CC BY
207
Кларитромицин (Клацид CP): антибактериальный и противовоспалительный эффекты
Ю.К. Новиков
Начало применения макролидных антибиотиков, а именно эритромицина, в клинике приходится на 1952 г Появившиеся затем олеандомицин и спирамицин не вызвали повышения внимания к макролидам, но начиная с 1965 г., когда была открыта Mycoplasma pneumoniae, а затем Legionella рпеиторИНа и Chlamydia pneumoniae, макролиды прочно заняли позиции антибиотиков выбора при заболеваниях органов дыхания и были включены в клинические рекомендации большинства стран [1-5]. Рост резистентности пневмококка к р-лактам-ным антибиотикам стал еще одной причиной для повышения интереса к макролидам, резистентность пневмококка к которым остается стабильной, не превышая 5,7% [6, 7].
Однако не только спектр антибактериального действия, хорошие фармакокинетические свойства и высокая безопасность стали причиной для столь широкого использования мак-ролидов, прежде всего при инфекциях дыхательных путей (ДП). Серьезным преимуществом макролидов послужили их неантибиотические эффекты - противовоспалительные и иммуномодулирующие, которые были описаны уже в 1960-х годах и с тех пор привлекают к себе пристальное внимание [8]. Первые упоминания об иммуномодулирующих свойствах ма-кролидов относятся к тролеандоми-цину, который позволяет снизить дозу глюкокортикостероидов при стероидозависимой бронхиальной астме
Юрий Константинович Новиков -
профессор, зав. кафедрой пульмонологии ФУВ РГМУ
(БА) [9]. Впоследствии было выяснено, что иммуномодулирующими свойствами обладают в основном 14-членные (кларитромицин, рокситромицин, эритромицин) и 15-членные (азитро-мицин) макролиды [8, 10]. К настоящему времени накоплено множество данных по механизмам неантибиотических эффектов, присущих макро-лидам при хронической обструктив-ной болезни легких (ХОБЛ), муковис-цидозе, синусите и других состояниях. Ряд потенциальных показаний для их использования еще требует изучения [6].
Антимикробные свойства кларитромицина Кларитромицин (Клацид СР) -
это полусинтетический макролид, обладающий улучшенными фармакокинетическими свойствами по сравнению с эритромицином. Кларитромицин (КМ) характеризуется стабильностью в кислой среде, лучшей всасываемостью при приеме внутрь, которая не зависит от приема пищи, меньшей кратностью приема и лучшей переносимостью [11, 12]. Основной метаболит КМ - 14-гидроксиклари-тромицин (14-ГКМ) - обладает антимикробной активностью, синергидной с КМ в отношении многих возбудителей респираторных инфекций (H. influenzae, M. catarrhalis, Legionella spp., S. aureus); его период полувыведения больше, чем у КМ [11, 13]. КМ хорошо проникает в жидкости и ткани организма: его концентрации в легочной ткани, бронхиальном секрете, экссудате среднего уха, миндалинах в несколько раз превышают сывороточ-
ные и более длительно сохраняются на терапевтическом уровне. КМ в очень высоких концентрациях накапливается в клетках: концентрации препарата в альвеолярных макрофагах превышают внеклеточные в 94 раза [11, 14].
Кларитромицин является одним из самых активных макролидных антибиотиков in vitro в отношении основных возбудителей внебольничных инфекций ДП. КМ активнее эритромицина, рокситромицина и азитромицина в отношении Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Legionella рneumophila. Chlamydia pneumoniae и сходен с ними по активности против Mycoplasma pneumoniae и Moraxella catarrhalis. В отношении Haemophilus influenzae КМ уступает азитромицину in vitro, однако за счет 14-ГКМ его активность в отношении этого патогена существенно повышается [1, 11, 15].
Клиническое применение и эффективность
Кларитромицин является одним из самых активных in vitro макролидов, причем эта активность увеличивается in vivo благодаря образованию активного метаболита и созданию высоких тканевых и внутриклеточных концентраций. Благодаря этому КМ обладает высокой клинической эффективностью при лечении различных вне-больничных инфекций ДП, которая составляет [11, 16]:
• при фарингите - 85-95%;
• тонзиллите - 90-97%;
• синусите - 87-96%;
• остром среднем отите - 92%;
• остром бронхите - 97-99%;
46 АгамсферА. Пульмонология и аллергология www.atmosphere-ph.ru
• обострении хронического бронхита -94-96%;
• внебольничной пневмонии - 99%;
• легионеллезной пневмонии - 98%.
Кларитромицин (Клацид СР) является препаратом выбора при лечении инфекций верхних ДП: стрептококкового тонзиллита и фарингита, а также в качестве альтернативы может применяться при остром синусите [1, 17].
Высокая клиническая и бактериологическая эффективность кларитро-мицина показана при инфекциях нижних ДП, вызванных S. pneumoniae и H. influenzae, а также при атипичных пневмониях, вызванных хламидиями, микоплазмами и легионеллами. По клинической эффективности КМ не уступает пероральным пенициллинам и цефалоспоринам (ампициллин, амоксициллин, амоксициллин/клаву-ланат, цефаклор, цефуроксим аксетил, цефиксим), а при внебольничной пневмонии - другим макролидам (эритромицин, рокситромицин, джозамицин) [1, 11, 15].
Макролидные антибиотики в настоящее время рассматриваются в качестве средств 1-го ряда при лечении внебольничной пневмонии нетяжелого течения у взрослых и детей. Учитывая высокую активность кларит-ромицина в отношении основных респираторных патогенов, препарат следует назначать в амбулаторной практике при легком течении пневмонии у больных молодого и среднего возраста, а также при подозрении на атипичную этиологию (хламидийную или ми-коплазменную) заболевания. Преимуществом Клацида является наличие различных лекарственных форм - для внутривенного введения (флаконы по 500 мг), приема внутрь (таблетки по 250 и 500 мг и суспензия по 125 мг/5 мл для применения в педиатрии). Лекарственная форма Клацид СР 500 мг (таблетки пролонгированного действия) для приема 1 раз в сутки повышает уверенность врача в том, что пациент полностью выполняет предписанный режим антибиотикотера-пии. Внутривенная и пероральная формы Клацида позволяют приме-
нять препарат в режиме ступенчатой терапии при тяжелом течении пневмонии у госпитализированных больных [1-5].
При тяжелом течении внебольнич-ной пневмонии общепринятым стандартом антибактериальной терапии является сочетание макролидного антибиотика (Клацид внутривенно) с це-фалоспоринами III поколения (цефо-таксим или цефтриаксон) [1-5].
В сравнительном исследовании in vitro макролиды (в том числе КМ) были эффективны против L. рneumo-phila наряду с фторхинолонами и кето-лидами. Традиционно назначаемый при легионеллезной инфекции эритромицин может быть заменен на азит-ромицин или кларитромицин [13].
В качестве средства 1-го ряда (наряду с амоксициллином, амокси-циллин/клавуланатом) кларитроми-цин может применяться при нетяжелом обострении хронического бронхита [4].
Рекомендуемые режимы дозирования
У взрослых при остром фарингите, тонзиллите, нетяжелой внеболь-ничной пневмонии или обострении хронического бронхита Клацид СР обычно назначают внутрь в дозе 500 мг 1 раз в сутки. Средняя продолжительность лечения при фарингите составляет 5 дней, остром тонзиллите - 7 дней, хроническом тонзиллите -10 дней, бронхите - 5-7 дней, при пневмонии - 7-14 дней в зависимости от предполагаемого возбудителя [4, 16, 18].
При более тяжелом течении пневмонии, синусите, а также подозреваемой или документированной инфекции H. influenzae дозу КМ целесообразно увеличить до 1000 мг/сут. У госпитализированных больных с внебольничной пневмонией средней тяжести или тяжелого течения лечение целесообразно начать с парентерального введения Клацида (внутривенная инфузия по 500 мг с интервалом 12 ч) в течение 2-3 дней, после чего перейти на прием препарата внутрь [4, 16].
Противовоспалительные и иммуномодулирующие эффекты
После обнаружения иммуномодулирующих свойств макролидов [9] существенный прогресс в этой области начался с публикации Kudoh S. et al. [19], посвященной лечению диффузного панбронхиолита (ДПБ). ДПБ характеризуется воспалением в области респираторных бронхиол и прилежащих центрилобулярных областях с последующим вовлечением в процесс проксимальных бронхов и формированием бронхоэктазов, в мокроте определяются P. aeruginosa и H. influenzae [20]. Клиническая эффективность длительного лечения эритромицином (а в последующих исследованиях -кларитромицином и азитромицином) в случае персистенции P. aeruginosa не могла объясняться их антимикробной активностью. Макролиды при ДПБ оказались более эффективны, чем фторхинолоны, у которых активность против синегнойной палочки несравненно выше. Это могло быть связано с ограничением уровня воспаления и восстановлением местных санационных механизмов. В настоящее время макролиды рассматриваются как препараты выбора для лечения ДПБ: их применение привело к увеличению 5-летней выживаемости от 26 до 90% [21, 22]. Эффект макролидов обусловлен уменьшением количества мокроты и улучшением функциональных показателей, а также преодолением устойчивости микроорганизмов.
Эти эффекты используются и при долгосрочной терапии муковисцидо-за малыми дозами макролидов, что позволяет улучшить легочную функцию и качество жизни у таких больных. Макролиды повышают чувствительность P. aeruginosa к нейтрофильному кислородозависимому механизму уничтожения микробов, блокируют межклеточный сигнальный механизм, важный для патогенеза этой инфекции, а также усиливают действие других антибиотиков [23, 24].
Макролиды, в частности клари-тромицин, блокируют реакции вос-
с—
АпшсферА. Пульмонология и аллергология 2*2005 47
www. atmosphere-ph. ru
палительного каскада, уменьшая синтез ряда провоспалительных ци-токинов и клеточную инфильтрацию. Торможение продукции интерлейкинов-1, 6, 8 и фактора а некроза опухоли, возможно, опосредовано уменьшением экспрессии факторов транскрипции (ядерного фактора кВ и активаторного протеина-1). Интерлейкин-8 служит хемоаттрактантом для нейтрофилов, играющих важнейшую роль в патогенезе многих респираторных заболеваний, в том числе ХОБЛ и ДПБ [25-27]. Среди других механизмов действия макролидов -снижение синтеза лейкотриена В4, образования супероксид-аниона нейтрофилами и экссудации ней-трофилов благодаря уменьшению экспрессии молекул адгезии для них [26, 28].
Кларитромицин и другие 14-членные макролиды влияют также на эозинофильные механизмы воспаления, уменьшая продукцию провоспали-тельных цитокинов эозинофилами и усиливая их апоптоз [29, 30].
Ряд иммунологических и противовоспалительных эффектов макроли-дов продемонстрирован не только in vitro, но также in vivo. Было показано, что в жидкости бронхоальвеолярного лаважа макролиды (включая КМ) уменьшают количество клеток воспаления и провоспалительных ци-токинов, нормализуют соотношение СЭ4+/С08+-лимфоцитов, вызывают апоптоз активированных В-лимфоци-тов [31, 32].
Макролиды влияют на реологические характеристики мокроты, воздействуя на хлорные каналы продуцирующих слизь клеток и уменьшая секрецию гликопротеина [26].
Многогранные неантибиотические эффекты кларитромицина послужили основанием для изучения его активности в лечении ряда заболеваний, в том числе ХОБЛ, БА, хронических синуситов.
При хроническом синусите клиническая эффективность терапии КМ с уменьшением симптомов, вязкости и объема назального секрета, улучшением мукоцилиарного клиренса, а так-
же положительными сдвигами иммунологических маркеров продемонстрирована в ряде работ [33-35]. При полипозном риносинусите у части пациентов отмечался положительный эффект лечения КМ в виде уменьшения размеров полипов [36].
При БА длительное лечение (8 нед) кларитромицином вызывало снижение бронхиальной гиперреактивности и показателей эозинофильного воспаления [37]. У стероидозависимых больных прием КМ сопровождался улучшением симптомов заболевания и легочной функции, а также снижением потребности в глюкокортикостероидах [38]. Положительное действие КМ при БА отчасти может быть обусловлено и эффектом в отношении персистирующих хлами-дий или микоплазм: у таких больных позитивное влияние макролидов более выражено [32].
Данные относительно действия КМ при ХОБЛ пока противоречивы: в одном из исследований не найдено подтверждений его преимуществ, тогда как в другом (при обострении ХОБЛ) терапия КМ привела к клиническому и функциональному улучшению
[39]. Предварительные результаты плацебоконтролируемого испытания
[40] свидетельствуют о снижении содержания клеток и медиаторов воспаления в индуцированной мокроте и в крови у пациентов со стабильной ХОБЛ в результате 2-недельной терапии КМ.
Противовоспалительный эффект КМ, безусловно, реализуется и в его форме пролонгированного действия -Клацид СР
Заключение
В подавляющем большинстве случаев при лечении внебольничных инфекций дыхательных путей макро-лиды могут рассматриваться как средства первой линии вследствие совокупности оптимального спектра действия, бактерицидного и неантибиотических эффектов, в частности противовоспалительного и иммуномодулирующего. Кларитромицин (Клацид СР), как и некоторые другие
макролиды, оказывает комплексное действие: с одной стороны, усиливая механизмы защиты макроорганизма, c другой - ослабляя микроорганизм, что в итоге повышает эффективность антимикробной терапии.
Pазнообразие иммуномодулирующих и противовоспалительных свойств макролидов, а также результаты, полученные in vitro и в клинических испытаниях, служат стимулом для продолжения исследований в этой области и реального воплощения достижений клинической фармакологии в лечебную практику.
Список литературы
1. Ball P. // Infect. Med. 1991. V. В. Suppl. A, P. 7.
2. Bartlett J.G. et al. // Clin. Infect. Dis. 2000. V. 31. P. 347.
3. British Thoracic Society // Thorax. 2001, V. 56. Suppl. 4. P. 1.
4. Huchon G. et al. // Eur. Respir. J. 199В, V. 11. P. 9В6.
5. Mandell L.A. et al. // Clin. Infect. Dis, 2000. V. 31. P. 3В3.
B. Siddiqui J. // Amer. J. Med. 2004. V. 117, Suppl. 9. P. 26,
7. Farrell D.G. et al. // J. Antimicrob, Chemother. 2002. V. 50. Suppl. 1. P. 39,
В. Rubin B.K. // Amer. J. Med. 2004. V. 117, Suppl. 9. P. 2.
9. Itkin I.H., Menzel M.L. // J. Allergy. 1970, V. 45. P. 146.
10. Abdelghaffar H. et al. // J. Antimicrob. Chemother. 1996. V. 3В. P. В1,
11. Peters D.H., Clissold S.P. // Drugs. 1992. V. 44. № 1. P. 117.
12. Guay D.R. et al. // Drug Safety. 1993. V. В, № 5. P. 350.
13. Jones R.N. et al. // Eur. J. Clin. Microbiol, Infect. Dis. 1990. V. 9. P. В46.
14. Kees F. et al. // Infection. 1995. V. 23, P. 16В,
15. Williams J.D., Sefton A.M. // J. Antimicrob, Chemother. 1993. V. 31. Suppl. C. P. 11,
16. Periti P., Mazzei T. // J. Chemotherapy. 1999. V. 11. № 1. P. 11.
17. Scrock C.G. // J. Fam. Pract. 1992. V. 35, P. 622.
1В. Portier H. et al. // J. Antimicrob. Chemother. 2002. V. 49. P. 337.
19. Kudoh S. et al. // Jpn. J. Thorac. Dis, 19В7, V. 25. P. 632.
20. Homma H. et al. // Chest. 19В3, V. В3, P. 63.
21. Kadota J. et al. // Respir. Med. 2003. V. 97. P. В44.
22. Kudoh S. et al. // Amer. J. Respir. Crit, Care Med. 199В. V. 157. P. 1В29.
48 АгамсферА. Пульмонология и аллергология www.atmosphere-ph.ru
23. Tateda K. et al. // Curr. Pharm. Des. 2004, 29. Kohyama T. et al. // Antimicrob. Agents 35. MacLeod C.M. et al. // Adv. Ther. 2001.
V. 10. № 25. P. 3055, Chemother. 1999. V. 43. P. 907. V. 18. P. 75.
24. Ordonez C.L. et al. // Pediatr. Pulmonol, 30. Adachi T. et al. // J. Allergy Clin. Immunol, 36. Yamada T. et al. // Amer. J. Rhinol. 2000.
2001. V. 32. P. 29. 1996. V. 9В. P. 207. V. 14. P 143.
25. Kikuchi T. et al. // J. Antimicrob, 31. Amsden G.W. // J. Antimicrob. Chemo- 37. Amayasu H. et al. // Ann. Allergy Asthma
Chemother. 2002. V. 49. P. 745. ther. 2005. V. 55. P. 10. Immunol. 2000. V. 84. P. 594.
26. Tamaoki J. et al. // Amer. J. Med. 2004. 32. Kraft M. et al. // Chest. 2002. V. 121. 3В. Gotfried M.H. et al. // J. Antimicrob.
V. 117. Suppl. 9A. P. 5. P. 17В2. Chemother. 1999. V. 44. Suppl. P 100.
27. Abe S. et al. // Amer. J. Respir. Cell Mol. 33. Hashiba M., Baba S. // Acta Otolaryngol, 39. Gotfried M.H. // Chest. 2004. V. 125.
Biol. 2000. V. 22. P. 51. 1996. V. 525. Suppl. P. 73. P. 52.
2В. Kadota J. et al. // Antimicrob. Agents 34. Nishi K. et al. // Nippon Kyobu Shikkan 40. Bassyigit I. et al. // Ann. Pharmacother.
Chemother. 199В. V. 42. P. 1В66. Gakkai Zasshi. 1995. V. 33. P. 1392, 2004. V. 38. www.theannals.com >
Продолжается подписка на научно-практический журнал “Атмосфера. Пульмонология и аллергология”
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства “Роспечать” - 66 руб., на один номер - 33 руб. Подписной индекс 81166.
Журнал "АСТМА и АЛЛЕРГИЯ" - это журнал для тех, кто болеет, и не только для них.
Всё о дыхании и аллергии
В журнале в популярной форме для больных, их родственников и близких рассказывается об особенностях течения бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний, современных методах лечения и лекарствах.
Журнал выходит 4 раза в год.
Стоимость подписки на полгода - 30 руб., на один номер - 15 руб. Подписной индекс 45967 в каталоге “Роспечати” в разделе “Журналы России”.
Продолжается подписка на научно-практический журнал “Атмосфера. Кардиология”
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства “Роспечать” - 44 руб., на один номер - 22 руб. Подписной индекс 81609.
Продолжается подписка на научно-практический журнал “Атмосфера. Нервные болезни”
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ.
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства “Роспечать” - 44 руб., на один номер - 22 руб. Подписной индекс 81610.
Атмосфер А. Пульмонология и аллергология 49
www. atmosphere-ph. ru
