CC BY
184
ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ
УДК 616-008.6
Ю. И. Строев, М. В. Цой, Л. П. Чурилов, А. Н. Шишкин
КЛАССИЧЕСКИЕ И СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ.
ЧАСТЬ 2. ПАТОГЕНЕЗ
Санкт-Петербургский государственный университет, медицинский факультет
В выпуске 1 журнала «Вестник Санкт-Петербургского университета» за 2007 г. авторы опубликовали обзор классических и современных данных по критериям, эпидемиологии и этиологии метаболического синдрома (МС). Данная статья продолжает тему и касается патогенеза этого нарушения.
Существующие представления о патогенезе МС укладываются в рамки трех теорий. Наиболее старая из них— глюкоцентрическая. В конце 80-х гг. прошлого века ей на смену пришла липоцентрическая теория. Наконец, в настоящее время наиболее бурно развиваются исследования в русле липокиновой теории МС. Совокупность нарушений, свойственных МС, часто наблюдается у больных с повышенным риском заболевания сахарным диабетом (СД) 2-го типа или ранее диагностированным СД 2-го типа и предполагает наличие ключевого патогенетического звена, связанного с этой болезнью. Всеми исследователями у лиц с МС обнаружена тканевая резистентность к усвоению глюкозы [1]. Поэтому глюкоцентрическая концепция МС все еще принимается многими авторами.
По глюкоцентрической гипотезе, в основе развития как СД 2-го типа, так и МС лежит единый патологический процесс — инсулинорезистентность периферических тканей, следствием чего является гиперинсулинемия. Именно инсулинорезистентность и сопутствующая ей гиперинсулинемия связывают все метаболические расстройства, наблюдающиеся при МС [2]. Из-за инсулинорезистентности возникает «додиабетическая» гипергликемия, которая, однако, способствует гликированию белков и соответствующим дизре- гуляторным и ангиопатическим изменениям. Захват и окисление глюкозы мышцами снижаются, недостаточно тормозится глюконеогенез в печени. Вместе с тем другие органы и ткани могут оказаться селективно более чувствительными к тем или иным эффектам инсулина. Например, гиперинсулинемия будет способствовать пролиферации сосудистых гладкомышечных клеток, дисфункции эндотелия, гиперактивации ионообменных механизмов, задерживающих натрий и кальций, развитию ожирения и гиперлептинемии. Это подключает патогенетические механизмы формирования остальных компонентов МС.
По липоцентрической теории, ключевую роль в развитии метаболического синдрома играет абдоминальновисцеральная жировая ткань. Андроидное ожирение рассматривается как «генератор» и один из основных компонентов МС. По П. Бъёрнтор- пу [3], причина всех нарушений при МС — центральный тип ожирения.
© Ю. И. Строев, М. В. Цой, Л. П. Чурилов, А. Н. Шишкин, 2007
По данным Я. В. Благосклонной с соавт. [4], у 88 % больных независимо от степени андроидного ожирения имеет место инсулинорезистентность, в то время как при гиноидном ожирении она выявляется лишь у 32 % больных, причем в основном при ожирении Ш-ГУ степени.
Абдоминальный жир обладает высокой метаболической активностью, является богатым источником свободных жирных кислот (СЖК), а также секретирует большое количество цитокинов, особенно ФНО-а и лептина, которые поступают отсюда непосредственно в портальную систему и в печень. Адипоциты абдоминальной области липолитически более чувствительны, чем другие. В абдоминальных липоцитах гораздо больше в-адренорецепторов с более высокой активностью. В остальных липоцитах преобладают а-адренорецепторы. Важно, что вЗ-адренорецепторы липоцитов не регулируются катехоламинами по принципу обратной связи и липолиз в них особенно активизируется по мере развития свойственной МС симпатикотонии.
Существенным звеном патогенеза МС, связанным с метаболической ролью висцерального жира и подчеркиваемым липоцентрической теорией, служит избыток СЖК в крови. СЖК в крови появляются в результате освобождения их из липоцитов с помощью гор- моночувствительной липазы и в связи с работой липопротеиновой липазы на эндотелии капилляров легких, сердца и ряда внутренних органов. Инсулинорезистентность не позволяет инсулину эффективно ингибировать липолиз. Избыток СЖК снижает чувствительность печени и других тканей к инсулину вторично как в силу поставок альтернативного субстрата окисления, так и из-за нарушений в пострецепторной передаче инсулинового сигнала, обусловливая порочный круг в патогенезе МС. При избытке СЖК в гепатоцитах формируется избыток ацил-КоА и его производных типа церамидов, активируется ^концевая киназа белка предранней реакции протоонкогена с^ип. Это нарушает работу протеинкиназы С и пострецепторное фосфорилирование тирозина в субстратах инсули - нового рецептора ГЯБТ и ГЯБ-П, особенно—у носителей их мутантных аллелей. Вместе с тем инсулиночувствительность разных пострецепторных метаболических путей в одной и той же клетке оказывается различной. Белок БКББР-1с (белок, связывающий стерол- чувствительный элемент, важный участник опосредования эффекта инсулина на липоге- нез) сохраняет чувствительность к стимулирующему действию инсулина и СЖК, и липо- генез в печени возрастает. Этому могут способствовать мутации БЯББР (см.: Строев Ю. И. и др. Классические и современные представления... Ч. 1 // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2007. Вып. 1). Таким образом, СЖК в печени увеличивают продукцию ЛПОНП и обогащают триглицеридами другие ЛП, а продукция ЛПВП тормозится. Это способствует стеа- тозу печени и дислипемии, что приводит к усилению активности липопротеиновой липазы, дальнейшему росту концентрации СЖК и повышению активности свертывающей системы крови (повышение уровня фибриногена, снижение факторов фибринолиза). Следствием этого является гипертриглицеридемия (см. ч. 1, ссылка [26]).
При избытке СЖК захват глюкозы в мышцах снижается. Этим звеньям патогенеза МС способствуют наследственные особенности белка-переносчика СЖК и дефекты митохондриального окисления СЖК в мышцах у многих лиц с СД 2-го типа (см. выше). Все это вызывает компенсаторные гиперинсулинемию и гиперлепти- немию, которые стимулируют симпатическую нервную систему. Инсулин усиливает экспрессию №-Н+-противопереносчика, способствующего задержке натрия и кальция и развитию АГ.
Таким образом, по липоцентрической теории, главным звеном МС служит избыток жира, превышающий возможности липоцитов по его безопасному хранению. Это вызывает «выплеск» липидов за пределы малых липоцитов подкожного жира и исчерпание возможностей их пролиферации. Нарушается дифференцировка субкутанных липоцитов. Липогенез вызывает их гипертрофию, а затем, по исчерпании резервов депонирующей функции подкожной жировой ткани, жир перемещается в абдоминальные липоциты.
Упрощенно последствия этого можно представить следующим образом. Установлено, что число инсулиновых рецепторов на одном эритроците — около 40, а на ге- патоцитах и липоцитах — до 150-200 тыс. Функционирование рецептора инсулина описано в ряде источников [5]. При ожирении липоциты накапливают жир и становятся во много раз больше по размеру. В таком случае плотность инсулиновых рецепторов на единицу поверхности липоцита падает. Это по принципу обратной связи и является сигналом к увеличению продукции инсулина В-клетками поджелудочной железы (в особенности при дефектных пострецепторных механизмах). Следовательно, чем выше степень ожирения, тем выраженнее гиперинсулинемия [5], что подтверждается и на практике (чувство голода, потливость). Увеличение доли висцеральных липоцитов в силу их метаболических и сигнальных особенностей, перечисленных выше, создает субстратную и цитокиновую информационную «нагрузку» на гепатоциты и способствует развитию стеатоза печени и дислипемии. Возникает гиперлипопротеидемия IV типа [5], происходит усиленный обмен эфирами холестерина между ЛПОНП и ЛПВП при помощи белка-транспортера эфиров холестерина. Из-за этого время циркуляции и концентрации ЛПВП сокращаются, липопротеидные фракции обогащаются тригли- церидами, средний размер частиц ЛПНП становится под действием липопротеиновой липазы меньше, а их атерогенный потенциал — выше. По мнению Р. Суперко с соавт. [6], именно сокращение фракции холестерина в составе ЛПВП и изменение субфракционного состава самих ЛПВП в пользу менее плотных подфракций служит главным прогностически опасным критерием при определении риска развития атеросклероза.
Описанная дислипемия и гипергликемия вкупе с гиперинсулинемией оказывают атерогенное действие на сосуды, способствуют АГ. В последнее время описаны различные формы липодистрофий. При этих заболеваниях подкожный жир утрачивается частично или полностью, и организму приходится «перебрасывать» липиды в висцеральные липо- циты, печень и мышцы [5]. Характерно и патогенетически демонстративно, что при этом возникают инсулинорезистентность, стеатоз печени, гиперлипопртеидемия IV типа, гиперкоагуляция, избыток провоспалительных цитокинов в крови, а иногда—гиперандрогенизм и другие проявления МС, даже без общего ожирения. Приобретенные липодистрофии с неполным МС развиваются и у больных ВИЧ-инфекцией, получающих лечение анти- протеазными препаратами [7, 8]. Многие подобные синдромы сопровождаются продукцией различных аутоантител (в том числе—к рецепторам инсулина) и могут быть связаны с вялотекущим аутоиммунным панникулитом, активирующим продукцию липокинов. Патогенез и проявления липодистрофий наводят на мысль об особой роли в развитии МС жира, расположенного вне подкожных адипоцитов.
Еще до открытия широкого спектра липокинов М. Пулио и соавт. [9] подчеркивали, что для скрининга МС окружность талии — важнейший антропометрический признак. После обнаружения эндокринных функций жировой ткани и особенно после открытия гипоталамо-липоцитарной нейроэндокринной оси и роли лептина липоцен- трическая теория патогенеза МС трансформировалась в липокиновую теорию. С точки зрения липокиновой теории, основные составляющие МС формирует не столько субстратно-энергетическая роль продуктов липоцитов, сколько информационные воздействия на организм липоцитарных сигнальных молекул.
Продукция адипоцитами цитокинов, регулирующих метаболизм, — общеизвестный феномен огромного физиологического значения. Жировая ткань — не инертный складской отсек организма, а регулятор жизнедеятельности других органов и тканей (см. ч. 1, ссылка [49]).
На сегодняшний день установлено, что адипоциты служат важным источником ряда сигнальных молекул паракринного и эндокринного действия, участвующих в патогенезе МС, таких как лептин; ФНО-а (кахексин); интерлейкины-1, 6, 8 (ИЛ-1, 6, 8); ингибитор активатора плазминогена I типа (ИАП-І); белок-стимулятор ацилирования; ангиотензин II; резистин; адипсин; белок, родственный протеину агути; трансформирующий фактор роста-в (ТФР-в); адипофилин; адипонектин; перилипин.
Лептин — один из главных иммунонейроэндокринных регуляторов, основной сигнал для гипоталамуса о насыщении и стимулятор динамического действия пищи, активатор дифференцировки и функций Т-хелперов 1-го типа, промотор остеогенеза. Он способствует аксиальному росту производных мезодермы, повышает симпатический тонус, сложным образом взаимодействует с гипоталамо-гипофизарно-тироидной системой [10]. В контексте патогенеза МС добавим, что гиперлептинемия всегда сопровождает МС. У мышей линии Цукера ^Ь) дефектен рецептор лептина, и наблюдается картина неполного МС. При ожирении у человека в большинстве случаев имеется селективная центральная резистентность к лептину, а его периферическое действие сохраняется и ввиду гиперлептинемии может даже усиливаться (см. ч. 1, ссылка [1]). При ожирении выявлена связь между концентрацией лептина в крови, уровнем инсулина и глюкозы, установлена способность лептина нарушать связывание инсулина с рецепторами в адипоцитах [11]. Гиперлептинемия вносит вклад в формирование инсулинорезистентности, поскольку лептин ингибирует экспрессию инсулиновой м-РНК и секрецию инсулина [12]. В печени лептин снижает тирозин-фосфорилирующее действие инсулина на Ш.Б-1 и тормозит связывание этого важного пострецепторного посредника инсулина с белком ОКБ-2, участвующим в анаболических и ростовых эффектах инсулина [13].
Хроническая гиперинсулинемия способствует гиперлептинемии, при этом лептин может выступать в роли сигнала липоцитов островковым В-клеткам о недостаточной чувствительности жировой ткани к инсулину [14]. Лептин напрямую и через стимуляцию секреции СТГ усиливает процессы ангиогенеза, что при МС может способствовать поражению сосудов. Лептин оказывает стимулирующее действие на симпатоадренало- вые реакции и при МС способствует АГ [15, 16]. В свою очередь его продукцию подавляют катехоламины, что при МС может нарушаться. Антагонист лептина — гормон желудка грелин (аналог СТГ) — повышает чувствительность тканей к инсулину, причем его концентрации в крови понижаются при ожирении и синдроме поликистозных яичников, тесно связанным с МС [17]. Наконец, данный цитокин может способствовать секреции липоцитами других провоспалительных цитокинов, уровень которых при МС повышается. Интересно, что лептин вырабатывается и за пределами жировой ткани — в желудке, мышцах, сердце, мозге и сосудах, состояние которых при МС закономерно нарушается, а лептиновый рецептор экспрессирован на клетках сосудистой стенки и в миокарде.
Гиперлептинемию при МС связывают с патогенезом гипертрофии миокарда, хронической сердечной недостаточности и ангиопатии, свойственных многим пациентам. Избыточная продукция лептина служит маркером воспаления и поражения жировой ткани и ведет к сдвигу редокс-состояния организма в прооксидантную сторону (с гиперпродукцией перекисных соединений). В то же время лептин — стимулятор окисления СЖК в митохондриях и эндогенное липотропное вещество, снижающее риск стеатоза печени и жировой дистрофии мышц [18], при применении у больных с липо дистрофиями он помогает преодолеть инсулинорезистентность. По-видимому, при МС некоторые эффекты лептина усилены, тогда как другие из-за присутствия генетических дефектов, отмеченных выше, невозможны. В целом у лиц с МС уровень лептина коррелирует со степенью риска сердечно-сосудистых заболеваний и тесно связан с количеством абдоминального жира.
Кахексин (ФНО-а) уже изучен детально как гуморальный агент вторичной альтерации, цитокин-регулятор преиммунного и иммунного ответов, эндогенный пироген, индуктор апоптоза и некробиоза (см. ч. 1, ссылка [62]). Как медиатор паранеопластической кахексии он рассматривается в патофизиологии онкогематологических заболеваний [19].
Идут дискуссии о роли кахексина в патогенезе нейрогенной анорексии-булимии и при нарушениях депонирования липидов, он также рассматривается в качестве одного из медиаторов инсулинорезистентности. В отношении патогенеза МС роль кахексина несомненна, так как его продукция существенно возрастает при инсулинорезистентных формах ожирения и связана с абдоминальным жиром в особенности. Этот цитокин тормозит тирозин-протеинкиназную активность рецептора инсулина и экспрессию глюкоз- ного переносчика вЬиТ-4 в мышцах и самих липоцитах [20, 21]. Липоциты при повреждении и перегрузке жиром секретируют кахексин вместе с другими провоспалительными липокинами — ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-1, что ведет к характерному для МС нарастанию концентрации С-реактивного белка, экспрессии на эндотелиоцитах молекул клеточной адгезии (компонентом которых служит С-реактивный белок) и сдвигу соотношения гемоста- тических и антигемостатических механизмов в тромбофилическую, прокоагулянтную сторону. Кахексин способствует секреции лептина и гиперлептинемии. У лиц с МС ги- перинсулинемия и резистентность гипоталамуса к анорексигенным сигналам не позволяют кахексину снизить потребление пищи, но у лиц с осложненным МС этот цитокин способствует формированию сердечной недостаточности. При тяжелой хронической сердечной недостаточности он участвует в патогенезе феномена «сердечной кахексии». Г иперсекреция жировой тканью провоспалительных цитокинов — характерная черта МС. Возможно, это отражает вялотекущий воспалительный процесс в жировой ткани типа хронического малосимптомного панникулита, связанный с дегенерацией перегруженных жиром липоцитов (липотоксический эффект), возможными аутоиммунными поражениями этих клеток или же их еще не идентифицированной хронической инфекцией. По С.П. Вайсбергу с соавт. [22],
в гиперлипокинемии при МС могут быть повинны не только ли- поциты, но и макрофаги жировой ткани, количество и активность которых возрастают.
Ингибитор активатора плазминогена I типа (ИАП-I) необходим для поддержания цитоархитектуры рыхлой соединительной, а значит, и жировой ткани, так как он способствует прикреплению липоцитов к межклеточным структурам. При МС этот цитокин секретируется адипоцитами в избытке, и его системное действие снижает активность антигемостатических механизмов сосудистой стенки и плазмы. Это сочетается с продукцией адипоцитами фибриногена и других протромботических регуляторов и может способствовать АГ и сердечно-сосудистым осложнениям МС, а также диабетической ангиопатии. Указанные нарушения продукции ИАП-I вызываются кахексином.
При МС жировой тканью в избытке секретируется белок-стимулятор ацилиро- вания. Он способствует захвату глюкозы липоцитами и, возможно, гепатоцитами с превращением ее в липиды. Он стимулирует диацил-глицерол-ацилтрансферазу и, наоборот, ингибирует гормоночувствительную липазу [23].
Ангиотензиноген и ангиотензин II также вырабатываются в адипоцитах, причем их продукция при МС усиливается и у носителей МС коррелирует с АГ. К тому же свойственная МС гиперинсулинемия нарушает трансмембранные ионообменные механизмы, приводит к стимуляции №+-Н+-противотранспорта, что тесно связано с ускорением входа в клетки кальция и с нарастанием рН цитоплазмы. Это вызывает повышение чувствительности гладкомышечных клеток сосудов к ангиотензину и другим прессор- ным агентам с ростом периферического сосудистого сопротивления и давления крови. При МС этому способствует симпатотонический эффект лептина.
Резистин — пептид, индуцируемый при дифференцировке липоцитов из фибро- бластов. В зрелых адипоцитах его экспрессия подавляется [24]. При МС его концентрация повышена. Резистин вызывает инсулинорезистентность гепатоцитов и мышечных клеток in vivo и in vitro, но некоторые исследователи считают его не патогенетическим фактором МС, а лишь «свидетелем» этого процесса [25].
Адипсин вырабатывается жировой тканью при липолизе и, будучи центральным антагонистом лептина, стимулирует центр голода в гипоталамусе. У лиц с МС при пищевом цикле «голод-насыщение» может нарушаться нормальное чередование выделения липоцитами лептина и адипсина [4].
Белок, родственный протеину агути, напоминает по структуре протеин грызунов агути, который у них служит центральным антагонистом а-меланоцит-стимулирующего гормона (а-МСГ) и препятствует развитию темной окраски шерсти, способствуя синтезу феомеланина, который придает волосам рыжеватый цвет. Гомолог агути-протеина у людей блокирует в гипоталамусе рецепторы а-МСГ 3-го и 4-го типов, что ведет к торможению анорексигенного лептин-зависимого эффекта а-МСГ, обусловливает леп- тинорезистентность гипоталамуса, вызывает полифагию и ожирение. При МС продукция этого белка в липоцитах нарастает. Тяжелое ожирение с рыжим цветом волос зафиксировано также у людей с мутацией, нарушающей связывание антагониста белка- гомолога агути — а-МСГ с гипоталамическими рецепторами [2б].
Адипофилин — белок-маркер накопления адипоцитов разной локализации, его уровень в крови повышен при МС и болезнях, для которых МС служит фактором риска (см. ч. 1, ссылка [І]).
Трансформирующий фактор роста-в — противовоспалительный цитокин, ингибитор коллагеназ и эластаз, медиатор фиброплазии [27]. Интересно, что данный цито- кин не только препятствует гемопоэтической трансформации костного мозга, но и служит мощным индуктором тромбоцитарных факторов роста, способствуя тем самым ангиогенезу и атерогенезу. Продукция данного цитокина стимулируется лептином, в частности, в Т-лимфоцитах, хелперах 1-го типа. ТФР-в опосредует различные формы склероза, и, возможно, его усиленное освобождение характерно для стресса [28]. Таким образом, при МС имеются условия для его избыточной продукции и участия в патогенезе. При ожирении у мышей с неполным МС он вырабатывается в избытке. Любопытно, что при МС зачастую обнаруживается ранняя контрактура Дюпюитрена (диги- тальный склероз), которая может предшествовать явному СД 2-го типа и другим осложнениям МС [29]. Патогенез этого нарушения может быть связан как раз с замедлением процессов деградации коллагена и эластина под действием ТФР-в, который известен как стимулятор фиброгенеза при многих заболеваниях.
Адипонектин — пожалуй, на сегодня — главный кандидат на роль «защитника организма» от развития МС. Адипонектин секретируют практически только липоциты, причем в липоцитах висцерального (но не подкожного) жира его продукция по мере роста индекса массы тела сильно снижается. При МС его концентрация также сильно снижается обратно пропорционально доле абдоминального жира. Данный цитокин служит противовоспалительным агентом, конкурентным антагонистом dq-фактора комплемента и ФНО-а, сдерживает активацию макрофагов, сенсибилизирует ткани к действию инсулина, будучи, возможно, его главным пермиссивным союзником. Через рецептор 1-го типа адипонектин ускоряет окисление глюкозы и СЖК в мышцах (в печени — через рецептор 2-го типа), подавляет глюконеогенез. Это — антиатерогенный, липотропный для печени и антиваскулитный для сосудов фактор, член семейства коллагеноподобных белков. Он образует мультимеры и циркулирует в крови в разных формах, причем наиболее высокомолекулярные его комплексы тропны к гепатоцитам и сосудам. В миоцитах и эндотелиоцитах имеется лиганд адипонектина—Т-кадгерин (см. ч. 1, ссылка [І]).
Адипонектин и кахексин —реципрокные антагонисты, причем действие тиазо- лидиндионов, способствующих восстановлению чувствительности тканей к инсулину, опосредовано именно через индукцию первого. Продукция адипонектина снижается под влиянием половых стероидов как у мужчин, так и у женщин. У новорожденных продукция адипонектина очень высока. Адипонектин эффективен при экспериментальной терапии у животных — моделей ожирения и МС. Кахексин, ИЛ-б, а также глюко- кортикоиды и катехоламины, присутствующие при МС в избытке, снижают экспрессию адипонектина. Продукция адипонектина снижена у мышей линии КО, не имеющих гена AGly-фрагмента адипонектина, и эти мыши развивают модель МС, а трансгенное введение дефектного гена приносит им облегчение. Более того, у трансгенных мышей, экспрессирующих введенный им ген AGly-фрагмента, отмечалась гиперадипонектине- мия. Удивительным результатом гиперадипонектинемии является значительная гиперплазия бурой жировой ткани, особенно между лопаток, а также появление двустороннего экзофтальма из-за накопления ретроорбитального жира.
В этой связи уместно предположить, что адипонектин или адипонектин-миме- тические аутоантитела как раз и являются тем легендарным «экзофтальмическим фактором» при болезни фон Базедова, о котором упоминал еще В. Г.
Баранов [30]. Всем известное антиатерогенное действие болезни фон Базедова и сам «анти -МС» фенотип больных тиротоксикозом могут быть связаны не только (и не столько) с гиперпродукцией тироидных гормонов [31], сколько с возможной гиперадипонектинемией или адипонектиноподобным действием некоторых аутоантител при данном системном аутоиммунном заболевании. Это предположение нуждается в проверке, однако уже ясно, что именно адипонектин — основной кандидат на роль патогенетического комплексного терапевтического средства при МС.
В самое последнее время внимание исследователей привлечено к перилипину. Степень фосфорилирования этого цитокина жировой ткани связана с регуляцией скорости липолиза в адипоцитах, которая нарушается у лиц с МС [32].
В рамках любой из теорий патогенеза МС большое значение имеют вторичные причинно-следственные связи и порочные круги, связанные со взаимным влиянием его составляющих. Наиболее вероятна такая последовательность обменных расстройств при МС: развитие метаболического синдрома начинается на фоне полигенных наследственных дефектов и алиментарно-гиподинамического образа жизни с абдоминального ожирения, приводящего к формированию липотоксического повреждения адипоцитов, недостаточности их депонирующей функции и дефицита адипонектина. Это ведет к липокиновому ответу, описанному выше, что и способствует дальнейшему нанизыванию патогенетических звеньев МС, в частности, инсулинорезистентности. Так, гиперлептине- мия способствует окислительному повреждению гепатоцитов и стеатозу печени [33].
Затем, на фоне нарушения метаболических функций гепатоцитов, возникает группа нарушений, которая состоит из гиперинсулинемии, гипертриглицеридемии, гипо-а-хо- лестеринемии, артериальной гипертензии и СД 2-го типа, что ускоряет атерогенез и формирует сердечно-сосудистые и тромботические осложнения.
Существует концепция, согласно которой факторы риска развития атеросклероза являются следствием единого комплекса эндокринно-метаболических нарушений, связующим звеном которого является снижение чувствительности тканей к инсулину (см. ч. 1, ссылка [25]). Нарушения липидного обмена при метаболическом синдроме имеют атерогенный характер. Большую роль в развитии атеросклероза играет повышенное содержание в плазме крови продуктов перекисного окисления липидов, при этом весьма отчетливо прослеживается значение генетической предрасположенности [34].
Гиперинсулинемия, гипераполипопротеидемия-В и высокая концентрация мелких плотных частиц ЛПНП, объединенные в «атерогенную метаболическую триаду», создают почву для развития атеросклеротических поражений [35].
Ожирение является фактором высокого риска развития ГБ, гиперлипидемии, АСК, ИБС и СД 2 -го типа и, возможно, их объединяет (см. ч. 1, ссылка [25]). Инсулинорезистент- ность и гиперинсулинемия, типичные для андроидного ожирения, являются факторами риска развития СД 2-го типа. При этом важную роль играют пониженная чувствительность инсулиновых рецепторов на тканевом уровне и снижение ответной продукции инсулина на гипергликемию. Образно говоря, В-клетки островков Лангерганса из-за годами продолжающейся гиперинсулинемии наконец истощаются (их масса падает, нарушается конверсия проинсулина в инсулин), секреция инсулина начинает снижаться, и в соответствии с этим гипогликемия постепенно перерастает в пониженную толерантность к углеводам (скрытый или латентный диабет, по старой терминологии), а затем—и в явный сахарный диабет, вплоть до потребности в инсулинотерапии в ряде случаев.
Взаимоотношения атеросклероза и СД существенно меняются при АГ, сопутствующей СД: так, по нашим наблюдениям частота инфаркта миокарда у больных СД с АГ была в 3,5 раза, а инсульта—в 16,5 раза выше, чем при СД без АГ [36, 37]. Анализ причин летальности при СД показал, что ведущей причиной явился АСК разной локализации (34,3 %), второе место заняла ГБ в сочетании с АСК (25,7 %) [38]. Предпринятое Ю. И. Строевым [39] гистохимическое изучение топографии диабетического артериолосклеро- за в тех же органах, в которых был в свое время изучен артериолосклероз гипертонический [40-43], показало, что существует и морфологическое, и определенное топографическое сходство в распределении артериолосклероза при СД и при ГБ, с той лишь разницей, что при СД изменения микроциркуляторного русла первичны по отношению к АГ [35, 39, 44]. Таким образом, СД и АГ—два взаимоотягощающих компонента развернутого осложненного МС, поражающих множество органов-мишеней: сердце и магистральные сосуды, почки, головной мозг, микрососудистое русло практически всех внутренних органов [5].
Гиперинсулинемия приводит к падению содержания глюкозы в инсулиннезави- симых клетках, прежде всего в нейронах. Этим объясняются приступы волчьего аппетита, тяга к сладкому и поведенческие особенности у лиц с подобным функциональным гиперинсулинизмом. Наши наблюдения пациентов с ожирением показывают, что приступы голода у них нарастают во второй половине суток, т. е. к ночи. Это не удивительно, так как давно установлено, что продукция инсулина находится под влиянием блуждающего нерва, «царство» которого, как известно, начинается именно в это время и достигает максимума в ночные часы. Именно таких лиц в вечернее и в ночное время суток посещают приступы гипогликемии с булимией, тахикардией, проливными потами, раздражительностью и нередко — с повышением артериального давления. Поведение человека, генерирующего неконтролируемые вспышки раздражения на голодный желудок, знакомо каждому из нас. Не случайно к подобному поведению склонны жертвы хронического стресса, провоцирующего инсулинорезистентность и висцеральное ожирение при наличии латентного гипопитуитаризма (см. ч. 1, ссылка [27]).
С этой точки зрения представляется, что АГ — следствие патофизиологического ответа организма на гипогликемию, которая сама по себе является сильнейшим стрессором. Это сопровождается повышением продукции и приведением в действие гормонов, способных повышать уровень глюкозы, а это, по существу, симпатоадреналовые и связанные с ними регуляторы (глюкокортикоиды, катехоламины, глюкагон и др.). Ведь если не считать гипогликемизирующего действия ингибитора всасывания глюкозы сомато- статина, то единственным гормоном, понижающим уровень глюкозы в крови, остается инсулин. Но практически все антагонисты инсулина способны повышать артериальное давление, что при гипогликемии как раз наблюдается. Таким образом, гиперинсулинемия запускает целый каскад реакций, приводящих к повышению артериального давления:
• повышает непосредственно и через индукцию гиперлептинемии активность симпатической нервной системы и концентрацию катехоламинов в крови, что приводит к увеличению сердечного выброса и к спазму сосудов;
• инсулин как митогенный фактор усиливает пролиферацию гладкомышечных клеток резистивных сосудов, суживает их просвет и повышает общее периферическое сопротивление;
• гиперинсулинемия нарушает трансмембранные ионообменные механизмы.
Как уже указывалось, она приводит к стимуляции №+-Н+-противотранспорта в клеточных мембранах, что тесно связано с ускорением входа в клетки кальция и с ростом рН цитоплазмы. Это вызывает повышение чувствительности гладкомышечных клеток сосудов к норадреналину и ангиотензину с ростом периферического сосудистого сопротивления и кровяного давления. Избыток инсулина не позволяет эффективно осуществлять прессорный натрийурез и срывает работу главного механизма, предохраняющего организм от перехода острой АГ в хроническую. Это повышает реабсорбцию натрия в почках, что приводит к развитию гиперволемии, возрастанию содержания Na+ и Са2+ в стенках сосудов и способствует вазоконстрикции.
Итак, при МС возникает постоянный повод к манифестации и стабилизации артериальной гипертензии. Однако вопрос о ведущих механизмах развития АГ при МС остается открытым и требует дальнейших исследований [45]. Можно представить цепочку формирования МС и таким образом:
ожирение + извращение липокиновой функции жировой ткани —
инсулинорезистентность —
гиперинсулинемия -
гипогликемический синдром -
симпатикотония —
артериальная гипертензия + тромбофилия + дислипопротеидемия - атеросклероз.
В данную схему мы намеренно не включили гиперурикемию. Нередко наблюдаемая при МС гиперурикемия может быть обусловлена повышением продукции мочевой кислоты в связи с меньшей эффективностью энергетического обмена и перерасходом такого источника пуринов, как АТФ. Продукция пуринов явно увеличена при ожирении [5]. Уровни триглицеридов и мочевой кислоты в плазме проявляют сильную положительную корреляцию [46]. Метаболическая связь между ними объясняется тем, что как синтез жиров, так и продукция фосфорибозил-пирофосфатов требуют НАДФ-Н и зависят от интенсивности функционирования пентозного шунта. При МС гиперэкспрессия водород-натриевого противопереносчика, стимулируемая гиперинсулинемией, приводит к перерасходу макроэргов и продукции дополнительных пуринов. При подагре выяснена защитная роль апопротеина-В и содержащих его ЛПНП и ЛПОНП. Адсорбируясь на поверхности кристаллов уратов, апопротеин-В препятствует активации этими кристаллами лейкоцитов и медиаторных систем воспаления. Таким образом, дислипемия при гиперурикемии может иметь компенсаторное значение. При МС отмечено и снижение экскреции мочевой кислоты почками, возможно, связанное с гипе- рандрогенизмом и системной эндотелиальной дисфункцией.
При МС гиперурикемия — вторичный диабетогенный фактор из-за аллоксано- подобного действия уратов. Некоторыми авторами гиперурикемия считается независимым фактором риска АСК. Однако вопросы о связи гиперурикемии (подагры) с СД и АСК все еще противоречивы. Несмотря на широко распространенное мнение о диабетоген- ности и атерогенности гиперурикемии [47], до сих пор не установлено явной корреляции между уровнями мочевой кислоты, инсулина и глюкозы в крови. Гиперурикемия — далеко не постоянный компонент МС, хотя и включалась одним из основоположников концепции МС Ж.-П. Камю (см. ч. 1, ссылка [13]) в его структуру. Вопреки обилию известных диабетогенных и атерогенных факторов при подагре, СД и ИБС сопутствуют ей не часто, и она не может считаться неоспоримым фактором риска этих заболеваний. Концепция П. М. Альбицкого (1918) не позволяет закреплять за какими-либо метаболитами ярлыки «шлаков», настаивая на важной позитивной регуляторной роли продуктов обмена, в том числе — мочевой кислоты.
По-видимому, из факторов риска, связанных с нарушениями пуринового обмена, имеет значение не концентрация самой мочевой кислоты, а состояние участвующего в пуриновом обмене фермента ксантиноксидазы, которая в определенных условиях продуцирует избыток свободных радикалов, способствующих повреждению гепатоцитов.
Значение МС состоит в том, что при нем пациенты даже с нетяжелой непереносимостью глюкозы подвержены повышенному риску атеросклеротических заболеваний, обусловленных сопутствующими нарушениями артериального давления и обмена липидов (см. ч. 1, ссылка [62]). Коррекцию этих нарушений следует производить патогенетически, а именно — добиваясь снижения резистентности к инсулину, нормализации количества и сигнальной функции жировой ткани в организме.
Summary
Stroyev Yu. I., Tsoy M. V., Churilov L. P., Shishkin A. N. Classic and modern concepts of the metabolic syndrome. Part II. Pathogenesis.
The 2nd part of review is dedicated to systematic description of the metabolic syndrome pathogenesis. Classical as well as newest approaches are discussed alongside with the author's own data on this disorder.
Key words: metabolic syndrome, diabetes mellitus, arterial hypertension, obesity, pathogenesis, lipokines, insulin resistance.
Литература
1. МакДермотт М. Т. Секреты эндокринологии. 2-е изд., испр. и доп. / Пер. с англ. М.; СПб., 2001. 464 с.
2. Зимин Ю. В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома Х // Кардиология. 1998. № 6. С. 71-81.
3. Bjorntorp P. «Portal» adipose tissue as the generator of risk factors for cardiovascular disease and diabetes // Arteriosclerosis. 1990. Vol. 10. P. 493-496.
4. Благосклонная Я. В., Красильникова Е. И., Бабенко Ю. А. Ожирение и его потенциальная роль в развитии метаболического синдрома // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 1998. № 4. С. 43-48.
5. Зайчик А. Ш., Чурилов Л. П., Строев Ю. И. Понятие о метаболическом синдроме // Патологическая физиология. Т. II. Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения). 3-е изд., испр. и доп. СПб., 2007. С. 703-722.
6. Superko R. et al. A rapid microfluidics assay for high density lipoprotein (HDL) cholesterol and HDL subclass distribution // Chinese J. of Pathophysiology. 2006. Vol. 22. N 13 (Suppl.). P. 8.
7. Danforth Jr. E. Failure of adipocyte differentiation causes type II diabetes mellitus? // Nat. Genet. 2000. Vol. 26. N 1. Р. 13.
8. Carr A., Samaras K., Burton S. et al. A syndrome of peripheral lipodystrophy, hyperlipidaemia and insulin resistance in patients receiving HIV protease inhibitors // AIDS. 1998. N 12. P. F51-58.
9. Pouliot M. C., Despres J. P., Lemieux S. et al. Waist circumference and abdominal sagittal diameter: best simple anthropometric indexes of abdominal visceral adipose tissue accumulation and related cardiovascular risk in men and women // Ammer J. Cardiol. 1994. Vol. 73. P. 460-468.
10. Писарева С. В., Строев Ю. И., Чурилов Л. П. Лептин — нейроиммуноэндокринный регулятор обмена веществ: Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики заболеваний // Труды Мариинской больницы. Вып. III. СПб., 2004. С. 112-120.
11. Havel P. J., Kasin-Karakas S., Vueller W. et al. Relationship plasma leptin to plasma insulin and adiposity in normal weight and overweight women: effects of dietary fat content and sustained weight loss // J. Clin. Endocrinol. 1996. Vol. 91. P. 4406-4413.
12. Pallett A. L. et al. Advancing age and insulin resistance: role of plasma tumor necrosis factor-alfa // Amer. J. Physiol. 1998. Vol. 275. P. 294299.
13. Cohen B., NovickD., RubinsteinM. Modulation of insulin activity by leptin // Science. 1996. Vol. 274. P. 1185-1188.
14. Larsson H., Elmstahl S., Ahren B. Plasma leptin levels correlate to islet function independently of body fat in postmenopausal women // Diabetes. 1996. Vol. 45. N 11. P. 1580-1584.
15. Shek E. W., Brands M. W., Hall J. E. Chronik leptin infusion increases arterial pressure // Hypertension. 1998. Vol. 1. P. 409-414.
16. Aizawa-Abe M. et al. Pathophysiological role of leptin in obesity-related hypertension // J. Clin. Invest. 2000. Vol. 105. P. 1243-1252.
17. Schofl C., Horn R., Schill T. et al. Circulatin ghrelin levels in patients with polycystic ovary syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 87. N 10. P. 4607-4610.
18. Schulze P. Ch., Kratzsch J. Leptin as a new diagnostic tool in chronic heart failure // Clin. Chim. Acta. 2005. Vol. 362. P. 1-11.
19. TisdaleM. J. Cancer cachexia // Anti-Cancer Drugs. 1993. N 4. P. 115-125.
20. Paolisso G., Tagliamonte M.-R., Galderisi M. et al. // Plasma Leptin Level Is Associated With Myocardial Wall Thickness in Hypertensive Insulin-Resistant Men // Hypertension. 1999. Vol. 34. P. 1047-1053.
21. Chen H., Charlat O., Tartaglia L. A. et al. Evidence that the diabetes gene encodes the lipin receptor: Identification of a mutation in a leptine
receptor gene in db/db mice // Cell. 1996. Vol. 84. P. 419-495.
22. Weisberg S. P., McCann D., DesaiM. et al. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue // J. Clin. Invest. 2003. Vol. 112. P. 1796-1808.
23. Murray I., Sniderman A. D., Havel P. J., Cianflone K. Acylation stimulation protein (ASP) defiency alters postprandial adipose tissue metabolism in male mice // J. Biol. Chem. 1999. Vol. 274. P. 36219-36225.
24. Steppan C.M. et al. The hormone resistin links obesity to diabetes // Nature. 2001. N 409. P. 307-312.
25. Ukkola O. Resistin—a mediator of obesity-associated insulin resistance or an innocent bystander? // Eur. J. Endocrinol. 2002. Vol. 147. P. 571 -
574.
26. Manne J., Argeson A. C., SiracusaL. D. Mechanisms for the pleotropic effects of the agouti gene // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. Vol. 92. N 11. P. 4721-4724.
27. Цой М. В. Углеводная толерантность у больных аутоиммунным тироидитом Хаси- мото с контрактурой Дюпюитрена // Матер. седьмой всерос. мед.-биол. конф. «Человек и его здоровье». СПб., 2004. С. 314-315.
28. Kloen P., Jenninqs C. L., Gebhardt M. C. et al. Transforming growth factor-beta: possible roles in Dupuytren's contracture // J. Hand. Surg.
Aml. 1995. Vol. 20. N l. P. 101-108.
29. Combs T. P., Pajvani U. B., Berg A. H. A transgenic mice with a deletion in the collagenous domain of adiponectin sisplays elevated circulating adiponectin and improved insulin sensitivity // En- docrin. 2004. Vol. 145. P. 367-385.
30. Баранов В. Г., Потин В. В. Болезни щитовидной железы // Руководство по клинической эндокринологии / Под ред. В. Г. Баранова. Л., 1977. С. 348-441.
31. Строев Ю. И., Чурилов Л. П. Эндокринные заболевания и атеросклероз: Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики заболеваний // Труды Мариинской больницы. Вып. III. СПб., 2004. С. 91-101.
32. Guo-hengXu. Role of perilipin phosphorylation on the control of lipolysis in adipocytes // Chinese J. of Pathophysiology. 2006. Vol. 22. N 13 (Suppl.). P. 69.
33. KilicN. et al. Role of leptin on oxidative stress in rat liver // Ibid. P. 70.
34. Давиденкова Е. Ф., Либерман И. С., Строев Ю. И. и др. Раннее выявление атероген- ных сдвигов обмена веществ и доклинических признаков поражений сердечно-сосудистой системы в семьях больных атеросклерозом // Липопротеиды и атеросклероз: Тез. докл. симпозиума, посв. 110-летию со дня рожд. акад. Н. Н. Аничкова. СПб., 1995. С. 30.
35. Stroev Yu. I., Churilov L. P., Fedash V. V. et al. «Triunghiul bermudelor» in diabetul zaharat: microangiopatia, ateroscleroza, hipertensiunea arteriala (comparatii clinice §i patologice) // A IV-a Conferinta Nationala de studii interdisciplinare in medicina interna. Rezumate. BucureAti, 2006. P. 19-
21.
36. Строев Ю. И. О взаимоотношениях сахарного диабета и атеросклероза // Наследственность и другие факторы в патогенезе атеросклероза: Профилактика некоторых его осложнений: Сб. науч. трудов ЛПМИ / Под ред. Р. С. Иванова. Л., 1985. С. 64-69.
37. Строев Ю. И. Характеристика артериальной гипертензии при сахарном диабете по данным эндокринологического стационара // Современные аспекты артериальных гипертензий: Матер. Всерос. науч. конф. СПб., 1996. С. 180-181.
38. Строев Ю. И. Частота и формы артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом // Патология внутренних органов при нейрогормональных и обменных нарушениях: Сб. науч. трудов ЛПМИ / Под ред. Ю. И. Строева. Л., 1988. С. 58-66.
39. Строев Ю. И., Вольфберг Е.Д., Попова А. Е., Самойлова Т. С. К ранней диагностике диабетических микроангиопатий методом биопсии кожи // Патология сердечно-сосудистой системы при нарушениях нейрогормональной регуляции: Сб. трудов ЛПМИ / Под ред. А. А. Кедрова. Л., 1978. С. 45-47.
40. Аничков Н. Н., Волкова К. Г., Захарьевская М.А. Патологическая анатомия гипертонической болезни // Труды IV сессии АМН СССР. М., 1948. С. 18-29.
41. Вайль С. С. Изменения сосудов при гипертонической болезни. Л., 1940.
42. Волкова К. Г. Артериальная гипертензия как фактор, усиливающий развитие атеросклероза // Труды XIV Всес. съезда терапевтов. М., 1958. С. 45-49.
43. FishbergA. M. Anatomic findings in essential hypertension // Arch. Intern. Med. 1925. Vol. 35. P. 650-668.
44. Кедров А. А., Строев Ю. И. О взаимодействии болезней и о механизмах влияния их друг на друга // Терапевтич. архив. 1983. № 1. С.
65-70.
45. Шестакова М. В. Сахарный диабет и артериальная гипертония: роль инсулинорези- стентности // Актуальные проблемы современной эндокринологии: Матер. IV Всерос. конгр. эндокринологов. СПб., 2001. С. 238.
46. Галлер Г., Ганефельд М., Яросс В. Нарушения липидного обмена: Диагностика, клиника, терапия. М., 1979. 327 с.
47. Коновалова Н. Н., Тишенина Р. С., Пархимович Р. Р., Мылов Н. М. Является ли подагра фактором риска развития сахарного диабета и
ишемической болезни сердца? // Актуальные проблемы современной эндокринологии: Матер. IV Всерос. конгр. эндокринологов. СПб., 2001. С. 101.
Статья принята к печати 21 марта 2007 г.
9
