CC BY
80
10. Brandström P., Hansson S. Long-Term, Low-Dose Prophylaxis against Urinary Tract Infections in Young Children. Pediatr Nephrol. 2015;30(3):425-432. https://doi.org/10.1007/s00467-014-2854-z.
11. Zakharova I.N., Kasjanova A.N. Rational Antibacterial Therapy of Urinary Tract Infections in Children: A New Opinion Based on Antibiotic Resistance Data. Pediatriya. Consilium Medicum = Pediatrics. Consilium Medicum. 2019;(4):45-50. (In Russ.) https://doi.org/10.26442/26586630.20 19.4.190746.
12. Baranov A.A., Tutelyan V.A., Moshetova L.K. National Program "Vitamin D Deficiency in Children and Adolescents of the Russian Federation: Modern Approaches to Correction". Moscow: Pediatr; 2018. 96 p. (In Russ.).
13. Zakharova I.N., Klimov L.Ya., Kasyanova A.N., Kuryaninova V.A., Dolbnya S.V., Gorelov A.V. et al. Interrelationships between the Incidence of Infectious Diseases and Vitamin D Deficiency: the Current State of the Problem. Infektsionnyye bolezni = Infectious Diseases. 2018;16(3):69-78. (In Russ.) http://doi.org/10.20953/1729-9225-2018-3-69-78.
14. Iftikhar R., Kamran S.M., Oadir A., Haider E., Bin Usman H. Vitamin D Deficiency in Patients with Tuberculosis. J Coll Physicians Surg Pak. 2013;23(10):780-783. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/24169384/.
15. Bergman P., Lindh A.U., Björkhem-Bergman L., Lindh J.D. Vitamin D and Respiratory Tract Infections: A Systematic Review and Meta-Analysis
of Randomized Controlled Trials. PLoS ONE. 2013;8:e65835. https://doi.org/ 10.1136/bmj.i6583.
16. Hoan N.X., Khuyen N., Binh M.T., Giang D.P., Van Tong H., Hoan P.O. et al. Association of Vitamin D Deficiency with Hepatitis B Virus - Related Liver Diseases. BMC Infect Dis. 2016;16(1):507. https://doi.org/10.1186/s12879-016-1836-0.
17. Theodorou M., Serste T., Van Gossum M., Dewit S. Factors Associated with Vitamin D Deficiency in a Population of 2044 HIV-Infected Patients.
Clin Nutr. 2014;33(2):274-279. https://doi.org/10.1016/j.clnu.2013.04.018.
18. Meltzer D.O., Best TJ., Zhang H., Vokes T., Arora V., Solway J. Association
of Vitamin D Status and Other Clinical Characteristics with COVID-19 Test Results. JAMA Netw Open. 2020;3(9):e2019722. https://doi.org/10.1001/ jamanetworkopen.2020.19722.
19. Ali S.B., Perdawood D., Abdulrahman R., Al Farraj D.A., Alkubaisi N.A. Vitamin D Deficiency as a Risk Factor for Urinary Tract Infection in Women at Reproductive Age. Saudi J Biol Sci. 2020;27(11):2942-2947. https://doi.org/10.1016/j.sjbs.2020.08.008.
20. Haghdoost S., Pazandeh F., Darvish S., Khabazkhoob M., Huss R., Lak T.B. Association of Serum Vitamin D Levels and Urinary Tract Infection
in Pregnant Women: A Case Control Study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2019;243:51-56. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2019.10.015.
21. Yang J., Chen G., Wang D., Chen M., Xing C., Wang B. Low Serum 25-Hydroxyvitamin D Level and Risk of Urinary Tract Infection in Infants. Medicine (Baltimore). 2016;95(27):e4137. https://doi.org/10.1097/ MD.0000000000004137.
22. Mahyar A., Ayazi P., Safari S., Dalirani R., Javadi A., Esmaeily S. Association between Vitamin D and Urinary Tract Infection in Children. Korean
J Pediatr. 2018;61(3):90-94. https://doi.org/10.3345/kjp.2018.61.3.90.
23. Tekin M., Konca C., Celik V., Almis H., Kahramaner Z., Erdemir A. et al. The Association between Vitamin D Levels and Urinary Tract Infection in Children. Horm Res Paediatr. 2015;83(3):198-203. https://doi.org/ 10.1159/000370046.
24. Deng O.F., Chu H., Wen Z., Cao Y.S. Vitamin D and Urinary Tract Infection: Asystematic Review and Meta-Analysis. Ann Clin Lab Sci. 2019;49(1):134-142. Available at: http://www.annclinlabsci.org/content/49/1/134.long.
25. Kwon Y.E., Kim H., Oh HJ., Park J.T., Han S.H., Ryu D.R.Vitamin D Deficiency Is an Independent Risk Factor for Urinary Tract Infections after Renal Transplants. Medicine (Baltimore). 2015;94(9):e594. https://doi.org/10.1097/ MD.0000000000000594.
26. Hertting O., Lüthje P., Sullivan D., Aspenström P., Brauner A.
Vitamin D-Deficient Mice Have More Invasive Urinary Tract Infection. PLoS ONE. 2017;12(7):e0180810. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0180810.
27. Bukhalko M.A., Skripchenko N.V., Skripchenko E.Yu., Imyanitov E.N. Significance of Gene Polymorphism of Vitamin D Receptor in Human Pathology. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii = Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics. 2017;62(6):23-28. (In Russ.) https://doi.org/10.21508/1027-4065-2017-62-6-23-28.
28. Aslan S., Akil I., Aslan G., Onay H., Ozyurt B.C., Ozkinay F. Vitamin D receptor Gene Polymorphism in Children with Urinary Tract Infection. Pediatr Nephrol. 2012;27(3):417-421. https://doi.org/10.1007/s00467-011-2000-0.
29. Zakharova I.N., Maltsev S.V., Zaplatnikov A.L., Klimov L.Ya., Pampura A.N., Kuryaninova V.A. et al. Influence of Vitamin D on the Immune Response of the Organism. Pediatriya. Consilium Medicum = Pediatrics. Consilium Medicum. 2020;(2):29-37. (In Russ.) https://doi.org/10.26442/26586630.20 20.2.200238.
30. Zakharova I.N., Klimov L.Ya., Kasyanova A.N., Kuryaninova V.A., Dolbnya S.V., Ivanova A.V. et al. Modern Conception about Vitamin D Immunotropic Effects. Voprosy prakticheskoy pediatrii = Clinical Practice in Pediatrics. 2019;14(1):7-17. (In Russ.) https://doi.org/10.20953/1817-7646-2019-1-7-17.
31. Zakharova I.N., Klimov L.Ya., Kasyanova A.N., Yagupova A.V., Kuryaninova V.A., Dolbnya S.V. et al. The role of antimicrobial peptides and vitamin D in the formation of anti-infectious protection. Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo = Pediatrics. G.N. Speranskiy Journal. 2017;96(4):171-179. (In Russ.) https://doi.org/10.24110/0031-403X-2017-96-4-171-179.
32. Zakharova I.N., Osmanov I.M., Klimov L.Y., Kasyanova A.N., Kuryaninova V.A., Lupan I.N. The role of antimicrobial peptides in defending the urinary tract against infections. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2019;(2):143-150. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-2-143-150.
33. Overhage J., Campisano A., Bains M., Torfs E.C., Rehm B.H., Hancock R.E. Host Defense Peptide LL-37 Prevents Bacterial Biofilm Formation. Infect Immun. 2008;76(9):4176-4182. https://doi.org/10.1128/ IAI.00318-08.
34. Kai-Larsen Y., Lüthje P., Chromek M., Peters V., Wang X., Holm A. et al. Uropathogenic Escherichia Coli Modulates Immune Responses and Its Curli Fimbriae Interact with the Antimicrobial Peptide LL-37. PLoS Pathog. 2010;6(7):e1001010. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1001010.
35. Zakharova I.N., Tsutsayeva A.N., Klimov L.Y., Kuryaninova V.A., Dolbnya S.V., Zaplatnikov A.L. et al. Vitamin D and Defensins Production in Infants. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2020;(1):158-169. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-1-158-169.
36. Georgieva V., Kamolvit W., Herthelius M., Lüthje P., Brauner A., Chromek M. Association between Vitamin D, Antimicrobial Peptides and Urinary Tract Infection in Infants and Young Children. Acta Paediatr. 2019;108(3): 551-556. https://doi.org/10.1111/apa.14499.
37. Övüng Hacihamdioglu D., Altun D., Hacihamdioglu B., ^ekmez F., Aydemir G., Kul M. et al. The Association between Serum 25-Hydroxyvitamin D Level and Urine Cathelicidin in Children with a Urinary Tract Infection. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2016;8(3):325-329. https://doi.org/10.4274/jcrpe.2563.
38. Hertting O., Holm A., Lüthje P., Brauner H., Dyrdak R., Jonasson A.F. et al. Vitamin D Induction of the Human Antimicrobial Peptide Cathelicidin in the Urinary Bladder. PLoS ONE. 2010;5(12):e15580. https://doi.org/ 10.1371/journal.pone.0015580.
Информация об авторах:
Захарова Ирина Николаевна, д.м.н., профессор, заслуженный врач РФ, заведующая кафедрой педиатрии имени Г.Н. Сперанского, Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования; 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1; 01*СЮ: 0000-0003-4200-4598; zakharova-rmapo@yandex.ru
Цуцаева Анна Николаевна, к.м.н., ассистент кафедры факультетской педиатрии, Ставропольский государственный медицинский университет; 355017, Россия, Ставрополь, ул. Мира, д. 310; врач-педиатр, Краевая детская клиническая больница; 355029, Россия, Ставрополь, ул. Семашко, д. 3; ОкСЮ: 0000-0002-9524-8724; a.nicolaevnakasjanova@yandex.ru
Долбня Светлана Викторовна, к.м.н., доцент кафедры факультетской педиатрии, Ставропольский государственный медицинский университет; 355017, Россия, Ставрополь, ул. Мира, д. 310; врач педиатр, Краевая детская клиническая больница; 355029, Россия, Ставрополь, ул. Семашко, д. 3; 01*СЮ: 0000-0002-2056-153Х; svet-lana.dolbnya@yandex.ru
Курьянинова Виктория Александровна, к.м.н., доцент кафедры пропедевтики детских болезней, Ставропольский государственный медицинский университет; 355017, Россия, Ставрополь, ул. Мира, д. 310; врач-гастроэнтеролог, Городская детская клиническая больница имени Г.К. Филиппского; 355002, Россия, Ставрополь, ул. Пономарева, д. 5; врач-гастроэнтеролог, Международный медицинский центр «СОГАЗ»; 191186, Россия, Санкт-Петербург, ул. М. Конюшенная, д. 8; 01*СЮ: 0000-0002-0731-7153; vichkak@mail.ru
Климов Леонид Яковлевич, к.м.н., доцент, заведующий кафедрой факультетской педиатрии, Ставропольский государственный медицинский университет; 355017, Россия, Ставрополь, ул. Мира, д. 310; ОкСЮ: 0000-0001-7248-1614; klimov_leo@mail.ru
Минасян Артём Камоевич, аспирант кафедры факультетской педиатрии, Ставропольский государственный медицинский университет; 355017, Россия, Ставрополь, ул. Мира, д. 310; ORCID: 0000-0001-7519-8646; artem.minasyan@inbox.ru
Бобрышев Дмитрий Викторович, к.м.н., начальник Центра персонализированной медицины научно-инновационного объединения, Ставропольский государственный медицинский университет; 355017, Россия, Ставрополь, ул. Мира, д. 310; ORCID: 0000-0002-3947-4786; bobryshevrg@yandex.ru
Ерёменко Анна Ильинична, студент педиатрического факультета, Ставропольский государственный медицинский университет; 355017, Россия, Ставрополь, ул. Мира, д. 310; ORCID: 0000-0002-2490-654X; annaieremenko@mail.ru
Information about the authors:
Irina N. Zakharova, Dr. Sci. (Med.), Professor, Honoured Doctor of the Russian Federation, Head of the G.N. Speransky Department of Pediatrics, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993, Russia; ORCID: 0000-00034200-4598; zakharova-rmapo@yandex.ru
Anna N. Tsutsaeva, Assistant of the Department of Faculty Pediatrics, Stavropol State Medical University; 310, Mira St., Stavropol, 355017, Russia; Pediatrician, Regional Children's Clinical Hospital; 3, Semashko St., Stavropol, 355029, Russia; ORCID: 0000-0002-9524-8724; a.nicolaevnakasjanova@yandex.ru
Svetlana V. Dolbnya, Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor of the Department of Pediatrics, Stavropol State Medical University; 310, Mir St., Stavropol, 355017, Russia; Pediatrician, Regional Children's Clinical Hospital; 3, Semashko St., Stavropol, 355029, Russia; ORCID: 0000-0002-2056-153X; svet-lana.dolbnya@yandex.ru
Victoriya A. Kuryaninova, Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor of the Department of Propaedeutics of Children's Diseases, Stavropol State Medical University; 310, Mir St., Stavropol, 355017, Russia; Gastroenterologist, Philippskiy City Children's Clinical Hospital; 5, Ponomarev St., Stavropol, 355002, Russia; Gastroenterologist, SOGAZ International Medical Center; 8, M. Konyushennaya St., St Petersburg, 191186, Russia; ORCID: 0000-0002-0731-7153; vichkak@mail.ru
Leonid Ya. Klimov, Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor, Head of the Department of Pediatrics, Stavropol State Medical University; 310, Mir St., Stavropol, 355017, Russia; ORCID: 0000-0001-7248-1614; klimov_leo@mail.ru
Artyom K. Minasyan, Postgraduate Student of the Department of Faculty Pediatrics, Stavropol State Medical University; 310, Mir St., Stavropol, 355017, Russia; ORCID: 0000-0001-7519-8646; artem.minasyan@inbox.ru
Dmitry V. Bobryshev, Cand. Sci. (Med.), Head of the Center for Personalized Medicine of the Scientific and Innovative Association, Stavropol State Medical University; 310, Mir St., Stavropol, 355017, Russia; ORCID: 0000-0002-3947-4786; bobryshevrg@yandex.ru
Anna I. Eryomenko, Student of the Pediatric Faculty, Stavropol State Medical University; 310, Mir St., Stavropol, 355017, Russia; ORCID: 0000-0002-2490-654X; annaieremenko@mail.ru
BY-NC-ND
ш
https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-ll-156-164 Обзорная статья
Кишечная микробиота и иммунитет. Возможности мультиштаммовых пробиотиков в коррекции иммунного статуса у детей
Т.А. Чеботарева, ORCID: 0000-0002-6607-3793, t_sheina@mail.ru
Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования; 125373, Россия, Москва, ул. Героев Панфиловцев, д. 28
Резюме
На основании анализа зарубежных и российских научных исследований представлены современные данные о роли кишечной микробиоты в становлении иммунитета и изменениях ее качественного состава при формировании различных заболеваний. Так, например, снижение или отсутствие Helicobacter pylori ассоциировано с бронхиальной астмой и рефлюкс-эзофагитом в детском возрасте, при псориазе отмечено изменение соотношения Firmicutes/Actinobacteria, а при ожирении - Bacteroidetes/ Firmicutes в желудочно-кишечном тракте, воспалительные заболевания кишечника сопровождаются увеличением содержания Enterobacteriaceae, функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта - ростом бактерий рода Veittonetta. В статье показаны механизмы влияния микробиоты желудочно-кишечного и респираторного трактов на снижение частоты повторных инфекций путем индукции генов противовирусной защиты, что в исследованиях терапии пробиотиками подтверждено значимыми клиническими эффектами. Приводится обсуждение преимуществ мультиштаммовых пробиотиков, оказывающих всестороннее воздействие на кишечную микробиоту. Важность включения пробиотических штаммов в комплексную терапию острых респираторных инфекций подтверждена исследованиями, доказавшими их положительное влияние на иммунитет ребенка, снижение тяжести болезни и частоты осложнений и рецидивов. Результаты современных научных исследований доказывают значимость оптимального соотношения пробиотических штаммов в комбинации лакто- и бифидобактерий, а также их штаммо-специфичность. В статье представлены сведения о синбиотике, созданном с использованием инновационной защитной технологии каждой микрогранулы саше, включающем комбинацию 9 пробиотических штаммов лакто- и бифидобактерий. Присутствие в составе пребиотического компонента фруктоолигосахарида усиливает действие пробиотической составляющей.
Ключевые слова: кишечная микробиота, пребиотики, пробиотики, синбиотики, иммунитет
Для цитирования: Чеботарева Т.А. Кишечная микробиота и иммунитет. Возможности мультиштаммовых пробиотиков в коррекции иммунного статуса у детей. Медицинский совет. 2021;(11):156-164. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-11-156-164.
Конфликт интересов: Статья подготовлена при поддержке АО «АЛИУМ», которому была предоставлена возможность ознакомиться с предварительной версией этой публикации на предмет фактической точности. При этом автор несет полную ответственность за окончательное содержание и интерпретацию.
Intestinal microbiota and immunity.
Possibilities of multistrain probiotics in the correction
of immune status in children
Tatiana A. Chebotareva, ORCID: 0000-0002-6607-3793, t_sheina@mail.ru
Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 28, Geroev Panfilovtsev St., Moscow, 125373, Russia Abstract
On the basis of the analysis of foreign and Russian scientific studies the current data on the role of the intestinal microbiota in the formation of immunity and changes in its qualitative composition in the formation of various diseases are presented: For example, a decrease or absence of Helicobacter pylori is associated with bronchial asthma and reflux esophagitis in childhood, a change in Firmicutes/Actinobacteria ratio in psoriasis, and Bacteroidetes/Firmicutes ratio in the gastrointestinal tract in obesity, inflammatory bowel diseases are accompanied by an increase in Enterobacteriaceae, functional disorders of the gastrointestinal tract by a growth of Veillonella bacteria. The article shows the mechanisms of influence of the microbiota of the gastrointestinal and respiratory tracts on reducing the frequency of repeated infections by induction of antiviral defense genes, which in studies of probiotic therapy is confirmed by significant clinical effects. A discussion of the benefits of multistrain probiotics with comprehensive effects on the intestinal microbiota is provided. The importance of including probiotic strains in the complex therapy of acute respiratory infections is confirmed by the studies proving their positive effect on the child's immunity, reducing the severity of the disease and the frequency of complications and relapses. The results of modern scientific research prove the importance of the optimal ratio of probiotic strains in the combination of lacto- and bifidobacteria, as well as their strain specificity. The article presents information on a synbiotic created using an innovative protective technology of each sachet microgranule including a combination of 9 probiotic strains of lacto- and bifidobacteria. The presence of fructooligosaccharide in the prebiotic component enhances the effect of the probiotic component.
156 МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ 2021;(11):156-164
© Чеботарева Т.А., 2021
Keywords: intestinal microbiota, prebiotics, probiotics, synbiotics, immunity
For citation: Chebotareva T.A. Intestinal microbiota and immunity. Possibilities of multistrain probiotics in the correction of immune status in children. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2021;(11):156-164. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-11-156-164.
Conflict of interest: This article was prepared with the support of ALIUM JSC, which was given the opportunity to review a preliminary version of this publication for factual accuracy. The author takes full responsibility for the final content and interpretation.
ВВЕДЕНИЕ
Изучение пробиотиков и их действия на организм человека началось сравнительно недавно, и во многом этому способствовала необходимость поиска мер борьбы с иммуноопосредованными заболеваниями: аллергическими, аутоиммунными, хроническими воспалительными заболеваниями, ожирением. В наше время получены убедительные научные данные о влиянии кишечной микробиоты (КМ) на развитие иммунитета. Нарушение иммунного ответа, связанное с нарушенной колонизацией кишечника, изменением количественного и качественного состава микробиома, может способствовать росту заболеваемости и значимому снижению качества жизни детей.
РОЛЬ КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТЫ В ФОРМИРОВАНИИ ИММУНИТЕТА
Исследование микробиома человека является одним из важных научных достижений XXI в. Обнаружено, что в организме человека самый широкий спектр микроорганизмов обитает в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Применение современных молекулярно-биологических технологий, включая секвенирование полных геномов микробиоты, позволило получить достаточно полные представления о числе, генетической неоднородности
и сложности микробиома кишечника. КМ - эволюционно сложившаяся совокупность микроорганизмов, сбалансированная экосистема, в которой бактерии находятся в динамическом равновесии, формируя микробные ассоциации, занимающие определенную экологическую нишу. Выявлена тесная взаимосвязь КМ и иммунной системы человека. Микрофлора влияет на формирование местного иммунитета, обеспечивая колонизационную резистентность в содружестве с ингибиторами микробной адгезии, продуктами секретов, муцином, лизоцимом, лактоферри-ном, лактопероксидазой, интерфероном, функцией мерцательного эпителия и др. Бактериальные комменсалы являются важным многофункциональным компонентом естественной антиинфекционной защиты и обеспечивают множество иммунных эффектов, что подтверждено в современных исследованиях: регуляция развития центральных и периферических органов иммунной системы, стимуляция фагоцитарной активности макрофагов, стимуляция выработки интерферона, регуляция синтеза цитоки-нов, стимуляция синтеза иммуноглобулинов, регуляция функциональной активности Т- и В-лимфоцитов [1]. Доказано, что КМ воздействует на рецепторы врожденного иммунитета, что лежит в основе модулирования диффе-ренцировки Т-лимфоцитов, обеспечивая укрепление про-тивоинфекционной защиты в ЖКТ и за его пределами (рис. 1) [2].
Рисунок 1. Механизмы иммунной регуляции микробиоты кишечника [2] Figure 1. Mechanisms of immune regulation of the gut microbiota [2]
НАП - нейтрофил-активирующий протеин, игеВ - р-субъединица уреазы, УасД - вакуольный цитотоксин А, ГГТП - гамма-глутамилтранспептидаза, КЦЖК - короткоцепочечные жирные кислоты, ПСА - полисахарид А, ЛПС - липополисахариды, ЛТК - липотейхоевые кислоты.
КМ, включающая бактерии, вирусы и грибы, играет ключевую роль в физиологии и поддержании гомеостаза. Интерес к изучению микробиоценоза человека обусловлен тем, что влияние многих средовых факторов, характерных для современной цивилизации, приводит к изменениям в эволюционно выработанной системе взаимоотношений между организмом хозяина и КМ (рис. 2) [3].
НАРУШЕНИЕ СОСТАВА КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТЫ И РАЗВИТИЕ ИММУНООПОСРЕДОВАННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
В настоящее время имеются доказательства того, что изменение состава КМ связано с развитием целого ряда заболеваний, в частности аллергических, иммунопатологических состояний и др. [2, 3]. Так, например, присутствие H. pylori снижает риск бронхиальной астмы и рефлюкс-эзофагита в детском возрасте; при псориазе отмечено увеличение соотношения Firmicutes/Actinobacteria, а при ожирении - снижение соотношения Bacteroidetes/Firmicutes в ЖКТ. Воспалительные заболевания кишечника сопровождаются увеличением содержания Enterobacteriaceae, функциональные нарушения ЖКТ - увеличением роста бактерий рода Veillonella.
В исследованиях на животных моделях с целью изучения эффектов и взаимосвязей дефектов в КМ с болезнями показано, что уменьшение количественного и качественного состава КМ у мышей приводит к нарушению иммунного ответа и ухудшает исходы после бактериальных или вирусных инфекций [4, 5]. Ректальное введение фрагментов бактерий (лигандов толл-лайк рецепторов -TLR) мышам восстанавливает сниженный противовирусный иммунный ответ и устойчивость к интраназальному заражению вирусом гриппа А, что подтверждает передачу стимулирующих противоинфекционную защиту сигналов,
полученных в нижних отделах ЖКТ, в слизистые оболочки других биотопов, в частности в респираторный тракт [6]. Это демонстрирует выраженное влияние на иммунитет, которое КМ оказывает не только непосредственно в своем месте базирования, но и в других органах и системах.
ОСЬ «КИШЕЧНИК -ЛЕГКИЕ»
Заболевания органов ЖКТ и дыхательной системы связаны друг с другом. Так, до 50% взрослых с воспалительными заболеваниями кишечника и 33% пациентов с синдромом раздраженного кишечника имеют сопутствующие поражения легких, даже при отсутствии в анамнезе острых или хронических респираторных заболеваний [7, 8]. Обратная связь также присутствует: у людей с бронхиальной астмой обнаруживаются как функциональные, так и структурные нарушения слизистой кишечника, а у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) - повышенная кишечная проницаемость [9, 10]. Новые экспериментальные и эпидемиологические данные указывают на решающее перекрестное взаимодействие между КМ и легкими, которое было названо осью «кишечник - легкие» (рис. 3) [2]. Точные механизмы, лежащие в основе оси, пока что изучены не до конца, но новые данные появляются очень быстро.
Несмотря на то что микробиота дыхательных путей численно меньше КМ, она имеет тот же основной микробный тип и относительную численность, хотя и с важными нюансами: микробиота легких у здорового человека может быть преходящей из-за постоянных контактов с микробами окружающей среды. При эффективном сдерживании этого натиска муко-зальным иммунитетом человека создаются условия для кратковременной контаминации. Микробные сообщества органов дыхания и кишечника совпадают по доминирующим микроорганизмам: Streptococcus, Veillonella, Prevotella,
i Рисунок2. Роль кишечной микробиоты в поддержании здоровья человека сложно недооценить ввиду многообразия выполняемых ею функций [3]
1 Figure 2. The role of the gut microbiota in maintaining human health is difficult to underestimate because of the variety of functions it performs [3]
• Рисунок3. Принципы взаимодействия кишечника и легких в норме и при патологии [2]
• Figure 3. Principles of gut-lung interaction in norm and pathology [2]
Норма
Вдыхание или глотание
Патология
► Эффективный МЦК
Иммунная модуляция ,1
л
► Бактериальные лиганды (ЛПС)
► Метаболиты бактерий (КЦЖК)
► Мигрирующие иммунные клетки
Триггеры дисбиоза:
• Инфекции
• Антибиотики
• Сигаретный дым
• Хроническое заболевание легких
• Неэффективный МЦК
Нарушение иммунной модуляции
Заболевания ЖКТ или гастро-интестинальные симптомы
Дисбиоз
МЦК - мукоцилиарный клиренс, ЛПС - липополисахариды, КЦЖК - короткоцепочечные жирные кислоты.
Bacteroides, Bifidobacterium. При респираторных заболеваниях микробиота легких, вероятно, становится устойчивой и может быть как причиной, так и следствием заболевания, образуя петлю патологической обратной связи. Бактериальные компоненты и метаболиты в кишечнике и легких обладают способностью модулировать системный и местный иммунитет, при этом определенные таксоны могут влиять на патогенез заболеваний дыхательной системы, таких как астма, ХОБЛ и респираторные инфекции. Негативные факторы окружающей среды и образа жизни, такие как поллютанты, сигаретный дым, прием антибиотиков и диета, влияют на риск заболевания, что, вероятно, обусловлено также изменением состава микробио-ты респираторного тракта и ЖКТ, хотя механизмы этих патогенетически значимых эффектов пока остаются неизвестными.
ЛЕЧЕБНАЯ РОЛЬ ПРОБИОТИКОВ
Обобщая экспериментальные и клинические данные, можно отметить значимое влияние пробиотиков на функ-
циональное состояние эпителиальных клеток, ответ Т-клеток, действие дендритных клеток. За счет этого достигаются повышение целостности эпителиального барьера, модуляция сигнальных путей взаимодействия КМ и клеток кишечника в сторону снижения процессов воспаления, индукция толерогенных дендритных клеток, снижающих уровень продукции провоспалительных цитокинов и повышающих продукцию регуляторных цитокинов.
Важным передаточным звеном, через который опосредуются противовоспалительные эффекты бифидо-и лактобактерий, становятся короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК). Под влиянием КЦЖК дендритные клетки перепрограммируются в более толерантную сторону, снижается выработка провоспалительных цито-кинов макрофагами и нейтрофилами. Таким образом, синбиотическая КМ вносит ощутимый вклад в формирование и модулирование иммунного ответа в кишечнике (рис. 4) [3].
Рисунок4. Основные механизмы противовоспалительного действия пробиотиков [3] Figure 4. The main mechanisms of the anti-inflammatory effect of probiotics [3]
Влияние в просвете кишечника
Конкурентное ингибирование адгезии патогенов; антимикробная активность (продукция органических кислот, бактерицидных веществ, снижение рН кишечного содержимого); обеспечение колонизационной резистентности кишечника за счет конкурентного антагонизма с микробами условно-патогенного и патогенного спектра; участие в иммунной защите
Влияние на эпителиальном уровне
Повышение продукции муцина; повышение барьерной функции путем укрепления межклеточных соединений; повышение продукции sIgA, что создает неблагоприятную среду для патогенных микроорганизмов, усиливая барьерную функцию кишечника
Влияние на иммунный ответ
Увеличение синтеза противовоспалительных цитокинов (№-р, ^-13, ^-4, ^-10); стимуляция врожденного иммунитета; модулирование функций дендритных клеток и моноцитов, что повышает толерантность к поступающим аллергенам
В настоящее время результаты исследований по терапевтическим эффектам применения пробиотиков у детей свидетельствуют об уменьшении частоты и улучшении исходов респираторных инфекций [11-13]. Предполагается следующий механизм действия пробиотиков: вещества, выделяемые ими, через системный кровоток попадают в легкие и выступают в роли сигнальных молекул, запускающих иммунный ответ. Кроме того, активированные в кишечнике иммунные клетки попадают в легкие через лимфатическую систему, плюс активируется передача сигналов по системе интерферонов и активаторов транскрипции 1, которые участвуют в индукции генов противовирусной защиты (рис. 5) [14].
ПРОБИОТИКИ В ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Учитывая тесное взаимодействие органов оси «кишечник - легкие», влияющей на работу многих аспектов иммунной системы, целесообразно считать кишечный дисбиоз проблемой не только и не столько микробиологической, сколько иммунологической. Изменения КМ как следствие неправильного питания или диеты, болезни или медицинского вмешательства, такого как прием антибиотиков, связаны с измененными иммунными реакциями и гомеостазом дыхательных путей [15]. Этот подход нашел отражение и в медицинской практике, например, в педиатрии при выборе тактики лечения часто болеющих детей, на долю которых приходится до 75% всех случаев острых респираторных инфекций (ОРИ) у детей.
Расширение арсенала эффективных и безопасных средств для профилактики респираторных инфекций у данной категории детей в период повышенной заболеваемости является актуальной проблемой [16].
Несмотря на то что пероральные пробиотики в настоящее время не являются частью какого-либо конкретного протокола лечения и профилактики ОРИ, удалось накопить убедительную доказательную базу, свидетельствующую о позитивных эффектах применения некоторых пробиотиков в коррекции иммунного статуса.
В последние годы все большую популярность приобретают мультиштаммовые и мультивидовые пробиотики, поскольку они оказывают комплексное воздействие на КМ. В исследованиях было показано, что мультиштаммовые пробиотики, в состав которых входят лактобацил-лы (Lactobacillus plantarum, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus acidophilus) и бифидобактерии (Bifidobacterium lactis, Bifidobacterium bifidum), способствовали снижению выраженности симптомов ОРИ у детей (уменьшалась частота и тяжесть течения заболевания по сравнению с плацебо), уменьшению заболеваемости и сокращению продолжительности болезни (рис. 6-8) [16-18].
Использование пробиотических средств в качестве дополнительной терапии при различных состояниях практикуется весьма широко, в т. ч. обсуждается их возможный благотворный эффект при лечении пациентов с COVID-19 [19]. Однако следует отметить, что из возможных направлений применения пробиотиков при COVID-19 только их назначение во время и (или) после
Рисунок5. Влияние пробиотиков на иммунный ответ при вирусных инфекциях органов дыхания [14] Figure 5. The effect of probiotics on the immune response in viral respiratory infections [14]
^ Фрагменты (ЛПС) и метаболиты (КЦЖК) комменсалов
Индукция иммунных клеток
Миграция иммунных клеток в легкие
ЛПС - липополисахариды, КЦЖК - короткоцепочечные жирные кислоты, ИФН - интерфероны, STAT1 - преобразователь сигналов и активатор транскрипции 1.
Модуляция иммунного ответа. Регуляция экспрессии генов Щ и КпЬ в альвеолярных макрофагах. Усиление раннего противовирусного ответа (ИФН, инфламмасомы)
1 Рисунок 6. Мультипробиотик уменьшает длительность течения острых респираторных инфекций по сравнению с плацебо [16] i Figure 6. Multiprobiotic reduces duration of acute respiratory infections compared to placebo [16]
1 Рисунок 7. Мультипробиотик сокращает продолжительность симптомов острых респираторных инфекций по сравнению с плацебо [17]
i Figure 7. Multiprobiotic reduces the duration of symptoms of acute respiratory Infections compared to placebo [17]
Продолжительность симптомов ОРИ на фоне приема пробиотика и плацебо
X" О
25 •
20
15
10
Кашель
Ринорея Боль в горле
Основная группа I Группа сравнения
* p = 0,006; ** p = 0,072; *** p = 0,332
.V.
5
0
• Рисунок 8. Мультипробиотик превосходит моноштаммо-вый пробиотик по эффективности при использовании
у детей с острыми респираторными инфекциями [18]
• Figure 8. Multiprobiotic outperforms mono-strain probiotic when used in children with acute respiratory infections [18]
антибактериальной терапии для профилактики и лечения различных побочных эффектов имеет более чем убедительную доказательную базу. Как правило, в качестве пробиотиков используются препараты, содержащие различные виды и штаммы бифидо- и лактобакте-рий (в т. ч. В. Ы/1с1ит, I. р1а^агит) [19, 20] (рис. 9).
ШИРОКИЙ ВИДОВОЙ СОСТАВ
КАК ПРЕИМУЩЕСТВО МУЛЬТИПРОБИОТИКОВ
К мультиштаммовым пробиотическим средствам, включающим бактерии с доказанными свойствами и используемым в медицинской практике с лечебно-профилактической целью, относится синбиотик Максилак® Бэби - композиция
из 9 штаммов известных пробиотиков в высокой концентрации 109 КОЕ (в т. ч. LGG, B. longum, B. bifidum) и пребиоти-ческого компонента1 (табл. 1).
Как было показано, по эффективности мультипробиотик превосходит моноштаммовые [18]. Это достигается за счет взаимодействия штаммов в комбинации. Хорошо известно, что штаммы, принадлежащие к родам Lactobacillus, Lactococcus, Streptococcus, Bifidobacterium и Propionibacterium, демонстрируют симбиотические взаимоотношения [21]. Смешанные штаммы пробиотиков дополняют действия друг друга на организм человека, т. е. проявляют синергические свойства [21] (табл. 2). Таким образом, синбиотик имеет преимущества по сравнению с моноштаммовыми пробиотиками.
Синбиотики представляют собой комбинацию преби-отиков и пробиотиков. Пробиотические бактерии (лакто-и бифидобактерии), входящие в состав пробиотических средств, - живые микроорганизмы, при применении которых в терапевтических количествах происходит восстановление структуры нормальной микробиоты с последующей стабилизацией отдельных функций организма. Сами пробиотические бактерии - это представители нормальной микробиоты, которые способны оказывать положительное влияние на физиологические, биохимические и иммунологические функции макроорганизма, характер изменения которых зависит как от определенного вида и штамма бактерии, так и от индивидуальных особенностей самого организма-хозяина.
Пробиотические штаммы разделяются на три вида: кисломолочные (например, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus bulgaricus, Lactobacillus casei, Lactobacillus fermentum, Streptococcus thermophilus и др.), донорские (Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium adolescen-tis, Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus gasseri,
1 Листок-вкладыш к БАД Максилак® Бэби. СГР № AM.01.07.01.003.R.000079.09.19 от 05.09.2019.
• Рисунок 9. Пробиотические штаммы, имеющие значение для управления COVID-19 [20]
• Figure 9. Probiotic strains relevant for COVID-19 management [20]
Значительное снижение частоты респираторных инфекций как у новорожденных, так и у взрослых Повышение качества жизни пациентов
Снижение уровня СРБ и экспрессии ФНО-а и ИЛ-6 Эффективность при лечении ААД, острой инфекционной диареи, детских колик
Bifidobacterium lactis Bb-12
Lactobacillus reuteri ATCC 55730
Lactobacillus rhamnosus GG
Bifidobacterium infantis 35624/
L. paracasei,
L. casei, L. fermentum
Усиление эпителиального барьера кишечника и уменьшение воспаления слизистой Снижение экспрессии ФНО-а, ИЛ-1р и ИЛ-8
Снижение риска развития инфекций верхних дыхательных путей, включая ОРВИ, грипп и пневмонию
Уменьшение лихорадки и респираторных симптомов Повышение экспрессии ИФН-у и IgA
Таблица 1. Состав синбиотика Максилак® Бэби [21] Table 1. Composition of Maxilac® Baby synbiotic [21]
Состав Кол-во на саше (1,5 г) Средняя/рекомендуемая суточная потребность (РСП*)
Активные компоненты г 1 х 109 кое**
Пробиотические микроорганизмы
Lactobacillus acidophilus LA-14 1,11 х 108 КОЕ
Lactobacillus casei LC-11 1,11 х 108 КОЕ
Lactobacillus paracasei Lpc-37 1,11 х 108 КОЕ
Lactobacillus plantarum Lp-115 1,11 х 108 КОЕ
Lactobacillus rhamnosus GG 1,11 х 108 КОЕ
Lactobacillus salivarius Ls-33 1,11 х 108 КОЕ
Всего 0,7 х 109 КОЕ 5 х 107- 5 х 109 КОЕ
Bifidobacterium lactis Bl-04 1,11 х 108 КОЕ
Bifidum bacterium Bifidum Bb-02/Lactis 1,11 х 108 КОЕ
Bifidobacterium longum Bl-05 1,11 х 108 КОЕ
Всего 0,3 х 109 КОЕ 5 х 108 - 5 х 1010 КОЕ
Пребиотический компонент
Фруктоолигосахариды 0,5 г 5 г
Вспомогательные компоненты
Мальтодекстрин (наполнитель) 0,85 г -
Диоксид кремния (разрыхлитель) 0,1 г -
f Таблица 2. Различия между моноштаммовыми и мультивидовыми пробиотиками [22] i Table 2. Differences between monostrain and multistrain probiotics [22]
Моноштаммовый пробиотик
Мультиштаммовый пробиотик
Особенности колонизации
■ Выживаемость зависит от свойств определенного штамма.
■ Штамм должен самостоятельно преодолеть все стрессовые барьеры ЖКТ
Разные штаммы с индивидуальными характеристиками имеют больше шансов на колонизацию:
• понижение антагонистической активности эндогенной микрофлоры против чувствительных штаммов;
• создание оптимального рН;
• создание анаэробной ниши;
• повышение адгезии бактерий
Влияние на организм
1 Ограничено свойствами штамма
Усилено вследствие сочетания
свойств штаммов:
• аддитивный эффект специфических свойств штамма (колонизация различных ниш);
• синергические эффекты различных штаммов (общий пробиотический эффект может быть более выражен, чем сумма отдельных стимулирующих эффектов);
• положительные взаимоотношения между штаммами, увеличивающими их биологическую активность;
• симбиоз между разными штаммами (обмен метаболитами и т. д.)
