CC BY
298
УДК 616.008; 616.1
Вестник СПбГУ. Сер. 11. 2013. Вып. 2
А. Н. Шишкин, Н. В. Худякова, В. В. Смирнов
МЕНОПАУЗАЛЬНЫЙ МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ
Вопросы профилактики, диагностики и лечения метаболического синдрома (МС) представляют собой острейшую медико-социальную проблему современности [1]. В связи с бурным ростом заболеваемости за последние годы МС стал предметом изучения врачей различных специальностей. Он важен для клинициста не только как часто встречающаяся патология, но и как жизнеугрожающее состояние, поскольку сердечнососудистые осложнения МС занимают первое место по смертности в индустриально-развитых странах, по данным ВОЗ. Пациенты с МС имеют двойной риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в ближайшие пять-десять лет по сравнению с пациентами без МС [2, 3]. Результаты исследования INTERHEART, проведенного в 52 странах мира, показали, что МС в среднем имеет 26% взрослого населения планеты [4]. Такая высокая распространенность заболевания обусловлена взаимодействием предрасполагающих наследственных факторов, потреблением высококалорийной пищи, малоподвижным образом жизни. Следует также отметить, что количество лиц, страдающих ожирением, в нашей стране неуклонно растет: по данным эндокринологического диспансера Департамента здравоохранения г. Москвы за последние 10 лет среди взрослого населения оно увеличилось на 51%, среди подростков — на 75% и среди детей — на 66% [5]. Каждый «лишний» килограмм массы тела выше нормы увеличивает риск развития сахарного диабета (СД) вне зависимости от пола, возраста и расовой принадлежности: при увеличении массы тела на 5 кг популяционный риск развития СД составляет 27%. Взрослые с индексом массы тела (ИМТ) >40 кг/м2 имеют более чем семикратное увеличение риска развития нарушений углеводного обмена [6]. МС встречается практически у каждого второго пациента, страдающего ожирением, у лиц с повышенной гликемией натощак — в 42%, с нарушением толерантности к глюкозе — в 64%, а среди пациентов с сахарным диабетом — у 78% женщин и 84% мужчин [4]. Вероятность развития МС значительно увеличивается с возрастом. По данным NHANES 111, среди лиц от 20 до 29 лет МС встречается у 6,7%; от 60 до 69 лет — у 43,5%; в 70 лет и старше — у 42% жителей. Важным аспектом сегодня считаются и гендерные различия при метаболических расстройствах. МС чаще встречается у мужчин, чем у женщин, но при наступлении менопаузы эти различия нивелируются. В популяции афроамериканцев и американцев мексиканского происхождения у женщин данная патология значительно превалирует по сравнению с мужчинами этой же расы (на 57% и 28% соответственно) [7]. Особый интерес вызывает проблема МС у женщин в период менопаузы, поскольку с увеличением общей продолжительности жизни треть своей женщина проводит в состоянии дефицита эстрогенов. По прогнозам ВОЗ, к 2015 г. 46% женщин Земли будут состав-
Шишкин Александр Николаевич — д-р мед. наук, профессор, Санкт-Петербургский государственный университет; e-mail: alexshishkin@bk.ru
Худякова Наталья Валерьевна — аспирант, Санкт-Петербургский государственный университет; e-mail: uhs83@mail.ru
Смирнов Виктор Владимирович — канд. мед. наук, ассистент, СПбГПМА; e-mail: vs@kodeks.com
© А. Н. Шишкин, Н. В. Худякова, В. В. Смирнов, 2013
лять женщины старше 45 лет. По мнению большинства авторов, верхняя граница репродуктивного периода ограничивается возрастом 45 лет, что связано с генетически запрограммированным количеством фолликулов в яичниках. После чего начинается перименопауза (климактерический период), длящаяся в течение 4-6 лет [8]. В связи с особой напряженностью системных изменений, обусловленных угасанием функции яичников, выделение перименопаузального периода и отдельных его фаз приобретает особое клиническое значение [9, 10]. Средний возраст наступления менопаузы в нашей стране 48-52 года [8, 10], по другим данным — 45-55 лет [11]. Перименопаузаль-ный период характеризуется гипергонадотропным гипогонадизмом: компенсаторное повышение уровня гонадотропинов (в особенности ФСГ) в плазме крови на прогрессирующий дефицит эстрогенов и ингибина. Вышеуказанные гормональные изменения приводят к развитию ановуляторных менструальных циклов, характеризующихся нарушениями менструального цикла, и снижению фертильности. С началом менопаузы значительно возрастает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), СД 2 типа, а у женщин в период пери- и менопаузы, страдающих СД 2 типа, риск развития ССЗ возрастает в 3-7 раз по сравнению со здоровыми женщинами того же возраста [6]. Выявлено, что в перименопаузе артериальная гипертензия в сочетании с МС имеет более агрессивное течение и в большей степени способствует ремоделированию миокарда в сравнении с женщинами с артериальной гипертензией без МС [12]. Триада, включающая СД, избыточную массу тела или ожирение и артериальную гипертензию, в период менопаузы увеличивает риск развития рака эндометрия на 50% [13]. По данным Фремингемского исследования, частота острых коронарных событий увеличивается в 12 раз у женщин в постменопаузе по сравнению с женщинами репродуктивного возраста [11]. Получены также данные, что высокая частота встречаемости отдельных компонетов МС в Северо-Западном регионе так же высока в перименопаузальный период, как и в общей популяции (АГ встречалась в 58,39%, гиперхолестеринемия — в 47%, гипергликемия — в 7,3%, при отсутствии АГ повышенная масса тела/ожирение в 51% случаев (26,9% и 24,1% соответственно)) [9], что требует активного выявления пациентов с МС в данный возрастной период, проведения профилактических и лечебных мероприятий, направленных на предотвращение вовлечения в патологический процесс новых органов и систем органов и дальнейшего развития осложнений МС. На ранних этапах своего развития МС может протекать длительное время бессимптомно и в конечном итоге может быть диагностирован на стадии осложнений МС, что не является редкостью в клинической практике. У пациентов с «чистой» гипертензией при наличии инсулинрезистентности (ИР) в возрасте 40-50 лет отмечается 6-8 и более компонентов МС, не считая ожирения, при этом частота изолированных проявлений составляет 1% [14]. Также известно, что риск развития острого нарушения мозгового кровообращения, ишемической болезни сердца, общей и коронарной смертности возрастает по мере добавления новых компонентов МС [15]. На сегодняшний день в связи с актуальностью проблемы МС возрос интерес к изучению вопросов этиопатогене-за и клинико-патогенетических взаимосвязей его компонентов. Роль каждого из этих компонентов неоднозначна, хотя между ними существуют тесные взаимосвязи.
В 2009 г. Международной федерацией диабета при участии Американского национального института сердца, легких и крови, Американской ассоциации сердца, Мировой федерации сердца, Международного общества по атеросклерозу, Международного общества по изучению ожирения были обновлены критерии постановки диагноза
«Метаболический синдром». Согласно новым критериям, МС может быть диагностирован при наличии любых трех из пяти нижеперечисленных признаков: гипертригли-церидемия (>150 мг/дл или 1,7 ммоль/л) или нормальный уровень триглицеридов при соответствующей терапии, гипоальфахолестеринемия (<50 мг/дл или 1,3 ммоль/л) или нормальный уровень ЛПВП при соответствующей терапии, нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет 2 типа по критериям ВОЗ от 1999 г., абдоминально-висцеральное ожирение (окружность талии >80 см у женщин, европеоидная раса), артериальная гипертензия (АД >130/85 мм рт. ст.) или гипотензивная терапия. С одной стороны, критерии остались прежними, но наличие абдоминального ожирения не является облигатным признаком [2]. Некоторыми авторами выделено понятие «полный» МС, в состав которого входят следующие клинические и метаболические расстройства: абдоминальное ожирение, нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертензия, дислипидемия (гипоальфахолестеринемия, гипертриглицеридемия). В разные годы были предложены дополнительные критерии, сопряженные с МС, такие как микроальбуминурия, провоспалительное и протром-ботическое состояния, синдром поликистозных яичников (СПКЯ), гиперурикемия, синдром сонного апноэ во сне, стеатоз печени. «Неполный» МС предполагает наличие трех и четырех основных составляющих этого синдрома [16, 17]. В 1997 г. C. Spenser и соавт. выдвинута концепция менопаузального метаболического синдрома, в основе развития которого лежит дефицит эстрогенов и, как следствие, абдоминальное перераспределение жировой ткани, возникновение нарушений липидного, углеводного обменов, патологические изменения в системе гемостаза, формирование инсулинре-зистентности [18]. Примерно 60% женщин перименопаузального периода имеют резкое увеличение массы тела [6, 19-22], запускающее каскад патологических процессов в организме, приводящих к формированию метаболического синдрома. E. T. РоеШшап и A. Tchernof утверждают, что у женщин после 48 лет снижается скорость базального метаболизма на 4-5% за каждое десятилетие, что требует повышенного контроля за массой тела у женщин данной возрастной группы для предотвращения развития ожирения [6, 23]. Исследования показывают, что характер отложения жира в менопаузе не зависит от степени ожирения и возраста, а зависит только от прекращения функции яичников: в ранней постменопаузе объем жира в области бедер больше на 36%, а объем интраабдоминального жира — на 49% по сравнению с женщинами с сохранной функцией яичников [24].
Риск развития заболеваний, ассоциированных с ожирением, в значительной степени определяется особенностями распределения жировой ткани в организме [6]. Важно также, что инсулинорезистентность (ИР) встречается у 88% больных с андроидным типом ожирения вне зависимости от степени ожирения, в то время как 32% лиц с ги-ноидным ожирением имеют ИР, причем, в основном, при ожирении 3-4 степени [25]. Ожирение способствует увеличению скорости метаболизма андрогенов и повышению скорости их продукции, причем при абдоминальном ожирении скорость продукции тестостерона значительно выше, чем при гиноидном типе распределения подкожно-жировой клетчатки [26]. В жировой ткани происходит внегонадный синтез эстрона и эстрадиола из андростендиона и тестостерона соответственно, нарушающийся при ожирении и, особенно, при наступлении менопаузы, впоследствии приводящий к развитию гиперпластических процессов в эндометрии [6]. Соотношение эстрон/эстради-ол меняется в сторону эстрона, что приводит к нарушению механизма образования
обратной связи. В перименопаузальный период снижается уровень глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), приводящий к гиперандрогении, увеличению уровня свободного тестостерона, способствующий развитию инсулинрезистентности, которая, в свою очередь, усугубляет андрогению посредством снижения продукции ГСПС вследствие инсулинрезистентности и гиперпродукции андрогенов тека-клетка-ми яичников. Гиперандрогения — независимый фактор риска развития СД2, заболеваний сердечно-сосудистой системы, в частности артериальной гипертензии [6].
Жировая ткань является и основным энергетическим депо организма, и активным ауто-, пара- и эндокринным органом, синтезирующим в кровоток биологически активные соединения пептидной и непептидной природы [8, 27]. Абдоминальный жир метаболически активен за счет СЖК и вырабатываемых им «адипоцитокинов», таких как лептин, фактор некроза опухоли а (ФНО-а), интерлейкины 1, 6, 8 (ИЛ 1, 6, 8), ингибитор активатора плазминогена I типа (ИАП-I), протеин-стимулятор ацилирования, ангиотензин II (АГ II), резистин, адипсин, белок, родственный протеину agouti, трансформирующий фактор роста в (ТФР-в), адипофилин, адипонектин, перилипин [8, 28]. На сегодняшний день лептин является наиболее изученным адипоцитокином.
Лептин — пептидный гормон, секретируемый адипоцитами, имеющий циркадную зависимость (максимальный уровень в крови после полуночи, минимальный — около полудня). Кроме того, синтез лептина может происходить и вне жировой ткани, осуществляя свое действие на местном уровне без поступления в общий кровоток [29]. Основное действие данного гормона заключается в регулировании пищевого поведения (подавление аппетита и увеличение энергетических затрат) [6]. Рецепторы к лептину располагаются в аркуатном ядре и вентромедиальном гипоталамусе, а также имеются в периферических тканях: поджелудочной железе, печени, эндометрии, тро-фобласте [8]. Полагают, что существует относительная резистентность гипоталамуса к центральному действию лептина. Данное предположение было названо селективной лептинрезистентностью [30]. S. Loffler и соавт. получили доказательства синтеза лептина в яичниках [31]. Для реализации своего периферического действия на уровне яичников необходим определенный уровень лютеинизирующего гормона [32]. Предполагается, что с возрастом образуется «дефект» в действии лептина и его секреторной функции. Экспериментальные исследования показали, что введение лептина женщинам старше 50 лет не приводит к стимуляции расходования энергии. Концентрации лептина в крови меняются в различные возрастные периоды (высокие концентрации наблюдаются до наступления менархе с последующим снижением и повторным нарастанием с периода половой зрелости и вплоть до менопаузы) [26]. Существует мнение, что при МС некоторые эффекты лептина усилены, другие невозможны за счет генетических дефектов [28]. Larsson высказал предположение о том, что лептин сигнализирует о чувствительности к инсулину, передавая сигнал от адипоцитов к в-клеткам поджелудочной железы для дальнейшей стимуляции инсулина [33]. Гиперлептинемия всегда сопровождает МС и за счет ингибирования экспрессии инсулиновой м-РНК и секреции инсулина вносит свой вклад в развитие ИР. Кратковременная гиперинсу-линемия не влияет на уровень лептина, в то время как хроническая ГИ поддерживает гиперлептинемию. Обладая свойствами факторов роста, опосредованно через СТГ или напрямую, лептин усиливает процессы ангиогенеза, вызывает пролиферацию в-клеток поджелудочной железы через фосфорилирование митоген-активированной протеин-киназы и пролиферацию клеток гемопоэза. При МС уровень лептина коррелирует со
степенью риска ССЗ и тесно связан с количеством абдоминального жира [8, 28]. Характерное для перименопаузального периода накопление количества абдоминального жира может приводить к увеличению уровня лептина, в то время как эстрогендефи-цитные состояния способствуют снижению его уровня [34]. Сегодня гиперлептине-мию рассматривают также и как фактор развития артериальной гипертензии у тучных женщин с СПКЯ [8].
ФНО-а (кахексин) рассматривается в качестве медиатора инсулинрезистентности за счет его ингибирующего действия на тирозин-протеинкиназную активность рецептора инсулина и экспрессию глюкозного переносчика GLUT-4 в мышцах и липо-цитах. ФНО-а способствует гиперлептинемии, а у лиц с осложненным МС участвует в формировании сердечной недостаточности [28]. Также необходимо отметить, что при МС липоциты секретируют ФНО-а, ИЛ 1, 6, 8, приводящим к увеличению уровня С-реактивного белка (СРБ) в крови, совместно с ИАП-1 и ТФР-в способствуют сдвигу гемостатических-антигемостатических механизмов [8, 28, 34]. Кроме того, ИЛ 6 оказывает стимулирующее действие на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, и, как следствие этой стимуляции, развивается гиперкортизолемия, способствующая дислипидемии, центральному ожирению и инсулинрезистентности [34]. У женщин с СПКЯ также было выявлено повышение провоспалительного цитокина — ИЛ 18 [35]. Усиленная выработка в адипоцитах ангиотензиногена и ангиотензина II приводит к артериальной гипертензии и сердечно-сосудистым осложнениям МС.
Таким образом, все вышесказанное описывает липотоксическое воздействие на адипоциты и, как следствие, липокиновый ответ на это воздействие.
На сегодняшний день «защитником организма» от развития МС рассматривается противовоспалительный, секретируемый адипоцитами, цитокин — адипонектин. При МС его концентрация снижается обратно пропорционально доле абдоминального жира и концентрации половых стероидов как у мужчин, так и у женщин. Адипонектин улучшает инсулинчувствительность, подавляет глюконеогенез, ускоряет окислительные процессы глюкозы и СЖК в мышцах. Низкие уровни адипонектина наблюдаются при метаболическом синдроме, сахарном диабете 2 типа, дислипидемии и ишемиче-ской болезни сердца [28, 34].
В отличие от жировой ткани другой локализации, висцеральная жировая ткань лучше иннервирована, имеет непосредственное сообщение с портальной системой, богата в-адренорецепторами (в частности в3 типа), что, в свою очередь, определяет ее низкую чувствительность к антилиполитичекому действию инсулина и высокую к катехоламиновому липолитическому действию [16, 28]. Избыток СЖК усугубляет инсулинрезистентность, снижая чувствительность печени и других тканей к инсулину посредством нарушения передачи инсулинового сигнала, альтернативного субстрат окисления и пострецепторного фосфорилирования тирозина в субстратах инсули-нового рецептора IRS I IRS II. В печени сохраняется чувствительность к стимуляции инсулином и СЖК, приводящая к усилению липогенеза и, как его следствие, к гипо-а-холестеринемии, увеличению ЛПОНП и обогащению триглицеридами других липо-протеинов. Избыток СЖК также обуславливает развитие инсулинрезистентности на уровне печени, так как нарушает связывание инсулина гепатоцитами, в дальнейшем вызывая системную гиперинсулинемию, которая, в свою очередь, усугубляет периферическую инсулинрезистентность, вызванную также избытком СЖК, посредством снижения захвата глюкозы в мышцах [16, 28]. Замыкает «порочный» круг стеатоз
печени, приводящий к дальнейшему нарастанию уровня СЖК. При МС нарушения липидного обмена наиболее часто проявляются гипертриглицеридемией и гипо-а-холестеринемией, несколько реже встречаются повышение уровня общего холестерина и ЛПНП. Важным является тот факт, что ЛПНП имеют меньший размер, обладают более плотным холестериновым ядром и более активно захватываются из кровотока, таким образом, более атерогенны. Гиперинсулинемия способствует прохождению ЛПНП и ЛППП в стенку артерий, активирует моноциты, способствуя захвату ими холестерина, а в дальнейшем и образованию атеросклеротических бляшек. Сочетание гиперинсулинемии, повышения аполипопротеина В и фракции мелких плотных частиц ЛПНП получило название атерогенной метаболической триады. Маркерами этой триады являются окружность талии более 90 см и уровень триглицеридов более 2,3 ммоль/л. Атерогенная метаболическая триада, как было показано в исследовании Quebec Cardiovascular Study, увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в 20 раз [16, 36].
Гиперинсулинемия усиливает пролиферацию фибробластов и гладкомышечных клеток сосудов, способствуя ремоделированию миокарда и гипертрофии стенок артерий, активизирует симпато-адреналовую систему, приводящую к вазоконстрикции и увеличению сердечного выброса, увеличивает синтез триглицеридов, холестерина, ЛПОНП в печени, повреждающих интиму артерий, активизирует ренин-ангиотензи-новую систему, таким образом увеличивает ОПСС и почечное сосудистое сопротивление, нарушает трансмембранные йонообменные механизмы, вызывая электролитный дисбаланс, увеличивает реабсорбцию натрия и воды. Все вышеперечисленное способствует развитию артериальной гипертензии, а в дальнейшем осложняется ИБС [8].
Уровень гликемии поддерживается в зависимости от компенсаторных возможностей ^-клеток поджелудочной железы. При снижении этих возможностей повышается уровень глюкозы в крови. Гипергликемия приводит к дисфункции b-клеток поджелудочной железы, проявляющейся в снижении или отсутствии первой фазы секреции инсулина и нарушением пульсирующей секреции инсулина. Также при СД2 немаловажную роль играет снижение массы ^-клеток поджелудочной железы, увеличение количества интермедиатных форм инсулина, нарушение инсулинрецепторного взаимодействия, что усугубляет инсулинрезистентность. Гипергликемия при МС приводит к неферментативному гликозилированию белков [6, 8, 28]. В частности, гликозилиро-ванный холестерин ЛПНП имеет больший период полураспада, дольше время пребывания в контакте со свободными радикалами, способствующими развитию «окислительного стресса». Развитие окислительного стресса, несомненно, способствует про-грессированию развития атеросклероза и ухудшению течения основного заболевания при наличии ИБС в составе МС [6, 8]. За счет процессов перекисного окисления и активации протеинкиназы С, повышающей проницаемость клеточных мембран для белков, угнетается эндотелийзависимая вазодилатация сосудов, являющаяся проявлением эндотелиальной дисфункции, по мере нарастания которой ослабевает вазодилатация. Дисфункция эндотелия приводит к повышению проницаемости сосудистой стенки, проявляющейся микроальбуминурией, развитием отеков и миграцией липопротеи-нов под интиму сосуда, повышению адгезивности клеток крови, к ремоделированию сосудов за счет миграции и пролиферации гладкомышечных клеток. Недостаточное действие эндотелиального оксида азота способствует развитию артериальной гипер-тензии, повышению ОПСС, патологическому ответу на вазодилатирующие стимулы,
а артериальная гипертензия, в свою очередь, замыкает порочный круг нарушением архитектоники эндотелиальных клеток, повышением проницаемости сосудистой стенки, ее ремоделированием, усугубляя процессы атерогенеза. СПКЯ вне зависимости от массы тела положительно кореллирует с развитием эндотелиальной дисфункции посредством увеличения уровня эндотелина-1 [37]. Параллельно, так же как следствие гипергликемии и дисфукции эндотелия, происходит сдвиг гемостатических-антиге-мостатических механизмов. Повышение уровней фактора Виллебранта, ингибитора активатора тканевого плазминогена, фактора 7, фибриногена, комплексов тромбин-антитромбин, нарушения функции тромбоцитов приводят к тромбофилиям [6, 8, 28]. Экспериментально показано положительное действие эстрогенов на обратное развитие эндотелиальной дисфункции. На фоне диеты с избытком жиров у кастрированных самок обезьян J. K. Williams и соавт. выявили извращенный ответ (спазм) на введение ацетилхолина в коронарные артерии, нормализующийся на фоне заместительной терапии эстрогенами [38].
Эстрогены оказывают на сердечно-сосудистую систему как прямой эффект, влияя на эндотелий сосудов и кардиомиоциты, так и опосредованный эффект, посредством воздействия на липидный, углеводный обмены и систему гемостаза. Перименопаузаль-ный период как эстроген-дефицитное состояние способствует усугублению дисфункции эндотелия за счет нарушения синтеза оксида азота и стимуляции открытия кальциевых каналов в клеточных мембранах гладкомышечных клеток сосудов [34, 39, 40], увеличению жесткости сосудистой стенки, проявляющейся показателями меньшей податливости и большей скоростью пульсовой волны, увеличению образования коллагена в сосудистой стенке, приводящей к изменению соотношения эластин/коллаген, и пролиферации гладкомышечных клеток [40]. Дефицит эстрогенов приводит к активации ренин-ангиотензиновой системы, в результате чего повышаются активности ренина плазмы и ангиотензинпревращающего фермента, увеличиваются в крови уровни ангиотензина-2 и количество рецепторов к нему. Наступление менопаузы также способствует активации симпатической нервной системы. Гиперкатехоламинемия приводит к увеличению частоты сердечных сокращений и повышению сосудистого тонуса. Экспериментально доказано, что введение эстрогенов женщинам после перенесенной овариэктомии устраняет проявления симпатикотонии [21]. При гиперинсулинемии у женщин в менопаузе, не получающих заместительную гормонотерапию половыми стероидами, увеличивается агрегационная способность тромбоцитов: концентрации цАМФ и цГМФ в тромбоцитах снижаются, увеличивается синтез тромбоксана, повышаются концентрации прокоагулянтов, снижаются концентации и активность анти-тромботических факторов. Женщины с сохраненной функцией яичников по сравнению с мужчинами имеют выше уровень проконвертина, но ниже уровень фибриногена в крови и более низкую активность тканевого активатора плазминогена и ингибитора активатора плазминогена-1, что обеспечивает меньший риск образования артериальных тромбозов за счет действия эстрогенов [6]. Помимо этого эстрогены способствуют повышению уровня ЛПВП и препятствуют циркуляции и накоплению ЛПНП в артериальной стенке, сдерживают аккумуляцию липидов в макрофагах и превращение их в пенистые клетки.
Таким образом, гипоэстрогения, оказывая комплексное воздействие на сердечно-сосудистую систему, приводит к эндотелиальной дисфункции, повышению уровня артериального давления, гипертрофии левого желудочка и к ремоделированию сосу-
дистой стенки, а в сочетании с МС формирует порочные круги, взаимоотягощающие течение друг друга, вовлекающие в патологический процесс новые органы и системы органов, тем самым повышая риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и способствуя снижению продолжительности жизни женщины.
Получены противоречивые данные о влиянии заместительной гормонотерапии половыми стероидами на тромбоцитарное звено гемостаза у женщин старшей возрастной группы. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) установило почти трехкратное увеличение количества венозных эмболий на фоне ежедневного приема конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона у женщин в постменопаузе, страдающих ишемической болезнью сердца [6, 41]. Исследования Национального Института Здоровья США указывают на взаимосвязь заместительной гормонотерапии и увеличения риска рака молочной железы, сердечно-сосудистых заболеваний и тромбоза [6, 22]. Активно обсуждается возможный провоспалительный эффект эстрогенов и его взаимосвязь с тромбозами за счет выявленного повышения уровня С-реактивного белка и Е-селектина при применении заместительной гормонотерапии половыми стероидами per os. По другим данным, применение эстрогенов выявило снижение АТФ-индуцированной агрегации тромбоцитов на 12%, а применение эстроген-терапии в комбинации с прогестагеновым компонентом — на 44% [6]. Также много дискуссий вызывают вопросы ЗГТ в первичной и во вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Европейские кардиологи и гинекологи пришли к следующему соглашению: применение заместительной гормонотерапии у женщин в перименопаузе требует оценки баланса преимуществ и потенциальных рисков, у женщин в постменопаузе сердечно-сосудистый риск превышает выгоду, следовательно, терапия гормонами не показана для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний [22]. Проведено много исследований, подтверждающих положительное влияние заместительной гормонотерапии половыми стероидами, в частности различными ее режимами назначения, на состояние сердечно-сосудистой системы. Кардиоваску-лярные эффекты заместительной гормонотерапии, а также ее действие на липидный и углеводный обмены могут меняться в зависимости от дозы и типа эстрадиола и прогестерона, а также от пути их введения [42]. Конъюгированные эстрогены, принимаемые per os, за счет усиления глюкокортикоидной активности могут приводить к усилению инсулинрезистентности и нарушению толерантности к углеводам, а посредством увеличения синтеза триглицеридов в печени — к гипертриглицеридемии. В отличие от пероральных форм, трансдермальное применение эстрогенов не вызывает инсулинре-зистентности и гипертриглицеридемии, не увеличивает уровень эстрона, не снижает концентрации антитромбина III, снижает фактор Виллебранда и уровень Е-селектина. В качестве прогестагенного компонента предпочтение отдается микронизированному прогестерону, не оказывающему негативного воздействия на углеводный и липидный обмены, не снижающего благоприятные эффекты эстрогенов на сосудистую стенку, обладающему антиальдостероновым эффектом [6, 20-22, 39, 40, 42-44]. Для успешного лечения менопаузального метаболического синдрома необходим комплексный подход, направленный на коррекцию всех нарушений обмена у каждой конкретной пациентки. Так, необходимы применение гиполипидемических средств при нарушениях липид-ного обмена и нормализация уровня гликемии при нарушениях углеводного обмена соответствующими препаратами. Необходимо отметить, что применение бигуанидов (метформина) у женщин с СПКЯ приводит к гипергомоцистеинемии [45], являющей-
ся независимым фактором риска развития атеросклероза, за счет своего токсического действия на эндотелий сосудов, что требует более аккуратного применения этой группы препаратов у данной категории пациентов. Даже незначительное повышение уровня артериального давления требует использования мер, необходимых для его снижения, во избежание повреждения органов-мишеней. В связи с тем, что гипертензия с большей вероятностью развивается у женщин в перименопаузе и часто является не-диагностированной, необходимо более тщательное обследование женщин данной возрастной группы. Также неотъемлемой составляющей является коррекция массы тела, путем увеличения физической активности и применения гипокалорийного питания с формированием правильного пищевого поведения.
Таким образом, по современным представлениям в развитии метаболических нарушений у женщин неотъемлемую роль играет наступление менопаузы. Дефицит эстрогенов запускает каскад патологических процессов, приводящих к формированию абдоминального перераспределения жировой ткани, инсулинорезистентности, артериальной гипертензии, нарушениям углеводного и липидного обменов, изменений в системе гемостаза. Менопауза является не только фактором риска развития метаболических нарушений, но и оказывает негативное влияние на их прогрессиро-вание и взаимное воздействие компонентов МС друг на друга, что позволяет рассматривать дефицит эстрогенов как одно из основных патофизиологических нарушений при менопаузальном МС. В настоящее время разрабатываются наиболее оптимальные критерии постановки диагноза «Метаболический синдром», накапливается информация об этиопатогенезе и клинико-патогенетических взаимосвязях компонентов МС. Хотя между компонентами и существуют тесные взаимосвязи, роль каждого из них неоднозначна, что требует дальнейших исследований в области данной проблемы. На сегодняшний день лечение менопаузального метаболического синдрома является комплексным и направлено на коррекцию имеющихся метаболических нарушений, но в отношении проведения заместительной гормонотерапии половыми стероидами единого мнения нет.
Литература
1. Макацария А. Д., Передеряева Е. Б., Пшеничникова Т. Б. Метаболический синдром и низкомолекулярные гепарины // Consilium Medicum. 2006. Vol. 8 (6). P. 1-30.
2. Alberti К. G. et al. Harmonizing the metabolic syndrome // Circulation. 2009. Vol. 120, N 16. P. 16401645.
3. Falko J. M. Balancing efficacy and tolerability issues with statin therapy — consideration for the use of pitavastatin in special patient populations // US Endocrinology. 2011. Vol. 7 (1). P. 30-39.
4. Эндокринология: национальное руководство / под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. М.: ГЭОТАР — Медиа, 2008. 1072 с.
5. Мычка В. Б., Жернакова Ю. В., Чазова И. Е. Рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома (второй пересмотр) // Доктор.Ру. 2010. № 3. С. 15-18.
6. Григорян О. Р., Андреева Е. Н., Дедов И. И. Менопаузальный синдром у женщин с нарушениями углеводного обмена: науч.-практич. рук-во (2-е изд., доп.). М., 2011. 75 с.
7. Ford E. S., Giles W. H., Dietz W. H. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey // JAMA. 2002. Vol. 287, N 3. Р. 356-359.
8. Беляков Н. А., Сеидова Г. Б., Чубриева С. Ю., Глухова Н. В. Метаболический синдром у женщин (патофизиология и клиника). СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2005. 440 с.
9. Копина М. Н. Характеристика распространенности основных составляющих метаболического синдрома в северо-западном регионе у женщин в перименопаузе // Вестн. Новгородск. гос. ун-та. 2010. № 59. С. 53-56.
10. Климактерический синдром. Руководство по эндокринной гинекологии / под ред. Е. М. Вихля-евой. М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 1998. С. 603-650.
11. Сметник В. П. Принципы заместительной гормональной терапии при климактерических расстройствах // Акушерство и гинекология. 1995. № 3. С. 15-17.
12. Худякова Н. В., Смирнов В. В. Артериальная гипертензия как компонент метаболического синдрома у женщин в перименопаузе // Фундаментальная наука и клиническая медицина — Человек и его здоровье: Тез. 15-й юбил. Всерос. мед.-биол. конф. мол. иссл-лей (с междунар. участ.). СПб.: Изд-во СПбГУ 2012. С. 307.
13. Григорян О. Р., Макарова И. И., Андреева Е. Н. Патогенетические аспекты развития гиперпластических процессов эндометрия у женщин с метаболическим синдромом в период менопаузы // Проблемы репродукции. 2009. № 15 (2). С. 62-66.
14. Зимин Ю. В., Родоманченко Т. В., Бойко Т. А. и соавт. Синдром инсулинорезистентности и гипе-ринсулинизм: связь с уровнем липидов в крови и некоторыми другими показателями обмена у больных с нелеченной гипертонической болезнью, не страдающих сахарным диабетом и коронарной болезнью сердца // Клин. вестн. 1998. № 2. С. 50-54.
15. Enbo M., Hideto T., Ayako M. et al. Stratified age-period-cohort analysis of stroke mortality in Japan 1960 to 2000 // Journal of stroke and cerebrovascular diseases: the official journal of National Stroke Association. 2007. Vol. 16 (3). Р. 91-102.
16. Бутрова С. А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению // Русский медицинский журнал. 2001. № 2. С. 56-60.
17. Шилов А. М., Чубаров М. В., Мельник М. В., Рыбкина Т. Е. Артериальная гипертензия и метаболический синдром Х // Русский медицинский журнал. 2003. № 11 (21). С. 1145-1150.
18. Spenser C. P., Godsland I. F., Stevenson C. Is there a menopause metabolic syndrome? // Gynecol. Endocrinol. 1997. N 11. P. 341-345.
19. Шишкин А. Н., Воловникова В. А. Артериальная гипертензия и метаболические нарушения в постменопаузальном периоде // Терапевтический архив. 2002. № 10. С. 59-62.
20. Шестакова И. Г. Влияние заместительной гормонотерапии препаратом Фемостон на массу тела и углеводный обмен у женщин в перименопаузе // Проблемы репродукции. 2001. Т. 7, № 2. C. 46-48.
21. Григорян О. Р., Андреева Е. Н. Менопаузальный синдром у женщин с нарушениями углеводного обмена. Взгляд эндокринолога-гинеколога // Журнал «Трудный пациент». 2007. № 9.
22. Collins P., Rosano G. et al. Ведение женщин с сердечно-сосудистым риском в перименопаузе: консенсус европейских кардиологов и гинекологов // Climacteric. 2007. N 10. P. 508-526.
23. Роеlhman E. T., Tchernof A. Transversing the menopause changes in energy expenditure and body composition // Coronary Artery Dis. 1998. Vol. 9. P. 799-803.
24. Репина М. А. Менопаузальный метаболический синдром и ожирение // Журналъ акушерства и Женскихъ болезней. 2003. Т. 3, вып. 3. С. 75-84.
25. Благосклонная Я. В., Красильникова Е. И., Бабенко А. Ю. Ожирение и его потенциальная роль в развитии метаболического синдрома // Новые Санкт-Петербургские ведомости. 1998. Т. 4, № 6. С. 43-48.
26. Подзолкова Н. М., Кузнецова И. В., Глазкова О. Л. Ожирение и репродуктивная функция женщины: учеб. пособие. М., 2006. 28 с.
27. Мищенкова Т. В., Звенигородская Л. П., Варванина Г. Г., Мареева Д. В. Роль гормонов и типов пищевого поведения в развитии метаболического синдрома // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2007. № 7. С. 12-19.
28. Строев Ю. И., Цой М. В., Чурилов Л. П., Шишкин А. Н. Классические и современные представления о метаболическом синдроме. Ч. 2: Патогенез // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2007. Вып. 4. С. 3-14.
29. Masuraki H. et al. Nonadipose tissue production of leptin: leptin as a novel placenta-derived hormone in humans // Nat. Med. 1997. Vol. 3. P. 1029-1033.
30. Correia M. L. G. et al. The concept of selective leptin resistance: evidence from Agouti yellow obese mice // Pathophysiology Diabetes. 2002. Vol. 51, N 2. P. 439-442.
31. Loffler S. et al. Evidence of leptin expression in normal and polycystic human ovaries // Mol. Hum. Reprod. 2001. Vol. 7. P. 1143-1149.
32. Hardie L. et al. Circulating leptin in women: a longitudinal study in menstrual cycle and during pregnancy // Clin. Endocrinol. 1997. Vol. 47. P. 101-106.
33. Larsson H., Elmstahl S., Ahren B. Plasma leptin levels correlate to islet function independently of body fat postmenopausal women // Diabetes. 1996. Vol. 45. P. 1580-1584.
34. Sjoberg L., Kaaja R., Tuomilehto J. Эпидемиология артериальной гипертонии в период менопаузы // Обзоры клинической кардиологии. 2005. Ноябрь. № 3. С. 5-16.
35. Escobar-Morreale H. F. et al. Serum interlikin-18 concentrations are increased in the polycystic ovary syndrome: relationship to insulin resistance and to obesity // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 89, N 2. P. 806-811.
36. Lamarche B., Despres J. P., Moorjani M. et al. Prevalence of dyslipidemic phenotypes in ischemic heart disease (prospective results from the Quebec Cardiovascular Study) // Am. J. Cardiol. 1995. N 75. Р. 11891195.
37. Diamanti-Kandaraskis E. et al. Increased endothelin-1 levels in women with polycystic ovary syndrome and the beneficial effect of metformin therapy // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. Vol. 86, N 10. P. 4666-4673.
38. Williams J. K. et al. Estrogen modulates responses of atherosclerotic coronary arteries // Circulation. 1990. Vol. 81. P. 1680-1687.
39. Сметник В. П. Защитное влияние эстрогенов на сердечно-сосудистую систему // Consilium medicum. Экстравыпуск. 2002. С. 3-6.
40. Бритов А. Н., Быстрова М. М. Заместительная гормональная терапия в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца // Consilium medicum. Экстравыпуск. 2002. С. 7-10.
41. Hulley S., Grady D., Bush T. et al. For the Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) Research Group. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women // Journal of the American Medical Association. 1998. Vol. 280. Р. 605-613.
42. Stevenson J. C. Кардиоваскулярные эффекты ЗГТ зависят от режимов ее назначения // Сборник тезисов Российского конгресса по гинекологической эндокринологии и менопаузе. Москва, 2004, 14-17 сентября.
43. Маличенко С. Б., Амяльева Е. П., Лазебник Л. Б. Вазоактивные эффекты Фемостона у женщин с метаболическим постменопаузальным синдромом // Клиническая медицина. 2000. № 6. С. 48-52.
44. Волкова Н. И., Крайнова Н. Н. Коррекция системных нарушений у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом: возможно ли использование заместительной гормональной терапии? // Фарматека. 2007. №5 (140). С. 81-86.
45. Vrbikova J., Bicikova M. et al. Homocysteine and steroid levels in metformin treated women with polycystic ovary syndrome // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2002. Vol. 110. P. 74-76.
Статья поступила в редакцию 19 февраля 2013 г.
