CC BY
74
медицинским совет 2015 | № 11
С.Ю. ЧИКИНА, к.м.н., Научно-исследовательский институт пульмонологии ФМБА России, Москва
ХРОНИЧЕСКИЙ КАШЕЛЬ
КТО ВИНОВАТ И ЧТО ДЕЛАТЬ?
В данном обзоре литературы описана новая теория патогенеза хронического кашля. В последние годы открыты специфические кашлевые рецепторы и доказана ключевая роль изменения их чувствительности в развитии хронического кашля. На основе полученных данных сформулирована патогенетическая концепция хронического кашля как самостоятельного заболевания. Показаны гендерные и возрастные различия в распространенности хронического кашля и чувствительности кашлевых рецепторов.
Ключевые слова:
кашель
кашлевая гиперчувствительность рецепторы TRP
гастро-эзофагеальный рефлюкс
гендерные различия
лечение
тиолы
эрдостеин
ВВЕДЕНИЕ
Кашель представляет собой крайне важную проблему практической пульмонологии. По данным британских ученых, ежедневным или еженедельным кашлем страдают в среднем около 12% населения [1].
В зависимости от длительности существования кашель подразделяется на острый (длительностью не более 3 нед.) и хронический (длительностью более 8 нед.). Острый кашель, как правило, возникает на фоне острой респираторной инфекции и в большинстве случаев прекращается в течение 3 нед. даже без специального лечения.
Кашель продолжительностью от 3 до 8 нед. называют подострым, или постинфекционным. Некоторые возбудители респираторных инфекций (вирусы гриппа и парагриппа, аденовирус, респираторно-синцитиальный вирус, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Bordetella pertussis) вызывают острые заболевания с продолжительностью кашля до нескольких месяцев; нередко такой кашель сопровождается бронхиальной гиперреактивностью при отсутствии признаков бронхиальной астмы [2]. В большинстве случаев острый и подострый кашель прекращается даже без специального лечения, поэтому такие больные нечасто попадают в поле зрения врачей.
Хронический кашель сопровождает многие хронические респираторные заболевания, но в то же время вызывает разнообразные осложнения, самым серьезным из которых является беталепсия - синкопальные состояния на фоне кашлевых приступов. Частым осложнением хронического кашля, особенно у женщин, является недержа-
ние мочи, что существенно снижает качество жизни. Немаловажная психологическая проблема кашляющих больных - реакция окружающих на кашель, который в обществе ассоциируется прежде всего с туберкулезом или другими «опасными» инфекционными заболеваниями. Хронический кашель может вызывать социальную изоляцию, мешая выполнению профессиональных обязанностей, посещению театров и других общественных мест. Сохраняясь в течение многих лет, эти проблемы не только влияют на качество жизни, но и могут приводить к депрессивным состояниям [1].
ПОНЯТИЕ ХРОНИЧЕСКОГО КАШЛЯ
Термин «хронический кашель» изначально применяли ко всем случаям длительного кашля на фоне хронических заболеваний: хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), рака легкого, идиопатического легочного фиброза (ИЛФ) и т. д. Однако по мере накопления новой научной информации смысл, вкладываемый в это понятие, менялся, и в 90-х гг. XX в. термин «хронический кашель» стали использовать только в тех случаях, когда при первоначальном рутинном обследовании больного (сбор анамнеза, рентгенография легких, клинический и биохимический анализы крови, спирометрия) причина кашля не обнаруживалась. Было продемонстрировано, что 24-33% таких случаев такого кашля обусловлены БА, 20-40% - ГЭР и 30-57% - хроническими заболеваниями носа и околоносовых пазух [1]. Таким образом,
Хронический кашель сопровождает многие хронические респираторные заболевания, но в то же время вызывает разнообразные осложнения, самым серьезным из которых является беталепсия - синкопальные состояния на фоне кашлевых приступов
было сформировано понятие «кашлевой триады», которая объединила наиболее частые причины хронического кашля: БА, ГЭР и синдром постназального затекания. Однако даже этот подход не мог объяснить генез кашля примерно у четверти больных, которых объединили в
медицинский ^^^ совет 2015 | № 11
группу «идиопатического кашля» [3]. Дальнейшие наблюдения позволили предположить, что кашель является самостоятельным патологическим состоянием, не связанным непосредственно с другими известными заболеваниями, но имеющим отдельный патогенез и несколько клинических фенотипов [4]. Именно эта концепция легла в основу теории кашлевой гиперчувствительности.
Синдром кашлевой гиперчувствительности включает кашель, не имеющий очевидных причин, сопровождающийся ощущением щекотания или раздражения в горле или за грудиной, дисфонией/охриплостью голоса и иногда дисфункцией голосовых связок (обструкцией верхних дыхательных путей). Синдром кашлевой гиперчувствительности применим не только к больным с хроническим идиопатическим кашлем, но и ко всем больным с кашлем, рефрактерным к стандартной терапии, в отличие от большинства людей, у которых в сходных клинических ситуациях кашель нередко прекращается без специального лечения [5]. Взаимосвязь синдрома кашлевой гиперчувствительности с другими заболеваниями (БА, ХОБЛ, бронхоэктазы, ИЛФ), которые также сопровождаются хроническим кашлем, требует дальнейшего уточнения.
У больных с синдромом кашлевой гиперчувствительности диапазон триггеров, провоцирующих кашель, весьма широк: это не только химическое воздействие табачного дыма или резких запахов на рецепторы в слизистой оболочке верхних дыхательных путей, но и такие физиологические процессы, как речевая нагрузка [5]. В то же время кашлевую гиперчувствительность трудно доказать, поскольку сегодня в мире отсутствуют применимые в повседневной клинической практике диагностические методы для оценки кашлевого порога [4].
ПАТОГЕНЕЗ КАШЛЕВОЙ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ
Гиперчувствительность кашлевого рефлекса чаще всего формируется на фоне острой инфекции верхних отделов дыхательных путей, которая является универсальным пусковым механизмом кашля. У большинства людей после элиминации возбудителя кашлевой рефлекс возвращается к нормальному уровню, но иногда острая респираторная инфекция становится началом хронического кашля. Несколько лет назад были открыты рецепторы TRPV (ваниллоидные рецепторы) и TRPA (анкириновые рецепторы), расположенные в стенках дыхательных путей и участвующие в активации кашле-вого рефлекса. В исследованиях in vitro показано, что эти рецепторы могут активироваться под влиянием риновируса [6]. Таким образом, не исключено, что вирусная либо бактериальная инфекция может менять экспрессию генов, приводя к фенотипическим изменениям [5]. Патофизиологической основой хронического кашля может быть и генетическая предрасположенность в виде однонуклеотидного полиморфизма генов TRPV1 [7].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ КАШЛЕВОЙ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ
Больные хроническим кашлем обычно кашляют в ответ на самые тривиальные раздражители, такие как парфюмерные запахи, смена температуры вдыхаемого воздуха, речевая нагрузка, смена положения тела. Кашлевая гиперчувствительность лежит в основе симптоматики многих заболеваний, проявляющихся в числе других признаков и хроническим кашлем: БА, хронического ринита, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Однако не каждый больной, страдающий этими заболеваниями, будет иметь хронический кашель.
Кашлевая гиперчувствительность лежит в основе симптоматики многих заболеваний, проявляющихся в числе других признаков и хроническим кашлем: БА, хронического ринита, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
При БА бронхиальная гиперреактивность и эозино-фильное воспаление дыхательных путей не связаны напрямую с кашлевым рефлексом; тем не менее недавно показано, что рецепторы TRPV1 участвуют в патогенезе рефрактерной БА [8]. Эозинофильное воспаление в дыхательных путях можно диагностировать по числу эозино-филов в клиническом анализе крови и в цитологическом анализе индуцированной мокроты, а также по концентрации оксида азота (N0) в выдыхаемом воздухе [5]. Характерной чертой эозинофильного воспаления является его реакция на терапию кортикостероидами, как системными, так и ингаляционными. В то же время у некоторых больных с хроническим кашлем и эозино-фильным воспалением в дыхательных путях ингаляционные стероиды могут оказаться недостаточно эффективными, поэтому в таких ситуациях рекомендуется назначать системные стероиды [5].
При заболеваниях верхних дыхательных путей особое внимание еще недавно отводилось синдрому постназального затекания. Механическое раздражение носо- и ротоглотки назальной слизью расценивалось как потенциальный механизм хронического кашля. Однако постназальное затекание - процесс физиологический. Сегодня взаимосвязь между хроническим ринитом и хроническим кашлем объясняется нарушением регуляции назальных афферентных нервных волокон [9].
Еще одной причиной хронического кашля длительное время считают ГЭР и аспирацию кислого желудочного содержимого. Однако сегодня известно, что далеко не всегда ГЭР является кислотным. Как кислотный, так и некислотный ГЭР вызывают воспаление в слизистой оболочке верхних отделов дыхательных путей в ответ на повреждение эпителия дыхательных путей пепсином, желчными кислотами или низким рН желудочного сока. Это воспаление, как и любое другое, повышает чувствительность рецепторов семейства TRP, вызывая хрониче-
медицинским совет 2015 | № 11
ский кашель. Нижние дыхательные пути могут вовлекаться в этот процесс за счет аспирации [10]. У таких больных кашель может провоцироваться даже слабым раздражением рецепторов пищеварительного тракта. К сожалению, сегодня отсутствуют доступные методы объективизации некислотного ГЭР, и диагноз этого заболевания основывается только на анамнестических данных (кашель, связанный с приемом пищи и изменением положения тела, охриплость голоса, желание «прочистить горло», неприятный вкус во рту) [5].
При изучении кашлевой чувствительности в провокационном тесте с капсаицином кашлевой порог не различался у мальчиков и девочек детского возраста, однако после наступления пубертатного периода кашлевая чувствительность у девочек значительно превышала таковую у мальчиков; эти различия сохранялись и в более старшем возрасте
Таким образом, причиной «хронизации» кашля может быть различное сочетание биологических, неврологических, генетических иммунологических механизмов вместе с факторами окружающей среды (температура воздуха, инфекция, ирританты, поллютанты), однако на сегодняшний день механизм формирования хронического кашля окончательно не выяснен.
ГЕНДЕРНЫЕ РАЗЛИЧИЯ
Хронический кашель преобладает у женщин среднего возраста вне зависимости от региона проживания и максимально распространен в перименопаузальном периоде (40-50 лет). Женщины страдают хроническим кашлем вдвое чаще мужчин. У женщин чаще возникает кашель на фоне лечения ингибиторами ангиотензинпревращающе-го фермента (ИАПФ) [4].
При изучении кашлевой чувствительности в провокационном тесте с капсаицином кашлевой порог не различался у мальчиков и девочек детского возраста, однако после наступления пубертатного периода кашлевая чувствительность у девочек значительно превышала таковую у мальчиков; эти различия сохранялись и в более старшем возрасте. Ученые объясняют эти различия эволюционной защитой от аспирации во время беременности. В то же время нельзя считать единственной причиной гендерных различий эстрогены, т. к. хронический кашель и гиперреактивность кашлевого рефлекса наблюдаются у женщин и в постменопаузальном возрасте [4, 11].
ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО КАШЛЯ
На сегодняшний день не существует ни одного лекарственного препарата, способного эффективно влиять на хронический кашель. В последние годы предпринима-
лись попытки создать лекарственный препарат, блокирующий рецепторы TRPV1 и TPRA1, однако сложная структура молекулы и неблагоприятный фармакокинетиче-ский профиль стали препятствием внедрения этих препаратов в клиническую практику. Некоторая противо-кашлевая активность выявлена у опиатов (морфин, кодеин, декстрометорфан), нейролептиков центрального действия (баклофен, амитриптиллин и др.), местного анестетика лидокаина, макролидов, ингибиторов фос-фодиэстераз (метилксантины, рофлумиласт), однако их широкому использованию с этой целью в клинической практике препятствуют побочные эффекты, отсутствие достаточной доказательной базы их противокашлевой эффективности [10]. Что касается существующих сегодня противокашлевых препаратов, муколитиков и бронхо-дилататоров, то малочисленность исследований их эффективности при кашле не позволяет сделать уверенные выводы за или против их использования [12]. Однако кашляющие больные обращаются и будут обращаться к врачу независимо от уровня развития современной медицины.
В начале 2000-х гг. опубликовано два исследования, в которых показан противокашлевой эффект мукоактив-ного препарата карбоцистеина. Карбоцистеин является мукоактивным веществом с мукорегуляторными, анти-оксидантными и противовоспалительными свойствами. Не обладая прямым воздействием на бронхиальную слизь, карбоцистеин стимулирует выработку сиаломуци-нов секреторными клетками слизистой оболочки и секреторными железами подслизистого слоя бронхиальной стенки, благодаря чему нормализуется соотношение фуко- и сиаломуцинов в бронхиальной слизи и улучшаются ее реологические свойства [13]. В основе этого эффекта, вероятно, лежит способность карбоцистеина повышать транспорт хлоридов через клеточную
Рисунок 1. Изменение чувствительности кашлевых рецепторов на фоне лечения карбоцистеином, амброксолом и плацебо [14]
медицинский ^^^ совет 2015 | № 11
мембрану бронхиального эпителия. Кроме того, карбо-цистеин может уменьшать чувствительность кашлевых рецепторов, повышая порог кашлевой чувствительности у больных БА [14].
Впервые эти свойства карбоцистеина были продемонстрированы в экспериментальном исследовании: морских свинок сенсибилизировали различными аэрозольными аллергенами, некоторым из них затем вводили карбоцистеин интраперитонеально в разных дозах. Чувствительность кашлевых рецепторов определяли в ингаляционном провокационном тесте с капсаицином. Карбоцистеин в дозозависимом режиме уменьшал интенсивность кашля, вызванного ингаляцией капсаи-цина, не влияя на выраженность кашля у несенсибили-зированных морских свинок. Авторы связывают полученный результат со способностью препарата восстанавливать активность нейтральной эндопептидазы, которая подавляется при повреждении бронхиального эпителия [15].
На сегодняшний день не существует ни одного лекарственного препарата, способного эффективно влиять на хронический кашель
Тремя годами позже эти свойства карбоцистеина были подтверждены в клиническом рандомизированном пла-цебо-контролируемом перекрестном исследовании с участием 14 больных легкой и среднетяжелой стабильной БА. Помимо стандартной базисной терапии, пациенты принимали в течение 28 дней карбоцистеин, амброк-
сол или плацебо. Порог чувствительности кашлевых рецепторов, т. е. доза капсаицина, вызывающая кашель, был достоверно выше после приема карбоцистеина, чем после амброксола и плацебо, при отсутствии изменений в легочной функции больных за период исследования (рис. 1). На основании этого авторы пришли к заключению, что карбоцистеин обладает противокашлевым эффектом, по крайней мере у больных БА, включая и кашлевой вариант БА.
Таким образом, не исключено, что карбоцистеин может оказывать клинически значимое влияние на кашлевую гиперчувствительность у больных БА. Для уточнения дозы препарата, длительности лечения и других факторов, влияющих на реализацию этого эффекта, требуются дальнейшие исследования.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В последние годы сделан значительный шаг в изучении патогенеза хронического кашля, а именно открыты специфические кашлевые рецепторы и доказана ключевая роль изменения их чувствительности в развитии этого состояния. На основе полученных данных сформулирована новая патогенетическая концепция хронического кашля как самостоятельного заболевания, которая позволяет объяснить возникновение хронического кашля в практически любой клинической ситуации, включая и т. н. идиопатический кашель. Новый взгляд на эту старую, но по-прежнему актуальную проблему вселяет надежду на появление в ближайшем будущем новых лекарственных препаратов патогенетической направленности для лечения хронического кашля.
ЛИТЕРАТУРА
1. Morice AH. Chronic cough: diagnosis, treatment and psychological consequences. Breathe, 2006. 3. 2: 165-174.
2. Braman SS. Postinfectious cough: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest, 2006. 129. (Suppl. 1): 138S-146S.
3. Faruqi S, Murdoch RD, Allum F, Morice AH. On the definition of chronic cough and current treatment pathways: an international qualitative study. Cough., 2014. 10. 5. doi: 10.1186/1745-9974-10-5.
4. Morice AH. Chronic cough hypersensitivity syndrome. Cough, 2013. 9: 14-17.
5. Morice AH, Millqvist E, Belvisi MG et al. Expert opinion on the cough hypersensitivity syndrome in respiratory medicine. Eur. Respir. J., 2014. 44. 5: 1132-1148.
6. Song WJ, Chang YS, Morice AH. Changing the paradigm for cough: does 'cough hypersensitivity' aid our understanding? Asia Pac. Allergy, 2014. 4 (1): 3-13.
7. Smit LA, Kogevinas M, Anto JM et al. Transient receptor potential genes, smoking, occupational exposures and cough in adults. Respir. Res., 2012. 13: 26.
8. McGarvey LP, Butler CA, Stokesberry S et al. Increased expression of bronchial epithelial transient receptor potential vanilloid 1 channels in patients with severe asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2014. 133. 3: 704-712.
9. Plevkova J, Song WJ. Chronic cough in subjects with upper airway diseases: analysis of mechanisms and clinical applications. Asia Pac. Allergy, 2013. 3: 127-135.
10. Morjaria LB, Dickinson RS, Morice AH. Novel antitussive strategies. Drug Discovery Today, 2013. 18: 380-388.
11. Song WJ, Kim JY, Jo EJ et al. Capsaicin cough sensitivity is related to the older female predominant feature in chronic cough patients. Allergy Asthma Immunol. Res., 2014. 6. 5: 401-408.
12. Smith SM, Schroeder K, Fahey T. Over-the-counter (OTC) medications for acute cough in children and adults in community settings. Cochrane Database Syst. Rev., 2014. 11. CD001831.
13. Balsamo R, Lanata L, Egan CG. Mucoactive drugs. Eur. Respir. Rev., 2010. 19. 116: 127-133.
14. Ishiura Y, Fujimura M, Yamamori C et al. Effect of carbocysteine on cough reflex to capsaicin in asthmatic patients. Br. J. Clin. Pharmacol, 2003. 55. 6: 504-510.
15. Katayama N, Fujimura M, Akihito U et al. Effects of carbocysteine on antigen-induced increases in cough sensitivity and bronchial responsiveness in guinea pigs. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2001. 297. 3: 975-980.
