CC BY
257
■ Новости клинической фармакологии и фармацевтики
Кашель: новая концепция и новые возможности терапии
С.Ю. Чикина, A.C. Белевский
В обзоре представлен современный взгляд на патогенез хронического кашля, описан так называемый синдром кашлевой гиперчувствительности. В последние годы открыты специфические кашлевые рецепторы и доказана ключевая роль изменения их чувствительности в развитии хронического кашля. Указаны гендерные и возрастные различия в распространенности хронического кашля и чувствительности кашлевых рецепторов. Обсуждается роль брадикинина, гистамина и опиоидов в патогенезе кашля. Приведены данные клинических исследований нового противокашлевого препарата Ренгалин, представляющего собой комбинацию антител к брадикини-ну, гистамину и морфину.
Ключевые слова: кашель, синдром кашлевой гиперчувствительности, рецепторы TRP, брадикинин, гистамин, опиоиды.
Введение
Кашель представляет собой крайне важную проблему практической пульмонологии. По данным британских ученых, ежедневным или еженедельным кашлем страдает в среднем примерно 12% населения [1].
В зависимости от длительности существования кашель подразделяется на острый, под-острый и хронический. Острый кашель, как правило, возникает на фоне острой респираторной инфекции, длится не более 3 нед и не требует специальной терапии. Подострый (постинфекционный) кашель продолжается от 3 до 8 нед и обычно связан с конкретными возбудителями респираторных инфекций (вирусы гриппа и парагриппа, аденовирус, респираторно-синцитиальный вирус, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Bordetella pertussis). Нередко такой кашель сопровождается бронхиальной гиперреактивностью при отсутствии признаков бронхиальной астмы (БА) [2]. Кашель длительностью более 8 нед называется хроническим. Хронический кашель представляет серьезную медицинскую проблему, поскольку при длительном
Светлана Юрьевна Чикина - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаборатории функциональных и ультразвуковых методов исследования ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России, Москва.
Андрей Станиславович Белевский - профессор, зав. кафедрой пульмонологии ФГБОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва. Контактная информация: Чикина Светлана Юрьевна, svch@list.ru
существовании приводит к различным осложнениям: гастроэзофагеальному рефлюксу (ГЭР), недержанию мочи, беттолепсии, бессоннице, психологическим и социальным проблемам [1].
Понятие хронического кашля
Первоначально к хроническому кашлю относили кашель при любых хронических заболеваниях органов дыхания: хронической обструк-тивной болезни легких (ХОБЛ), раке легкого, идиопатическом легочном фиброзе. В 1990-х годах было сформировано понятие "кашлевой триады", которая объединила наиболее частые причины хронического кашля (БА, ГЭР, синдром постназального затекания) [1]. Результаты исследований последних лет продемонстрировали несостоятельность такой классификации и привели к пониманию того, что хронический кашель является самостоятельным патологическим состоянием с собственным патогенезом и разными клиническими фенотипами. Именно эта концепция легла в основу теории кашлевой гиперчувствительности [3] (рис. 1).
В настоящее время к синдрому кашлевой гиперчувствительности относят кашель, не имеющий очевидных причин, сопровождающийся ощущением щекотания или раздражения в горле или за грудиной, дисфонией/охриплостью голоса и иногда дисфункцией голосовых связок (обструкцией верхних дыхательных путей). Этот термин применим не только к больным с хроническим идиопатическим кашлем, но и ко всем больным с кашлем, рефрактерным к стан-
дартной терапии [4]. Взаимосвязь синдрома кашлевой гиперчувствительности с другими заболеваниями (БА, ХОБЛ, бронхоэктазии, идио-патический легочный фиброз), которые также сопровождаются хроническим кашлем, требует дальнейшего уточнения.
У больных с синдромом кашлевой гиперчувствительности весьма широк диапазон триггеров, провоцирующих кашель: от химического воздействия на рецепторы в слизистой оболочке верхних дыхательных путей (табачный дым, резкие запахи) до таких физиологических процессов, как речевая нагрузка, прием пищи [4]. Многие больные с хроническим кашлем жалуются на неприятные ощущения в горле или трахее (щекотание, першение), что, скорее всего, является парестезией [5]. Однако кашлевую гиперчувствительность трудно подтвердить документально, поскольку на сегодняшний день в мире отсутствуют диагностические методы для оценки кашлевого порога, пригодные к использованию в повседневной клинической практике [3].
Патогенез кашлевой гиперчувствительности
Эволюционно кашель способствует распространению вирусов в человеческой популяции воздушно-капельным путем, но в то же время он служит и защитным механизмом, предотвращающим ингаляцию и аспирацию раздражающих химических веществ и инородных тел [6, 7]. Гиперчувствительность кашлевого рефлекса чаще всего развивается на фоне острой инфекции верхних отделов дыхательных путей, которая является универсальным пусковым механизмом кашля. У большинства людей после элиминации возбудителя кашлевой рефлекс возвращается к нормальному уровню, но иногда острая респираторная инфекция "запускает" процесс формирования хронического кашля.
Кашель представляет собой сложный акт взаимодействия между центральной и периферической нервной системой [6] (рис. 2). Кашле-вой рефлекс активируется периферическими сенсорными нервами дыхательных путей, в первую очередь n. vagus, и яремными ганглиями. Окончания сенсорных нервов расположены в эпителии дыхательных путей и подэпителиаль-ном слое и активируются различными ирритан-тами, попадающими в дыхательные пути. Механизм активации включает ряд ионных каналов, расположенных в эпителии дыхательных путей; в результате возникает потенциал действия, который проводится по афферентным нервным путям в ядро солитарного тракта в продолговатом мозге.
Ринит/риносинусит Гастроэзофагеальная
рефлюксная болезнь
астма/эозинофильный бронхит
Рис. 1. Место синдрома кашлевой гиперчувствительности среди заболеваний, сопровождающихся кашлем (адаптировано из [6]).
В бронхолегочной системе существует несколько типов афферентных вагусных волокон
[6] (см. рис. 2):
• А5-кашлевые рецепторы - вызывают ощущение механического раздражения и реагируют на быстрое изменение рН в ткани. Предполагается, что их функция заключается в немедленной защите дыхательных путей от аспирации;
• С-волокна - реагируют на химическое раздражение и эндогенные воспалительные медиаторы. Активация С-волокон, расположенных в верхних дыхательных путях, инициирует кашлевой рефлекс. С-волокна, расположенные в легочной ткани, наоборот, могут подавлять кашель и индуцировать апноэ;
• TRPV1 (ваниллоидный рецептор 1-го типа) -один из наиболее хорошо изученных ноци-цептивных рецепторов, участвующих в формировании кашля; реагирует на высокую температуру, низкий рН и капсаицин [8];
• TRPA1 (анкириновый рецептор 1-го типа) - недавно открытый кашлевой рецептор, который реагирует непосредственно на холод и различные ирританты, включая табачный дым. Кроме того, рецепторы семейства TRP (transient receptor potential) стимулируются воспалительными медиаторами и некоторыми вирусами, например риновирусом [6, 9]. Предполагается, что этим рецепторам принадлежит ведущая роль в формировании кашлевой гиперчувствительности. Есть мнение, что у лиц с хроническим кашлем увеличивается количество рецепторов TRPV1 в подслизистом слое дыхательных путей [6];
• быстро- и медленноадаптирующиеся рецепторы - сенсорные волокна, реагирующие на меха-
Центральное звено регуляции кашля
Кашлевой рефлекс: защита от ингаляции ирритантов и аспирации
Периферическое звено кашлевого рефлекса (ТИР, ионные каналы)
Кора головного мозга
- восприятие
- активация/подавление кашля
Ствол мозга - центр конвергенции нервных импульсов
Иннервация I- носовой полости Вагусная стимуляция:
- гортань
- крупные бронхи
- нижняя треть пищевода
Воспаление в нижних дыхательных путях
Кашель - двигательный акт
Аб-рецепторы (рефлекторный кашель) С-волокна (взаимодействие с корой головного мозга)
Кашлевая гиперчувствительность
ГЭР
Хронизация кашля
| Рис. 2. Патогенез синдрома кашлевой гиперчувствительности (адаптировано из [6]).
нические раздражители. Однако они расположены в основном в бронхиолах и, по-видимому, участвуют в кашлевом рефлексе в меньшей степени, чем рецепторы семейства ТИР [6].
В формировании кашля ключевую роль также играют брадикинин, гистамин и опиоидные рецепторы.
Брадикинин влияет на тонус и проницаемость сосудов, участвует в формировании болевых ощущений и кашля. У человека рецепторы к брадикинину В1 и В2 расположены во многих органах и тканях, в частности, в артериолах, венах, капиллярах, бронхиолах, фибробластах, полиморфно-ядерных лейкоцитах, лимфоцитах и сенсорных нервах, в связи с чем они играют большую роль в разнообразных патологических процессах. Протуссивное действие брадикини-на реализуется через В2-рецепторы, которые через ганглии блуждающего нерва активируют С-волокна афферентных путей дуги кашлевого рефлекса, расположенные в слизистой оболочке и подслизистом слое стенки дыхательных путей. Брадикинин взаимодействует и с другими медиаторами и рецепторами, в частности с про-стагландином Е2, гистамином, тромбоксаном А2,
лейкотриенами С4 и D4, рецепторами TRPV1 и ТИРА1, А5-рецепторами и С-волокнами, что очень важно для понимания процесса формирования хронического кашля [10].
Гистамин - один из наиболее мощных медиаторов воспаления. Гистамин способен вызывать кашель при непосредственном раздражении С-волокон или опосредованно - через бронхо-констрикцию, которая нередко сопровождается кашлем [10]. В функционировании дыхательной системы наиболее важную роль играют Н1-гис-таминовые рецепторы.
Опиоидные рецепторы, напротив, обладают способностью подавлять кашлевой рефлекс. Они широко распространены в головном, спинном мозге, в симпатических ганглиях, в кашлевом центре продолговатого мозга. По своей активности опиоидные рецепторы делятся на три подтипа: ц-, к- и 5-рецепторы. Эти рецепторы обладают противокашлевым действием. Противокашле-вое действие агонистов опиоидных рецепторов морфина и кодеина основано на связывании преимущественно с ц-рецепторами и их стимуляции, что приводит к уменьшению возбудимости кашлевого центра. Однако использование
этих веществ для лечения кашля ограничено в связи с серьезными побочными эффектами [11].
Кашель может быть не только рефлекторным, но и осознанным: в некоторых случаях человек может произвольно вызывать и подавлять кашель. Это означает, что в сознательном контроле кашля участвует кора головного мозга, а также С-волокна, эффект которых проявляется только у людей, находящихся в сознании. В отличие от этих волокон стимуляция А5-кашлевых рецепторов не зависит от состояния коры головного мозга и может вызывать кашель даже при общей анестезии. Таким образом, периферические кашлевые рецепторы по-разному связаны с центральной нервной системой: каш-левые А5-механорецепторы осуществляют инстинктивную защиту дыхательных путей, а С-волокна связаны с ощущениями на более высоком корковом уровне. На практике встречается много больных с повышенной чувствительностью слизистой оболочки горла, которая приводит к рефлекторному или сознательному кашлю (непреодолимая потребность покашлять), что подтверждает связь между центральными и периферическими путями регуляции кашля [6].
Механизм хронизации кашля окончательно пока не ясен. Причиной "хронизации" кашля может быть различное сочетание биологических, неврологических, генетических иммунологических механизмов вместе с факторами окружающей среды (температура воздуха, инфекция, ирританты, поллютанты). Кроме того, существуют гендерные различия в частоте встречаемости хронического кашля.
Установлено, что хронический кашель преобладает у женщин среднего возраста вне зависимости от региона проживания и максимально распространен в перименопаузальном периоде (40-50 лет). Женщины страдают хроническим кашлем вдвое чаще мужчин [3]. Такие демографические характеристики хронического кашля совпадают с чувствительностью к капсаицину, но не связаны с распространенностью других причин кашля - ринита или эозинофильного бронхита (БА). Это позволяет предположить, что чувствительность кашлевых рецепторов обусловлена биологическими процессами и именно она определяет кашлевую реакцию на различные стимулы. Этот факт подтверждается также тем, что кашель на фоне лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) тоже чаще возникает у женщин.
Одно из объяснений указанных различий связано с взаимным влиянием эстрогенов и рецепторов TRPV1 [12]. Женские половые гормоны участвуют в патогенезе многих заболеваний с вовле-
чением в патогенез ионных каналов, например, болевой чувствительности, аритмий. При изучении кашлевой чувствительности в провокационном тесте с капсаицином различия у мальчиков и девочек отсутствуют до пубертатного возраста, но затем кашлевая чувствительность у девочек начинает превышать таковую у мальчиков; эти различия сохраняются и в более старшем возрасте. Причиной тому может быть эволюционная защита от аспирации во время беременности. Однако эстрогены являются не единственной причиной кашлевой гиперчувствительности у женщин, так как хронический кашель и гиперреактивность к капсаицину наблюдаются и в постменопаузе [3, 13]. Еще одна теория связывает преобладание хронического кашля у женщин с гендерными различиями в церебральных и перцептивных реакциях. В исследованиях с использованием магнитно-резонансной томографии у женщин и мужчин наблюдались разные паттерны активации головного мозга в ответ на физические или термические раздражители и на кашель [14-17].
Лица пожилого возраста чаще страдают хроническим кашлем, чем молодые. С возрастом увеличивается число сопутствующих заболеваний, которые могут способствовать "хронизации" кашля, в первую очередь недостаточно контролируемая БА, хронический ринит, ГЭР. Установлено, что кашель нередко уменьшается после адекватной терапии этих заболеваний [18]. Кроме того, обнаружена связь между хроническим кашлем у пожилых и запорами, сахарным диабетом [19]. Взаимосвязь хронического кашля и гипотонии толстого кишечника можно объяснить несколькими факторами. Во-первых, и кашель, и моторика кишечника регулируются n. vagus. Во-вторых, помимо гипотонии толстого кишечника у пожилых больных снижены моторика пищевода и тонус верхнего и нижнего пищеводных сфинктеров. Кроме того, при гипотонии толстого кишечника повышается внутри-брюшное давление. Все перечисленные факторы способствуют развитию ГЭР. Однако эти механизмы нуждаются в дальнейшем изучении [19].
Взаимосвязь сахарного диабета с хроническим кашлем у пожилых также объясняется наличием ГЭР, частота которого у больных сахарным диабетом выше, чем в общей популяции. Возможным объяснением этой зависимости является диабетическая невропатия, приводящая к эзофагеальному или ларингофарингеальному рефлюксу и, как следствие, - к рефлюксинду-цированному кашлю. Пока не вполне ясно, как с этими наблюдениями сочетается доказанное снижение чувствительности кашлевых рецепто-
ров в провокационном тесте с капсаицином или лимонной кислотой у больных диабетической невропатией. У больных сахарным диабетом также наблюдается парестезия гортани, которая может быть самостоятельной причиной кашля. Кроме того, больные сахарным диабетом нередко принимают ИАПФ, для которых кашель - один из распространенных побочных эффектов [19]. Таким образом, эти механизмы также требуют более глубокого исследования.
Лечение хронического кашля
На сегодняшний день не существует ни одного лекарственного препарата, способного эффективно влиять на хронический идиопатический кашель, и данный факт стимулирует непрерывный поиск новых средств для лечения этого состояния. Следуя логике теории кашлевой гиперчувствительности, для устранения кашля у таких больных необходимо снизить чувствительность рецепторов, участвующих в формировании кашлевого рефлекса.
В связи с этим интерес представляет появление нового отечественного противокаш-левого лекарственного препарата Ренгалин (ООО "НПФ "Материа Медика Холдинг", Россия), созданного на основе аффинно очищенных антител к брадикинину, гистамину и морфину [20]. Такая комбинация компонентов объясняется патофизиологической ролью этих медиаторов и их рецепторов в формировании кашлевого рефлекса. Ренгалин обладает кодеиноподобным действием, но при этом не вызывает побочных эффектов, характерных для противокашлевых препаратов центрального действия, - угнетения дыхания, наркотического и снотворного эффектов, развития лекарственной зависимости.
В России клиническая эффективность и безопасность Ренгалина изучены в нескольких исследованиях, включавших взрослых и детей.
В 2015 г. выполнено рандомизированное открытое сравнительное исследование Ренгалина и фенспирида с участием 54 взрослых пациентов с острым бронхитом, развившимся на фоне острой респираторной инфекции [21]. В исследование не включались пациенты с хроническими бронхо-легочными заболеваниями, в том числе с онкологическими заболеваниями, пневмонией, острой дыхательной недостаточностью, заболеваниями центральной нервной системы. В течение 15 дней до начала исследования пациентам не разрешалось использовать лекарственные препараты, прямо или косвенно влияющие на кашель (анти-гистаминные, спазмолитические, бронхолитиче-ские, противокашлевые, мукоактивные препараты всех групп, ИАПФ, 0-блокаторы).
Пациенты в течение 7 дней принимали Ренгалин по следующей схеме: в первые 3 дня - по
2 таблетки 3 раза в день, с 4-го по 7-й день - по 1 таблетке 3 раза в день. Фенспирид назначался по следующей схеме: в первые 3 дня - по 80 мг
3 раза в день, с 4-го по 7-й день - по 80 мг 2 раза в день. Помимо этого пациенты обеих групп при необходимости получали антибиотики.
Основным конечным показателем была доля больных, у которых к концу исследования (7-й день от начала лечения) купировались клинические проявления острого бронхита (суммарное значение клинического индекса 0-2 балла). Суммарный клинический индекс рассчитывали как суммарную балльную оценку интоксикации и катаральных симптомов. Кроме того, определяли кашлевой индекс - субъективную оценку интенсивности кашля пациентом от 0 до 5 баллов (0 баллов - отсутствие дневного и ночного кашля, 5 баллов - постоянный изнуряющий кашель).
К 7-му дню терапии аускультативные признаки бронхита сохранялись у 15 и 61% больных в группах Ренгалина и фенспирида соответственно (р < 0,01). К концу исследования полное исчезновение кашля было достигнуто у 23% больных, получавших Ренгалин, и у 4% больных, получавших фенспирид. Ночной кашель полностью прекратился у 40 и 25% больных соответственно.
Средняя продолжительность ночного кашля в группе Ренгалина составила 1,72 ± 0,13 дня по сравнению с 1,91 ± 0,14 дня в группе фенспирида (различия недостоверны), однако при сопоставимой продолжительности ночного кашля Ренга-лин в большей степени уменьшал его интенсивность (0-1 балл у 100% больных) по сравнению с фенспиридом (0 баллов - у 25% больных, 1 балл - у 21% больных, 2 балла - у 54% больных), что важно для восстановления полноценного сна у больных острым бронхитом.
Исследователи сделали вывод, что клиническая эффективность Ренгалина в купировании кашля, вызванного острым бронхитом, в 2,5 раза выше, чем клиническая эффективность фенспирида. Терапия Ренгалином практически не сопровождалась побочными явлениями (рис. 3) [21].
Эффективность Ренгалина в лечении острого кашля у детей изучали в многоцентровом рандомизированном сравнительном клиническом исследовании в параллельных группах с участием 14 исследовательских центров России. В исследование вошло 146 детей в возрасте от 3 до 17 лет с острой респираторной инфекцией верхних дыхательных путей (ринит, фарингит, ларингит, ларинготрахеит, трахеит), сопровождавшейся
Эффективность Переносимость
■ Ренгалин ■ Фенспирид
Рис. 3. Суммарная оценка эффективности и переносимости Ренгалина у больных острым бронхитом [21]. * р < 0,001.
сухим кашлем [22]. Ренгалин быстро уменьшал кашель и способствовал нормализации сна: уже через 3 дня лечения улучшение или выздоровление было зарегистрировано у 88-90% пациентов по сравнению с 81-88% больных, принимавших Синекод. Было доказано, что Ренгалин снижал потребность в назначении муколитиков (66% случаев по сравнению с 95% в группе Синекода; р < 0,0001). Отмечена высокая безопасность препарата у детей [22, 23].
Таким образом, появление Ренгалина - нового препарата с противокашлевым действием - позволяет эффективно и быстро устранять острый кашель, негативно влияющий на сон и дневную активность больных. В настоящее время планируются клинические исследования эффективности этого препарата у больных с хроническим кашлем.
Заключение
В последние годы сделан значительный шаг в изучении патогенеза хронического кашля, а именно открыты специфические кашлевые рецепторы и доказана ключевая роль изменения их чувствительности в развитии этого состояния. На основе полученных данных сформулирована новая патогенетическая концепция хронического кашля как самостоятельного заболевания, которая позволяет объяснить возникновение хронического кашля практически в любой клинической ситуации, включая и так называемый "идиопатический кашель". В настоящее время ведется активный поиск лекарственных средств для лечения кашля. Доказана эффективность нового российского противокашлевого препара-
та Ренгалин в лечении острого кашля у взрослых и детей. Роль этого препарата в терапии хронического кашля предстоит определить в дальнейших исследованиях.
Список литературы
1. Morice A.H. Chronic cough: diagnosis, treatment and psychological consequences. Breathe 2006; 3(2): 165-174.
2. Braman S.S. Postinfectious cough: ACCP evidence-based clinical practice guideline. Chest 2006; 129(Suppl 1): S138-S146.
3. Morice A.H. Chronic cough hypersensitivity syndrome. Cough 2013; 9(1): 14-17.
4. Morice A.H. The cough hypersensitivity syndrome: a novel paradigm for understanding cough. Lung 2010; 188(Suppl 1): S87-90.
5. Morice A.H., Millqvist E., Belvisi M.G., Bieksiene K., Birring S.S., Chung K.F., Dal Negro R.W., Dicpinigaitis P., Kan tar A., McGarvey L.P., Pacheco A., Sakalauskas R., Smith J.A. Expert opinion on the cough hypersensitivity syndrome in respiratory medicine. Eur Respir J 2014; 44(5): 1132-1148.
6. Song W.J., Chang Y.S., Morice A.H. Changing the paradigm for cough: does 'cough hypersensitivity' aid our understanding? Asia Pac Allergy 2014; 4(1): 3-13.
7. Morice A.H. Cough and sputum. In: Palange P., Simonds A.K. eds. Respiratory Medicine. ERS Handbook. The 2nd edition. European Respiratory Society, 2013.
8. Groneberg D.A., Niimi A., Dinh Q.T., Cosio B., Hew M., Fischer A., Chung K.F. Increased expression of transient receptor potential vanilloid-1 in airway nerves of chronic cough. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170(12): 1276-1280.
9. Smit L.A., Kogevinas M., Anto J.M., Bouzigon E., Gonzalez J.R., Le Moual N., Kromhout H., Carsin A.E., Pin I., Jarvis D., Vermeulen R., Janson C., Heinrich J., Gut I., Lathrop M., Valverde M.A., Demenais F., Kauffmann F. Transient receptor potential genes, smoking, occupational exposures and cough in adults. Respir Res 2012; 13: 26.
10. Canning B.J. Afferent nerves regulating the cough reflex: mechanisms and mediators of cough in disease. Otolaryngol Clin North Am 2010; 43(1): 15-25.
11. Kotzer C.J., Hay D.W., Dondio G., Giardina G., Petrillo P., Underwood D.C. The antitussive activity of delta-opioid receptor stimulation in guinea pigs. J Pharmacol Exp Ther 2000; 292(2): 803-809.
12. Patberg K.W. The female preponderance to cough hyper-sensitivity syndrome: another clue pointing to the role of TRPV1 in cough. Lung 2011; 189(3): 257-258.
13. Song W.J., Kim J.Y., Jo E.J., Lee S.F., Kim M.H., Yang M.S., Kang H.R., Park H.W., Chang Y.S., Min K.U., Cho S.H. Capsaicin cough sensitivity is related to the older female predominant feature in chronic cough patients. Allergy Asthma Immunol Res 2014; 6(5): 401-408.
14. Derbyshire S.W., Nichols T.E., Firestone L., Town-send D.W., Jones A.K. Gender differences in patterns of cerebral activation during equal experience of painful laser stimulation. J Pain 2002; 3(5): 401-411.
15. Paulson P.E., Minoshima S., Morrow T.J., Casey K.L. Gender differences in pain perception and patterns of cerebral activation during noxious heat stimulation in humans. Pain 1998; 76(1-2): 223-229.
16. Moulton E.A., Keaser M.L., Gullapalli R.P., Maitra R., Greenpan J.D. Sex differences in the cerebral BOLD signal response to painful heat stimuli. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2006; 291(2): R257-267.
17. Chung K.F., McGarvey L., Mazzone S.B. Chronic cough as a neuropathic disorder. Lancet Respir Med 2013; 1(5): 414-422.
18. Morice A.H., Fontana G.A., Sovijarvi A.R., Pistolesi M., Chung K.F., Widdicombe J., O'Connell F., Geppetti P.,
Gronke L., De Jongste J., Belvisi M., Dicpinigaitis P., Fischer A., McGarvey L., Fokkens W.J., Kastelik J.; ERS Task Force. The diagnosis and management of chronic cough. Eur Respir J 2004; 24(3): 481-492.
19. Song W.J., Morice A.H., Kim M.H., Lee S.F., Jo E.J., Lee S.M., Han J.W., Kim T.H., Kim S.H., Jang H.C., Kim K.W., Cho S.H., Min K.U., Chang Y.S. Cough in the elderly population: relationships with multiple comorbidity. PLoS One 2013; 8(10): e78081.
20. Vidal. Справочник лекарственных средств. Доступно по: http://www.vidal.ru. Ссылка активна на 18.09.2016.
21. Игнатова Г.Л., Антонов В.Н., Блинова Е.В., Родионова О.В., Гребнева И.В. Острый бронхит: влияние схемы те-
рапии на течение заболевания. Русский медицинский журнал 2016; 3: 130-135.
22. Геппе Н.А., Кондюрина Е.Г., Галустян А.Н., Пак Т.Е. Рен-галин - новый препарат для лечения кашля у детей. Промежуточные итоги многоцентрового сравнительного рандомизированного клинического исследования. Антибиотики и химиотерапия 2014; 59(7-8): 16-24.
23. Мизерницкий Ю.Л., Мельникова И.М., Козлова Л.А., До-ровская Л.Н., Лысанова М.А., Киндякова Е.И., Чистякова Е.Г., Кузнецова Е.А. Эффективность комбинированного препарата сверхмалых доз антител к медиаторам воспаления при сухом кашле у детей с респираторными инфекциями. Пульмонология детского возраста: проблемы и решения 2014; 14: 95-99.
Cough: New Conception and New Therapy
S.Yu. Chikina and A.S. Belevskiy
The review provides modern data on pathogenesis of chronic cough and cough hypersensitivity syndrome. Several years ago specific cough receptors were detected and change in their sensitivity was proved to play a key role in chronic cough. Gender and age differences of chronic cough prevalence and cough receptors sensitivity are described. The authors discuss the role of bradykinin, histamine, and opioids in cough pathogenesis. They also provide the results of the study of a new antitussive drug Rengalin containing combination of antibodies against bradykinin, histamine, and morphine.
Key words: cough, cough hypersensitivity syndrome, TRP receptors, bradykinin, histamine, opioids.
