) 30,4 (5,1) 28,6 (4,2) <0,0001
Клинические
АГ, п (%)
1-й степени 11 (4,9) 64 (10,0) 0,0282
2-й степени 214 (95,1) 578 (90,0) 0,0282
Длительность АГ, годы (М (БЭ)) 12,0 (7,2) 9,7 (7,0) <0,0001
Курение, п (%)
курят в настоящее время 65 (27,3) 141 (21,8) 0,0259
курили в прошлом 41 (17,2) 83 (12,8) 0,0259
ИБС, п (%) 100 (42,0) 78 (12,1) <0,0001
ХСН 1-11 функционального класса по ИУИА, п (%) 115 (48,3) 157 (24,3) <0,0001
Инсульт/ТИА в анамнезе, п (%) 19 (8,0) 28 (4,3) 0,0426
Гипертрофия левого желудочка, п (%) 202 (84,9) 499 (77,2) 0,0007
Нарушение толерантности к глюкозе, п (%) 49 (20,6) 95 (14,7) 0,0388
Ожирение (ИМТ >30 кг/м2), п (%) 119 (50,4) 223 (34,6) <0,0001
Сахарный диабет, п (%) 22 (9,2) 44 (6,8) 0,285
Дислипидемия, п (%) 177 (74,4) 387 (59,9) <0,0001
САД, мм рт. ст. (М (БЭ)) 159,2 (11,5) 158,4 (11,4) 0,373
ДАД, мм рт. ст. (М (БЭ)) 91,8(8,1) 91,2 (7,7) 0,351
ЧСС, в 1 мин (М (БЭ)) 75,0 (10,3) 73,8 (7,8) 0,201
Обозначения: NYHA - New York Heart Association (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов).
(10,84) и 139,6 (10,76) мм рт. ст. соответственно (табл. 2). Несмотря на исходно сопоставимую ЧСС в группах, через 4 и 12 нед наблюдения в группе бисопролола отмечался значимо более низкий уровень ЧСС по сравнению с группой, не получавшей р-блокаторы (р = 0,036 и р = 0,0001 соответственно). При этом в группе бисопролола по сравнению с группой без приема р-блокаторов снижение ЧСС к 12-й неделе наблюдения по сравнению с исходными показателями было статистически значимо более выраженным - 7,8 (9,0) и 4,6 (13,05) в 1 мин соответственно (р = 0,0003) (см. табл. 2).
Не было отмечено статистически значимой разницы между анализируемыми группами по частоте достижения как ЦУ АД <140/90 мм рт. ст. (97,0 уэ 95,3%; р = 0,382), так и более жестких значений АД <130/80 мм рт. ст. (37,8 уэ 41,2%; р = 0,407) (см. табл. 2).
Обсуждение
В ранее проведенных международных и российских наблюдательных исследованиях, в которых была продемонстрирована антигипертензивная эффективность тройной ФК амлодипин/индапамид/периндоприл, допускалось дополнительное назначение другой АГТ, такой как р-блокаторы, а-адреноблокаторы, агонисты 11-имида-золиновых рецепторов, петлевые и калийсберегающие диуретики [10-13]. При этом в исследованиях реальной клинической практики влияние дополнительной АГТ на итоговую антигипертензивную эффективность указанной тройной ФК не оценивалось.
Проведенные нами субанализы исследования ТРИКОЛОР в зависимости от приема р-блокатора бисо-пролола как самого часто назначаемого в исследовании р-блокатора впервые дают представление о влиянии сопутствующей АГТ на итоговую антигипертензивную эффективность комбинированной терапии.
В недавно опубликованном научном обзоре в. Мапаа е1 а1. был представлен анализ данных по применению р-блокаторов для лечения АГ, в котором отмечено, что некоторые руководства по АГ убрали р-блокаторы из категории препаратов первого выбора [14]. Однако это понижение их значимости может быть неоправданным, поскольку р-блокаторы, как и другие основные классы АГП, имеют убедительные доказательства в предотвращении ССО. Предполагаемые недостатки р-блокаторов, такие как повышенный риск депрессии или эректильной дисфункции, возможно, были преувеличены. р-блокаторы оказывают благоприятное влияние при различных клинических состояниях, которые могут быть сопутствующими при АГ, что делает обоснованным их использование как в качестве специфического лечения, так и в качестве сопутствующего лечения потенциально распространенных в клинической практике состояний. В данном обзоре обозначено около 50 клинических состояний, при которых применение р-блокаторов может быть полезным и обоснованным [14].
Таблица 2. Основные показатели эффективности в анализируемых группах(п = 884)
Параметры Получавшие бисопролол (П = 238) Не получавшие р-блокаторы (П = 646) р
САД, мм рт. ст. (М (БЭ))
У1 159,2 (11,53) 158,4 (11,42) 0,416
У2 140,6 (10,84) 139,6 (10,76) 0,046
У3 131,7 (9,21) 130,8 (9,38) 0,085
У4 126,1 (6,81) 125,0 (7,81) 0,009
АСАД, мм рт. ст. (М (БЭ))
У2-У1 -18,6 (11,31) -19,1 (11,28) 0,550
У3-У1 -27,5 (11,42) -27,7 (12,12) 0,492
У4-У1 -33,1 (11,80) -33,5 (11,88) 0,485
ДАД, мм рт. ст. (М (БЭ))
У1 91,8 (8,10) 91,2 (7,71) 0,362
У2 83,0 (7,14) 83,2 (6,83) 0,836
У3 79,7 (6,24) 79,4 (6,44) 0,695
У4 77,3 (5,28) 77,0 (5,74) 0,507
АДАД, мм рт. ст. (М (БЭ))
У2-У1 -8,9 (7,80) -8,0 (7,40) 0,245
У3-У1 -12,2 (8,51) -11,9 (8,14) 0,520
У4-У1 -14,5 (8,64) -14,3 (8,45) 0,668
ЧСС, в 1 мин (М (БЭ))
У1 75,0 (10,24) 73,8 (7,80) 0,217
У2 70,8 (7,94) 70,9 (6,00) 0,254
У3 68,6 (6,65) 69,4 (5,41) 0,036
У4 67,2 (6,02) 69,1 (11,71) 0,0001
АЧСС, в 1 мин (М (БЭ))
У2-У1 -4,1 (7,17) -2,8 (5,69) 0,0005
У3-У1 -6,4 (8,13) -4,3 (6,86) 0,0005
У4-У1 -7,8 (9,00) -4,6 (13,05) 0,0003
Достижение ЦУ АД <140/90 мм рт. ст., п (%)
У2 85 (36,2) 266 (42,3) 0,121
У3 178 (76,1) 483 (76,9) 0,865
У4 224 (97,0) 590 (95,3) 0,382
Достижение ЦУ АД <130/80 мм рт. ст., п (%)
У2 14 (5,9) 48 (7,6) 0,478
У3 47 (20,0) 144 (22,8) 0,431
У4 88 (37,8) 257 (41,2) 0,407
Обозначения: АДАД - изменение ДАД по сравнению с исходными значениями, АСАД - изменение САД по сравнению с исходными значениями, АЧСС - изменение ЧСС по сравнению с исходными значениями, У1 - визит 1 (включения), У2 - визит 2 (через 2 нед), У3 - визит 3 (через 4 нед), У4 - визит 4 (через 12 нед).
с
В результате проведенного post hoc анализа данных исследования ТРИКОЛОР мы также подтвердили, что назначение p-блокатора бисопролола имело место у более тяжелых пациентов с сопутствующей коморбидной патологией. Важно отметить, что, несмотря на назначение бисопролола в дополнение к тройной ФК амлодипин/индапа-мид/периндоприл, пациенты группы бисопролола имели значимо более высокие уровни САД через 2 и 12 нед наблюдения, хотя по величине снижения САД и ДАД не отмечалось значимых различий между группами. Добавление p-блокатора бисопролола в схему терапии пациентов, получающих тройную АГТ ИАПФ + БКК + диуретик, сопровождалось антигипертензивной эффективностью, сопоставимой с той, что наблюдалась в группе пациентов, не получавших p-блокаторы, это можно объяснить наличием множества факторов, влияющих в итоге на выраженность антигипертензивного эффекта. В частности, исходные характеристики пациентов в группе бисопролола указывают на то, что это были более отягощенные пациенты, нуждающиеся в большей интенсификации терапии для получения сопоставимого с другой группой результата (большая доля пациентов с АГ 2-й степени, большая длительность АГ, больший ИМТ, больший процент пожилых и курильщиков, большая частота сопутствующих заболеваний, таких как ИБС, ХСН, инсульт/ТИА в анамнезе, дислипидемия). Указанные состояния сами по себе могут являться факторами, негативно влияющими на конечную эффективность проводимой АГТ. Однако в данном post hoc анализе нами отдельно не выполнялась оценка влияния указанных факторов на антигипертензивную эффективность ФК амлодипин/инда-памид/периндоприл. Несмотря на сопоставимую исходную ЧСС в группах, терапия бисопрололом приводила к значимому снижению ЧСС у пациентов, однако это не сопровождалось дополнительным антигипертензивным эффектом. Эта находка, с одной стороны, противоречит тому, что p-блокаторы эффективно снижают периферическое АД. С другой стороны, у пациентов с повышенным пульсовым АД эффективность p-блокаторов в снижении центрального АД может уменьшаться, что в итоге может отражаться и на степени снижения периферического АД. Тот факт, что пациенты, получавшие бисопролол в исследовании ТРИКОЛОР, были более пожилыми, а также имели ряд ко-морбидных состояний, сопровождающихся потенциальной вероятностью повышенного пульсового АД, может отчасти объяснять выявленный нами при анализе данных указанный феномен. Кроме того, отсутствие дополнительного антигипертензивного эффекта при добавлении p-блокаторов могло быть связано и с эффектом другой сопутствующей АГТ, влияние которой на итоговую антигипертензивную эффективность в группах также не оценивалось.
Следует отметить, что полученные нами результаты согласуются с данными метаанализа Q.H. Guo et al., включавшего 5544 пациента из 20 РКИ, в котором оценивали антигипертензивную эффективность p-блокаторов (исключая
атенолол) в качестве дополнения к монотерапии или в качестве компонента комбинированной АГТ у пациентов с АГ [15]. Добавление р-блокатора к монотерапии значимо снижало САД и ДАД по сравнению с монотерапией без р-блокатора (средневзвешенная разница (95% ДИ) -4,1 (-6,0 ... -2,2) и -3,7 (-4,6 ... -2,8) мм рт. ст. соответственно). Эти результаты были сопоставимы с таковыми при приеме диуретиков (САД -10,2 (-14,2 ... -6,2) мм рт. ст.; ДАД -5,4 (-8,2 ... -2,6) мм рт. ст.), БКК (САД -4,1 (-7,1 ... -1,0) мм рт. ст.; ДАД -2,8 (-4,1 ... -1,5) мм рт. ст.), а также ИАПФ/БРА (САД -2,9 (-4,3 ... -1,5) мм рт. ст.; ДАД -4,2 (-5,0 ... -3,4) мм рт. ст.). При этом не было выявлено значимой разницы в снижении АД между комбинированной АГТ с р-блокатором и без него (САД -1,3 (-5,8-3,2) мм рт. ст.; ДАД -0,3 (-2,7-2,1) мм рт. ст.).
Тем не менее, несмотря на отсутствие значимой разницы в снижении АД при добавлении р-блокатора к комбинированной АГТ, у пациентов с АГ эта группа препаратов демонстрирует протективный эффект в отношении снижения риска ряда ССО. В новом обобщенном метаанализе С. ТИотороиО et al. (84 РКИ; п = 165 850; 542 330 пациенто-лет) была проведена оценка эффективности влияния р-блокаторов на исходы у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ИБС, ХСН, АГ) [16]. В 67 РКИ (п = 68 478; средний период наблюдения 2,5 года; исходное АД 136/82 мм рт. ст.) в сравнении с плацебо/отсутствием лечения/менее интенсивной терапией р-блокаторы приводили к значимому снижению риска развития больших сердечно-сосудистых событий - на 15% (относительный риск (ОР) 0,85; 95% ДИ 0,78-0,92) и общей смертности - на 19% (ОР 0,81; 95% ДИ 0,75-0,86). В 5 РКИ у пациентов с АГ (п = 18 724; средний срок наблюдения 5,1 года; исходное АД 163/94 мм рт. ст.) снижение риска основных сердечно-сосудистых событий на фоне терапии р-блокаторами в сравнении с плацебо/отсутствием лечения/менее интенсивной терапией составило 22% (ОР 0,78; 95% ДИ 0,64-0,96; р = 0,014). В 24 сравнительных РКИ (п = 103 764; средний срок наблюдения 3,92 года) р-блокаторы по сравнению с другими классами препаратов показали меньшее протективное действие в отношении снижения риска инсульта (ОР 1,20; 95% ДИ 1,06-1,38; р = 0,093), такая же тенденция была отмечена и в 16 РКИ у пациентов с АГ (ОР 1,21; 95% ДИ 1,07-1,37; р = 0,092) [14]. Возможно, данный результат в отношении меньшего влияния на риск инсульта р-блокаторов в сравнении с другими классами АГП обусловлен небольшими различиями в достигнутом уровне АД, включая центральное САД, особенно тесно связанное с цереброваскулярными событиями [4]. В то же время в рекомендациях ЕБН 2023 г. отмечено, что ИАПФ показали меньшее протективное действие в отношении риска инсульта, чем другие АГП, и большее - в отношении коронарных осложнений, а БКК, больше снижавшие риск инсульта, в свою очередь, в меньшей степени, чем другие классы АГП, снижали риск развития ХСН.
Кроме того, ß-блокаторы продемонстрировали большее снижение риска коронарных заболеваний у пациентов после перенесенного ИМ по сравнению с другими препаратами. Более того, при исключении БКК из метаанализа, в котором ß-блокаторы продемонстрировали больший риск инсульта, чем другие классы в совокупности, ß-блокаторы показали сопоставимый с объединенной группой ИАПФ, БРА и диуретиками эффект в отношении снижения частоты инсульта. Объединенная группа ИАПФ, БРА и диуретиков также уступала БКК по этому показателю. Учитывая эти данные, фокусирование только на меньших протективных эффектах ß-блокаторов в отношении инсульта и исключение их из основных классов АГП расцениваются как недопустимые двойные стандарты авторами ревью, обосновывающего включение ß-блокаторов в рекомендации ESH 2023 г. [4].
Следует отдельно отметить ограничения данного post hoc анализа. Во-первых, описательный характер исследования. Во-вторых, отсутствие выравнивания групп сравнения, что могло являться основной причиной отсутствия значимых различий в антигипертензивной эффективности между указанными группами: в группе бисопро-лола были пациенты с большей степенью и продолжительностью АГ, с наличием сопутствующей коморбидной патологии (дислипидемия, ожирение, ИБС, ХСН, инсульт/ТИА в анамнезе), которым для достижения схожего эффекта требуется более интенсивная терапия. В-третьих, отсутствие анализа сопутствующей АГТ в группах и ее влияния на антигипертензивный эффект.
Таким образом, полученные нами результаты post hoc анализа свидетельствуют о том, что терапия бисопроло-лом в дополнение к тройной ФК амлодипин/индапамид/пе-риндоприл назначалась чаще пациентам с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией. Наблюдалось сопоставимое значимое снижение САД и ДАД в обеих группах пациентов - как получавших бисопролол, так и не принимавших ß-блокаторы. Значимые различия между группами наблюдались только в отношении ЧСС, которая ожидаемо более выраженно снижалась у пациентов, принимавших бисопролол.
Конфликт интересов. Данное исследование и под-групповые анализы финансировались АО "Сервье". Автор Ю.А. Карпов сообщил о том, что являлся национальным координатором в данном исследовании. Авторы Н.А. Логунова, Б.Б. Квасников, Ю.В. Хомицкая сообщили, что являются сотрудниками АО "Сервье".
Список литературы
1. Kario K, Okura A, Hoshide S, Mogi M. The WHO Global report 2023 on hypertension warning the emerging hypertension bürden in globe and its treatment strategy. Hypertension Research 2024 May;47(5):1099-102.
2. Баланова Ю.А., Драпкина О.М., Куценко В.А., Имаева А.Э., Концевая М.В., Максимов С.А., Муромцева Г.А., Котова М.Б., Карамнова Н.С., Евстифеева С.Е., Капустина А.В., Литин-
ская О.А., Покровская М.С., Филичкина Е.М., Ивлев О.Е., Го-манова Л.И., Долудин Ю.В., Ефимова И.А., Борисова А.Л., Назаров Б.М., Яровая Е.Б., Репкина Т.В., Гоношилова Т.О., Кудрявцев А.В., Белова Н.М., Шагров А.Л., Самотруева М.А., Ясенявская А.Л., Чернышева Е.Н., Глуховская С.В., Левина И.А., Ширшова Е.А., Доржиева Е.Б., Урбанова Е.З., Бо-ровкова Ю.Н., Курашин В.К., Токарева А.С., Рагино Ю.И., Симонова Г.И., Худякова А.Д., Никулин В.Н., Аслямов О.Р., Хох-лова Г.В., Соловьева В.А., Родионов А.А., Крячкова О.В., Ша-мурова Ю.Ю., Танцырева И.В., Барышникова И.Н., Атаев М.Г., Раджабов М.О., Исаханова М.М., Уметов М.А., Эльгарова Л.В., Хакуашева И.А., Ямашкина Е.И., Есина М.В., Куняева Т.А., Никитина А.М., Саввина Н.В., Спиридонова Ю.Е., Наумова Е.А., Кескинов А.А., Каштанова Д.А., Юдин В.С., Юдин С.М., Шаль-нова С.А. Артериальная гипертония в российской популяции в период пандемии COVID-19: тендерные различия в распространенности, лечении и его эффективности. Данные исследования ЭССЕ-РФ3. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2023;22(8S):3785.
3. Ettehad D, Emdin CA, Kiran A, Anderson SG, Callender T, Ember-son J, Chalmers J, Rodgers A, Rahimi K. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis. The Lancet 2016 Mar;387(10022):957-67.
4. Mancia G, Kreutz R, Brunstrom M, Burnier M, Grassi G, Janusze-wicz A, Muiesan ML, Tsioufis K, Agabiti-Rosei E, Algharably EAE, Azizi M, Benetos A, Borghi C, Hitij JB, Cifkova R, Coca A, Cornelis-sen V, Cruickshank JK, Cunha PG, Danser AHJ, Pinho RM, Delles C, Dominiczak AF, Dorobantu M, Doumas M, Fernández-Alfonso MS, Halimi JM, Járai Z, Jelakovic B, Jordan J, Kuznetsova T, Laurent S, Lovic D, Lurbe E, Mahfoud F, Manolis A, Miglinas M, Narkiewicz K, Niiranen T, Palatini P, Parati G, Pathak A, Persu A, Polonia J, Redon J, Sarafidis P, Schmieder R, Spronck B, Stabouli S, Stergiou G, Taddei S, Thomopoulos C, Tomaszewski M, Van de Borne P, Wanner C, Weber T, Williams B, Zhang ZY Kjeldsen SE. 2023 ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension: endorsed by the International Society of Hypertension (ISH) and the European Renal Association (ERA). Journal of Hypertension 2023 Dec 1;41(12):1874-2071.
5. Российское кардиологическое общество. Артериальная ги-пертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал 2020;25(3):3786.
6. Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, Burnier M, Clement DL, Coca A, de Simone G, Dominiczak A, Kahan T, Mahfoud F, Redon J, Ruilope L, Zanchetti A, Kerins M, Kjeldsen SE, Kreutz R, Laurent S, Lip GYH, McManus R, Narkiewicz K, Ruschitz-ka F, Schmieder RE, Shlyakhto E, Tsioufis C, Aboyans V, Desormais I; ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal 2018 Sep;39(33):3021-104.
7. Unger T, Borghi C, Charchar F, Khan NA, Poulter NR, Prabha-karan D, Ramirez A, Schlaich M, Stergiou GS, Tomaszewski M, Wainford RD, Williams B, Schutte AE. 2020 International Society of Hypertension Global Hypertension Practice Guidelines. Hypertension 2020 Jun;75(6):1334-57.
8. Logunova N, Karpov Yu, Khomitskaya Yu, Kvasnikov B. Predictors of bisoprolol on-treatment status at the time of inclusion of hypertensive patients in the study: post-hoc analysis of the TRICOLOR study. Journal of Hypertension 2022 Jun;40(Suppl 1):e98.
9. Карпов Ю.А., Горбунов В.М., Логунова Н.А. от имени группы исследователей исследования ТРИКОЛОР. Применение тройной фиксированной комбинации в лечении артериальной гипертензии - возможность эффективного контроля артериального давления при использовании комбинированной анти-гипертензивной терапии: основные результаты Российского наблюдательного исследования ТРИКОЛОР. Российский кардиологический журнал 2020;25(10):104-15.
10. Ábrahám G, Dézsi CA. The antihypertensive efficacy of the triple fixed combination of perindopril, indapamide, and amlodip-
ine: the results of the PETRA study. Advances in Therapy 2017 Jul;34(7):1753-63.
11. Pall D, Szanto I, Szabo Z. Triple combination therapy in hypertension: the antihypertensive efficacy of treatment with perindopril, amlodipine, and indapamide SR. Clinical Drug Investigation 2014 Oct;34(10):701-8.
12. Toth K; PIANIST Investigators. Antihypertensive efficacy of triple combination perindopril/indapamide plus amlodipine in high-risk hypertensives: results of the PIANIST study (Perindopril-Indapa-mide plus AmlodipiNe in high rISk hypertensive patients). American Journal of Cardiovascular Drugs 2014 Apr;14(2):137-45.
13. Кобалава Ж.Д., Троицкая Е.А., Толкачева В.В. Комбинированная терапия артериальной гипертонии с использованием трехкомпонентной фиксированной комбинации амлоди-пина, индапамида и периндоприла аргинина в клинической
практике: организация и основные результаты программы ДОКАЗАТЕЛЬСТВО. Кардиология 2018;58(9):21-30.
14. Mancia G, Kjeldsen SE, Kreutz R, Pathak A, Grassi G, Esler M. Individualized beta-blocker treatment for high blood pressure dictated by medical comorbidities: indications beyond the 2018 European Society of Cardiology/European Society of Hypertension Guidelines. Hypertension (Dallas, Tex.: 1979) 2022 Jun;79(6):1153-66.
15. Guo QH, Zhu ZM, Feng YQ, Lin JX, Wang JG. Blood pressure lowering effects of p-blockers as add-on or combination therapy: a me-ta-analysis of randomized controlled trials. The Journal of Clinical Hypertension (Greenwich, Conn.) 2023 Mar;25(3):227-37.
16. Thomopoulos C, Bazoukis G, Tsioufis C, Mancia G. Beta-blockers in hypertension: overview and meta-analysis of randomized outcome trials. Journal of Hypertension 2020 Sep;38(9):1669-81.
Clinical Efficacy of Amlodipine/Indapamide/Perindopril Fixed-dose Combination in Patients Depending on Bisoprolol: Results of Post Hoc Analysis of TRICOLOR Study
Yu.A. Karpov, N.A. Logunova, B.B. Kvasnikov, and Yu.V. Khomitskaya
The aim of this study was to describe antihypertension efficacy of triple fixed-dose combination (FDC) of amlodipine/indapamide/perindopril in patients administering bisoprolol b-blocker compared to patients that did not administer b-blockers at study entry. TRICOLOR (NCT03722524) is an observational prospective study (n = 1247) that has demonstrated a high antihypertensive efficacy and good tolerability of triple FDC of amlodipine/indapamide/perindopril. Subgroup analysis included the data of 884 patients, 238 (26.9%) of whom received bisoprolol and 646 (73.1%) were not treated with b-blockers. Patients receiving other b-blockers than bisoprolol were not included in the study (n = 363). Initially, patients of bisoprolol group compared to group with no b-blockers were older, had a higher body mass index, more severe (stage 2) hypertension, and higher duration of hypertension. Comorbidities were also more common in that cohort. Treatment with triple FDC of amlodipine/indapa-mide/perindopril after 12 weeks of follow-up was associated with significant decrease of systolic blood pressure (BP) in bisoprolol group and group with no b-blockers compared to the initial BP values (by 33.1 (11.8) and 33.5 (11.9) mm Hg, respectively) and of diastolic BP (by 14.5 (8.6) and 14.3 (8.5) mm Hg, respectively), without statistical differences between groups. No significant difference between groups was found in the achievement rate of target BP levels <140/90 and <130/80 mm Hg. The bisoprolol group compared to group with no b-blockers was characterized by more prominent reduction of heart rate (HR) compared to baseline values at all visits, the maximum difference detected by week 12 of follow-up (by 7.8 (9.0) and 4.6 (13.1) per 1 min, respectively, p = 0.0003). Thus, the results of subanalysis of TRICOLOR trial in patients depending on the initial administration of bisoprolol b-blocker demonstrated good antihypertensive efficacy of FDC of amlodipine/indapamide/perindopril, comparable with group that was not treated with b-blockers, with more prominent decrease in HR registered in bisoprolol group.
Key words: hypertension, triple fixed-dose combination, amlodipine/indapamide/perindopril, b-blocker, bisoprolol.
