CC BY
269
Кардиоренальный синдром: современное состояние проблемы
Бова А.А.
Белорусский государственный медицинский университет, Минск
Bova A.A.
Belarusian State Medical University, Minsk Cardiorenal syndrome: the current state of problem
Резюме. Изложены современные представления о развитии, патогенезе и подходах к лечению кардиоренального синдрома. Ключевые слова: хроническое заболевание почек, хроническая сердечная недостаточность.
Summary. The article describes the current understanding of the development, pathogenesis and approaches to the treatment of cardiorenal syndrome. Keywords: chronic kidney disease, chronic heart failure.
Кардиоренальный синдром (КРС) -патофизиологическое расстройство сердца и почек, при котором острая или хроническая дисфункция одного из этих органов ведет к острой или хронической дисфункции другого. КРС относится к различным комбинациям одновременного нарушения функций сердца и почек. Наличие альбуминурии и/или снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) приводит к возрастанию риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и развитию терминальной стадии почечной недостаточности. Высокое преобладание хронических почечных заболеваний среди сердечнососудистого континуума объясняется фактом общности патофизиологических механизмов. Это также объясняет сходства в фармакологическом лечении, нацеленном на защиту сердечно-сосудистой и почечной систем. Сниженная рСКФ может быть противопоказанием к блокаде ренин-ангиотензин-альдостеро-новой системы как ингибиторами АПФ (иАПФ), так и блокаторами рецепторов ангиотензина в комбинации с антагонистами альдостерона.
У 25% пациентов с острой декомпен-сированной сердечной недостаточностью при поступлении развивается острая почечная недостаточность (ОПН) (рис. 1).
Чаще всего ОПН осложняет течение хронической сердечной недостаточности (ХСН), реже - ишемической болезни сердца (ИБС).
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) - лидирующая причина смертности у пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН). 40-75% пациентов, начинающих диализ, обычно имеют ССЗ. ССЗ - причина смерти у 40-50% гемодиализных пациентов. Кардиоваску-
лярная смертность у диализных пациентов в 10-20 раз выше, чем в общей популяции. У больных с ранними стадиями ХПН вероятность умереть от сердечнососудистых событий в 5-10 раз выше, чем вероятность дожить до терминальных стадий ренальных заболеваний.
Чтобы обозначить взаимное влияние сердечно-сосудистой системы (ССС) и почек, было введено понятие «кардиоренальный синдром». Определение и классификация этого состоянии были представлены C. Яопоо и соавт. на Всемирном конгрессе нефрологов в 2007 г. В 20lO г. был опубликован согласительный документ «Cardiorenalsyndromes: Report from the consensus conference of the acute dialysis quality initiative», явившийся результатом работы исследователей в рамках Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) consensus group [36]. Отличительная особенность этого консенсуального соглашения - декларация о принципиальной неоднородности КРС как понятия и выделение основных пяти типов последнего в зависимости от наличия острой/хронической сердечной недостаточности, а также первичности/вторичности возникновения поражения сердца или почек по отношению друг к другу (рис. 2).
По мнению исследователей, предложенная ими градация поможет более четко идентифицировать основные патофизиологические механизмы возникновения КРС, сформулировать наиболее оптимальные подходы к его лечению и профилактике, а также оценить величину риска наступления неблагоприятного клинического исхода для каждого пациента [35, 36].
Сердечно-сосудистый континуум, описанный Е. Браунвальдом и В. Дзау два десятилетия назад, недавно был пересмотрен с существенными изменениями в названии и вобрал в себя ряд одновременно преобладающих сердечно-сосудистых и хронических почечных заболеваний (ХПЗ) (рис. 3). Для обозначения «кардиоренального континуума» выделяют три главные стадии.
Стадия 1. Характеризуется только наличием факторов риска ССЗ без повреждения каких-либо связанных органов-мишеней (ПОМ). На данном этапе адекватный контроль модифицируемых сердечно-сосудистых факторов риска (артериальное давление (АД), курение, уровень липидов, метаболический синдром, ожирение и сахарный диабет) может предотвратить развитие ПОМ и, следовательно, предупредить кардио-ренальную заболеваемость (например, микроальбуминурию, гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ)) и смертность. Фармакотерапия у пациентов с высоким нормальным АД способна предотвратить развитие установленной артериальной
Кардиоренальный риск
Кардиоренальный риск
ренальных пациентов
№6* 2013
медицинские новости |27
Лекции [Mi
Рисунок 2
Классификация кардиоренального синдрома
Дефиниция основных типов кардиоренального синдрома в соответствии с Acute Dialysis Quality Initiative consensus group (2010). Модифицирована из работы С. Ronco, P. McCulough, S.D. Anker, I. Anand, N. Aspromonte, S.M. Bagshaw et al. (2010): ФВ - фракция выброса; УО - ударный объем; ОЦК - объем циркулирующей крови; САС - симпатоадреналовая система; РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система
гипертензии (АД >140/90 мм рт. ст.). Но насколько эффективны эти меры для предотвращения будущих смертельных и несмертельных сердечно-сосудистых событий и прогрессирования хПз? Ответ на этот вопрос неизвестен и, вероятно, останется таким навсегда, потому что зависит от длительности и высокой
стоимости необходимых исследований. Однако, насколько свидетельствует ежедневная клиническая практика, недавно продемонстрирована способность любого из четырех отдельных маркеров ПОМ (микроальбуминурия, скорость пульсовой волны, масса ЛЖ и атеросклеротические бляшки сонных артерий) предсказывать
сердечно-сосудистую смертность независимо от SCORE (системная оценка коронарного риска стратифицированная Европейским обществом кардиологов) -аргумент в пользу предотвращения ПОМ. Важно также принимать во внимание другие способы предотвращения ПОМ, такие как изменения в микрососудистой функ-
Рисунок 3
|Кардиоренальный континуум
ции. Так, скорость гиперемии недавно была признана важным параметром для улучшения стратификации риска у практически здоровых людей с низким риском. Кроме того, это стадия, на которой важно следить за ранними маркерами повреждения почек в попытке определения пред-ХПЗ, так же, как сегодня определяется предгипертония или преддиабет.
Стадия 2. Характеризуется наличием одного или нескольких типов субклинического ПОМ, таких как наличие ХПЗ. Адекватный контроль за АД и другими факторами риска могут способствовать регрессу ПОМ. Предварительные данные показывают, что регрессия альбуминурии и ГЛЖ связана со значительным уменьшением числа неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Напротив, увеличение экскреции альбумина прогнозирует развитие сердечно-сосудистых событий или смерти. Эти данные свидетельствуют о целесообразности мониторинга ПОМ у пациентов на данном этапе кардиоренального континуума, в том числе и для предотвращения ПОМ как конечной точки в будущих исследованиях, в частности, у больных артериальной гипертонией.
Стадия 3. Характеризуется наличием клинически явных ССЗ и/или почечной недостаточности в связи с прогрессирова-нием ПОМ и атеросклероза. Оба условия в конечном счете приводят к сердечнососудистой смертности или к терминальной стадии ХПН, которая в отсутствие диализа также грозит смертельным исходом. Активное влияние на АД и связанные с ним сердечно-сосудистые факторы риска вместе с терапией, в частности, направленной на установленные ССЗ и заболевание почек во многих случаях, к сожалению, только задерживает появление новых неблагоприятных сердечно-сосудистых или почечных событий. Поэтому идентификация пациентов с высоким
риском развития сердечно-сосудистых и почечных событий на первых двух этапах, описанных выше, имеет огромное значение, так как большинство сердечнососудистых и почечных событий происходят у пациентов, принадлежащих к этим двум стадиям. Наш век, кластеризация сердечно-сосудистых и почечных факторов риска и наличие разнообразных форм ПОМ, вместе с неизбежной ролью генетики и новых методов диагностики значительно облегчат эту задачу. Таким образом, адекватное управление модифицируемыми факторами сердечно-сосудистого риска, как только они обнаружены, в значительной степени способствует замедлению про-грессирования атеросклероза и ХПЗ, обеспечивая тем самым долгосрочный положительный эффект.
Термин КРС описывает пять ситуаций, в которых взаимодействуют сердце и почки: острые ситуации, когда поражение одного органа влияет на другой; ситуации, в которых хроническое заболевание одного органа влияет на другое и, наконец, системные изменения, которые могут повлиять одновременно и на сердце, и на почки (рис. 2).
В этой статье описываются состояния, которые относятся к перекрестным влияниям между сердцем и почками в условиях хронических заболеваний почек, а также то, как последние влияют на терапию у пациентов с болезнью сердца.
Выявление хронического почечного заболевания
Для стратификации пациентов с острой и хронической почечной дисфункцией предложен достаточно широкий спектр биологических маркеров, измерение которых возможно как в плазме/сыворотке, так и в моче. Наиболее популярные маркеры, отражающие функциональную способность почки и обладающие хорошей предсказующей ценностью, - креатинин плазмы/мочи, СКФ и альбуминурия [1, 29, 32]. Вместе с тем для пациентов с КРС традиционные ограничения, касающиеся чувствительности и валидности этих тестов, могут иметь серьезное клиническое значение. Так, в рутинной клинической практике обычно пренебрегают отсутствием прямой линейной зависимости между содержанием креатинина в крови и рассчитанной величиной СКФ по традиционной формуле Кокрофта-Голта [24]. Кроме того,
широко известно, что содержание креа-тинина не способно адекватно отражать незначительные колебания СКФ, а также подвержено влиянию различных внере-нальных факторов, включая характер питания, величину массы тела, тендерные, возрастные и этнические различия [8]. Чтобы избежать этих трудностей на практике, разработаны формулы 6-MDRD и 4-MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study), обладающие более высокой точностью. Однако рутинное использование последних требует применения калькулятора. Кроме того, эти формулы не применимы в определенных клинических ситуациях, таких как ОПН, беременность, кахексия, заболевания скелетной мускулатуры, пара- и квадриплегия, цирроз печени, трансплантация почек/печени, а также для измерения резидуального диуреза при проведении процедур гемо-и перитонеального диализа, т.е. как раз тогда, когда вероятность возникновения КРС наиболее высока либо диагноз сомнений не вызывает [1]. Обсуждается вопрос о возможности использования методов расчета СКФ на основании клиренса цистатина С [7, 20]. В отличие от клиренса креатинина плазмы крови измерение циркулирующего пула цистатина С позволяет более точно оценить величину СКФ, особенно в тех случаях, когда последняя превышает 50 мл/мин/м2. Однако данные, полученные различными исследователями, оказались противоречивыми [12, 20, 23]. До конца не ясно, способен ли этот метод достаточно улучшить результаты, чтобы гарантировать его широкое распространение для клинического использования [46].
Используются два соответствующих способа выявления ХПЗ - расчет СКФ и определение альбумина в моче. ХПЗ-ЕР формула является наиболее широко используемой, так как она исправляет большую часть переоценок ХПЗ, особенно среди СКФ в диапазоне от 60 и 89 мл/мин/1,73 м2. Формулы для расчета СКФ полагаются на точность измерения сывороточного креатинина, избегая присутствия хромогенов, которые могут увеличить ее величину до 20%.
Альбуминурия относится к так называемым скринирующим маркерам, основные недостатки которых - неспособность отражать динамику изучаемых изменений в лонгитюде и относительно низкая специфичность [1]. Альбуминурия может быть определена в течение 24 ч (мг/24 ч) или за ночь (мкг/мин), но наличие альбуминурии наиболее часто оцени-
№6^ 2013
медицинские новости
29
Таблица! Классификация ХПЗ
Стадия ХБП Степень ХПН СКФ (мл/мин/1,73 м2) Уровень креатинина (ммоль/л) крови
1 0 >90 <0,123
2 1 90-60 0,123-0,176
3 2 60-30 0,177-0,352
4 3 30-15 0,353-0,528
5 4 <15 >0,528
вается путем забора трех утренних анализов мочи в разные дни за 1 или 2 мес.
Два из трех значений уровня альбуминурии, превышающих 30 мг/дл, достаточно для объявления присутствия микроальбуминурии.
Значения выше 300 мг/дл определяют наличие макроальбуминурии или протеи-нурии.
Определение и классификация ХПЗ содержатся в таблице, где пять стадий можно увидеть по значениям рСКФ. В первых двух ХПЗ определяется только наличием альбуминурии, в то время как в других трех наличие ХПЗ определяет уровень СКФ.
Как СКФ <60 мл/мин/1,73 м2, так и наличие микроальбуминурии, являются независимыми и дополнительными предикторами будущей сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.
Внимание исследователей привлекает поиск новых биологических маркеров, удовлетворяющих современным требованиям, включая возможность монитори-рования их концентрации, достаточный диагностический и прогностический потенциал [30, 41].
Среди последних у пациентов с КРС наибольшее значение имеют креатинин, цистатин C, липокаин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов, молекула почечного повреждения-1 (kidney injury molecule-1), ИЛ-18, асимметричный ди-метиларгинин и печеночный тип СЖК-связывающего протеина (liver-type fatty acid-binding protein), обеспечивающие в определенной мере возможность детекции клубочкового и тубулярного поражения [29]. Так, цистатин С в большей мере отражает нарушения функции клубочков, тогда как молекула почечного поврежде-ния-1, ИЛ-18 и NGAL рассматриваются как маркеры преимущественно тубуляр-ного поражения [18, 19].
Существуют определенные попытки расширить список маркеров почечной дисфункции с целью повышения пред-сказующей точности и диагностической ценности [5]. Вместе с тем многие исследователи склоняются к мысли о внедрении в клиническую практику планшетных систем для проведения мультимаркерной диагностики. Эти попытки увенчались успехом: к настоящему времени подобные диагностические системы уже созданы и апробированы, а методы анализа стандартизированы. Однако вопрос об экономической целесообразности нового диагностического подхода несколько сдерживает внедрение. С другой стороны, в когорте пациентов, требующих
интенсивной терапии или находящихся в критическом состоянии, более разумным является мониторирование важнейших биологических параметров, отражающих состояние больного и характеризующих эволюцию почечной и сердечной недостаточности [66, 47], тем более что само проведение терапии в этих условиях обычно нуждается в механической поддержке дыхания, иногда и кровообращения [17]. При этом мониторирование центрального венозного давления, столь необходимого для оценки риска и тяжести КРС, вообще является рутинной процедурой. В некоторых центрах измерение перфузии органов рассматривается как более надежный критерий вовлечения последних в патологический процесс, чем биомаркерная диагностика.
ХПЗ - общий процесс для более чем 10% населения в целом, при этом от 6 до 7% населения имеют только микроальбуминурию, от 3 до 5% имеют уменьшенную рСКФ.
Большинство из распространенных ХПЗ приходится на лиц старше 60 лет, и в соответствии с современными данными такая высокая распространенность ХПЗ у людей в преклонном возрасте представляет собой ситуацию связанного с возрастом кардиоренального повреждения, что требует тщательной оценки и лечения.
Почему ХПЗ так распространены при хронических ССЗ и наоборот? Фре-мингемское исследование показало, что установленные сердечно-сосудистые факторы риска (возраст, индекс массы тела, сахарный диабет, курение, гипертония, липопротеины высокой плотности и уровень СКФ) связаны с развитием первых признаков заболевания почек. Во многих случаях те же факторы риска способствуют одновременному развитию сердечнососудистых и почечных заболеваний.
Пациенты с рСКФ <90 мл/мин/1,73 м2 и установленными факторами сердечнососудистого риска должны контролироваться на прогрессирование заболевания почек. Их общее происхождение объяс-
няет, почему ССЗ и почечные заболевания так часто встречаются вместе, и почему присутствие ХПЗ ухудшает прогноз при установленном ССЗ.
Фармакотерапия кардиоренального синдрома
В качестве основных механизмов, способствующих формированию КРС, рассматривают повышение центрального венозного давления, снижение перфузии почки, внутрипочечную гипертензию, недостаточность эндогенных механизмов, обеспечивающих эффективный салурез и натрийурез (система натрийуретиче-ских пептидов), эндотелиальную дисфункцию, системную провоспалительную и нейрогуморальную активацию, про-оксидантный стресс и некоторые другие факторы (рис. 4). Фактически критическое снижение тканевой перфузии органа-мишени с последующим возникновением ишемического (реперфузионного) воспалительного повреждения является морфологической основой КРС.
Взаимосвязь сердечной и ренальной недостаточности представлена на рис. 4.
На рис. 4 изображены патофизиологические механизмы, лежащие в основе перекрестных взаимодействий между ССЗ и почечными заболеваниями. Основные факторы, влияющие на повреждение ССС и почек включают активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпатической нервной системы (СНС) и изменение в почечной экскреции натрия ^аи). Их действие способствует развитию клинических проявлений ССЗ (ИБС, сердечной недостаточности, инсульта и заболеваний периферических артерий), а также прогрессированию ХПЗ и началу альбуминурии. Как только изменяется функция почек, появляются новые факторы риска, это ускоряет прогресси-рование ССЗ и почечных заболеваний, таких как анемия, кальций-фосфатные расстройства и дефицит витамина Д, в то время как вредное влияние трех основных факторов - РААС, СНС и DNaU -продолжает рост. Оптимальная терапия одинакова для сердечно-сосудистой и
Рисунок 4
¡Основные патофизиологические механизмы формирования кардиоренального синдрома (модифицирован из работы Оаттап К., Ыау^ О., Smilde Т.й.^ э1 а1., 2007) (ПНУП -предсердечный натрийуретический пептид)
почечной защиты и включает в себя соответствующие изменения образа жизни, такие как физическая активность и отказ от курения, и достижение адекватно контролируемого АД, уровня липидов в крови, НЬА1с и массы тела. Фармакотерапия состоит из применения иАпФ или блокаторов ангиотензиновых рецепторов (БАР) в максимально переносимой дозе, как правило, в сочетании с другими анти-гипертензивными препаратами, в частности, блокаторами кальциевых каналов и диуретиками при повышенном АД, и антидиабетической терапией у больных сахарным диабетом. Использование статинов обязательно, так же, как и использование аспирина при ХПЗ. Новые формы терапии добавляются по мере прогрессирования нарушений функции почек, такие как фосфатсвязующие вещества, добавки витамина Д (в том числе аналогов рецепторов витамина D) и эритропоэтин. Эти новые методы лечения также способствуют противодействию прогрессирования ССЗ и почечных заболеваний.
Ваптаны. Полагают, что реализация акваретических эффектов антагонистов рецепторов вазопрессина может существенно повысить эффективность лечения пациентов с КРС [2]. Так, селективная блокада V2-рецепторов способствует увеличению диуреза (преимущественно за счет воды акварезис) [31] без сопутствующей негативной активации ренин-ангиотензиновой и симпатоадреналовой систем, гипотензии, гипокалиемии и стимуляции жажды [15, 45]. Именно перспек-
тива реверсии отечного синдрома у пациентов с гипонатриемией делает ваптаны столь привлекательными для клинического применения, поскольку снижение пула натрия в плазме крови у больных с сердечной недостаточностью обычно приводит к тяжелому рефрактерному отечному синдрому, прогрессированию дисфункции миокарда и азотемии [22, 38].
В настоящее время созданы и прошли первые этапы клинических испытаний два антагониста рецепторов к вазопрессину: кониваптан (conivaptan) - неспецифический антагонист V1a- и V2-рецепторов и толваптан (tolvaptan) - селективный непептидный антагонист V2-рецепторов [6, 14]. Ваптаны, созданные несколько позднее, - ликсиваптан (lixivaptan) и сатавап-тан (satavaptan), а также SR-121463, -находятся в стадии изучения [2, 3, 31].
Рациональность применения толвап-тана у пациентов с декомпенсированной СН изучалась в рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) ACTIV in CHF (The Acute and Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin Antagonist in Congestive Heart Failure) [11]. Анализ полученных данных показал, что 60-дневная летальность была достоверно ниже в группе толваптана по сравнению с группой плацебо (ОР = 0,736, 95% ДИ = 0,569-0,952 на каждый 1 ммоль/л повышения плазменного пула натрия) [37]. Однако этот результат был документирован только у пациентов с наиболее тяжелой сердечной недостаточностью или с сопутствующей азотемией [11, 12]. Необходимо отметить, что способность пре-
парата восстанавливать плазменный пул натрия тесно ассоциировалась с вероятностью клинического улучшения у пациентов независимо от тяжести сердечной недостаточности.
В последующем результаты РКИ EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study With Tolvaptan) показали, что толваптан не оказывает какого-либо позитивного влияния на выживаемость у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью при длительном наблюдении, но и не приводит к негативным последствиям. Вместе с тем толваптан способствовал снижению выраженности отечного синдрома, одышки, повышению диуреза, снижению потребности в петлевых диуретиках уже в первые сутки от начала лечения. Тем не менее FDA (США) пока не одобрила толваптан для длительного приема больными с прогрессирующей сердечной недостаточностью, тогда как неселективный антагонист V1a-V2-рецепторов для парентерального применения кониваптан такое одобрение уже получил [16].
Антагонисты аденозина. Антагонисты аденозина рассматриваются как перспективный класс лекарственных средств, позволяющих повысить выживаемость почечной ткани, что теоретически может найти свое применение при КРС. Однако опыт клинического применения этих препаратов весьма ограничен. Так, антагонист Акцепторов KW-3902 продемонстрировал способность не только к сохранению почечной функции, но и к реверсии резистентности к диуретикам у пациентов с декомпенсированной сердечной недостаточностью и КРС [13].
Инотропные лекарственные средства. Несмотря на то что фармакологическая инотропная поддержка при острой и декомпенсированной систолической сердечной недостаточности демонстрирует способность к существенному улучшению клинического статуса пациентов, серьезным лимитирующим фактором остаются проаритмогенный и проишемический эффекты [34, 42]. К сожалению, несмотря на все выигрышные позиции, терапевтическое окно при использовании инотропных лекарственных средств остается чрезвычайно узким. Так, в РКИ OPTIMECHF (Outcomes of a Prospective Trial of Intravenous Milrinone for Exacerbations of Chronic Heart Failure) милринон способствовал повышению риска наступления смертельного исхода [9]. До сих пор обсуждается вопрос об оптимальном дозировании милринона, вес-
№6^ 2013
медицинские новости |з1
Рисунок 5
| Патофизиологические механизмы взаимодействия между сердечно-сосудистой системой и почками
наринона и других представителей этого класса лекарственных средств, продолжительность терапии и оценка риска наступления нежелательных клинических исходов [4, 40].
Левосимендан ОеюБтепСап) относится к ингибиторам фосфодиэстеразы, так называемым сенситизаторам [49]. Препарат проявляет отчетливый позитивный инотропный эффект, сопоставимый с таковым у добутамина, ассоциированный с повышением величины СКФ [10, 39, 48]. Левосимендан зарегистрирован в ряде стран Евросоюза, Российской Федерации и Украине, однако не все современные клинические рекомендации рассматривают его как лекарственное средство с доказанным позитивным влиянием в отношении ближайшей и отдаленной выживаемости [27]. Несмотря на благоприятный терапевтический профиль, роль левосимендана при острой сердечной недостаточности, в частности вызванной острым инфарктом миокарда, и КРС остается предметом дискуссии, а доказательства его безопасности в отношении возможного проаритмогенного эффекта требуют более серьезного внимания [25, 28, 43].
РААС и СНС как главные терапевтические цели при кардиоренальной болезни: преимущества и риски
Хроническая активация РААС и СНС вовлечены в широкий спектр ССЗ, как показано на рис. 5.
Как видно из рис. 5, эти две системы содействуют развитию и прогрессиро-ванию ПОМ в мозге, сосудах, почках и сердце, что приводит к развитию сердечно-сосудистых событий и ХПЗ, приводящих к смерти. Таким образом, ряд механизмов, начиная с эндотелиальной дисфункции, ведет к развитию и прогрес-сированию атеросклероза, гипертрофии и повышенной жесткости сосудов, снижению СКФ и альбуминурии и в результате приводит к прогрессивному гломеруло-склерозу, сердечной гипертрофии, фиброзу и ремоделированию, а в конечном итоге к болезни коронарных артерий и сердечной недостаточности. Блокирование негативных последствий РААС было главной целью в лечении ССЗ и почечных болезней за последние 30 лет. Использование иАПФ, БАР, а в последнее время и прямых ингибиторов ренина (ПИР) должно быть внедрено в клинической практике с первых стадий кардиоренального континуума, чтобы предотвратить развитие ПОМ или регресс их проявлений. Раннее подавление РААС также предотвращает развитие установленной артериальной
гипертензии. По полученным первоначальным положительным результатам, раннее начало подавления РААС должно быть использовано при сердечной недостаточности, после инфаркта миокарда, а также у пациентов с повышенным глобальным сердечно-сосудистым риском или с почечной недостаточностью. Первоначально преимущества этих препаратов были в основном связаны с подавлением эффектов ангиотензина II, в то время как роли альдостерона и рецепторов ми-нералокортикоидов уделялось меньше внимания, потому что изначально предполагалось, что лечение иАПФ также подавляет альдостерон. Клинический интерес к блокированию альдостерона у пациентов, уже получавших иАПФ или БАР, подогревается недавними исследованиями при сердечной недостаточности и резистентной АГ. В обоих случаях была обнаружена высокая эффективность антагонистов альдостерона.
Прямые ингибиторы ренина. В настоящее время ПИР, в том числе и зарегистрированный в Республике Беларусь алискирен, рекомендованы для проведения антигипертензивной терапии [21]. В то же время, учитывая их благоприятный терапевтический профиль, существует настоятельная необходимость в подтверждении теоретических преимуществ в условиях специально спланированных длительных РКИ с оценкой влияния последнего на твердые клинические конечные точки, такие как выживаемость и кардиоваскулярная/общая смертность у
пациентов с ХСН. Так, в небольшом (n = 320) РКИ ALOFT (Aliskiren Observation of heart failure Treatment) алискирен продемонстрировал способность к редукции плазменного содержания мозгового на-трийуретического пептида, что ассоциировалось с существенной редукцией выраженности митральной регургитации, улучшением профиля трансмитрального кровотока и снижением конечно-диа-столического объема ЛЖ [26]. Решение вопроса о влиянии алискирена на твердые конечные точки у пациентов с сердечной недостаточностью адресовано двум запланированным исследованиям: ATMOSPHERE (Aliskiren Trial to Minimise OutcomeS in Patients with HEart FailurE), ASTRONAUT (Aliskiren Trial on Acute Heart Failure Outcomes). После завершения последних можно будет оценить перспективы использования ПИР у больных с дисфункцией ЛЖ, в частности, с целью возможной превенции возникновения КРС.
Тем не менее подавление РААС может привести к нежелательным и вредным побочным эффектам. Гипотония, снижение СКФ и гиперкалиемия - основные осложнения, связанные с супрессией РААС. Существующие ранее истощение натрия и снижение СКФ являются наиболее важными факторами, влияющими на эти осложнения. Блокаторы альдо-стерона, в частности, при добавлении к иАПФ или БАР следует использовать с осторожностью при значении СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м2. Тем не менее каждый случай должен рассматриваться на
индивидуальной основе с тщательной оценкой риска/пользы. Это означает, что у пациентов с установленным ССЗ, у которых повышен сердечно-сосудистый риск в связи с наличием ХПЗ, возможность использования блокады РААС посредством иАПФ, БАР или ПИР в сочетании с ингибитором альдостерона может быть ограничена потенциальным развитием гиперкалиемии, особенно у лиц с уровнями калия в сыворотке крови выше 5 ммоль/л до введения ингибиторов альдостерона. Комбинированная терапия с р-адреноблокаторами также способствует повышению риска гиперка-лиемии, как это встречается при высоком потреблении калия или использовании нестероидных противовоспалительных препаратов. Назначение высоких доз петлевых диуретиков может увеличить экскрецию мочевого калия. Наконец, польза длительного калийсберегающего лечения в настоящее время оценивается. За последние три десятилетия накоплены данные, что активация СНС имеет решающее значение в развитии сердечно-сосудистых расстройств, в первую очередь сердечной недостаточности и артериальной гипертензии, и что ее активность значительно возрастает при ХПЗ. Эти патофизиологические аспекты проявляются в лучшем лечении пациентов с сердечной недостаточностью, благодаря введению р-адреноблокаторов. Тем не менее данные об эффективности были получены лишь для некоторых р-адреноблокаторов (бисопролол, метопролол сукцинат, кар-ведилол), и, следовательно, пациентам, получающим терапию сопутствующих состояний, должен быть включен один из перечисленных выше р-адреноблокаторов. В случае с артериальной гипертензией в настоящее время хорошо известно, что почечная симпатическая иннервация играет ключевую роль в патогенезе артериальной гипертензии, влияя на высвобождение ренина, СКФ и реабсорбцию натрия в почечных канальцах. Антиадре-нергическое лечение включает аэробные физические упражнения и ограничение калорий, в дополнение к использованию симпатического подавления центрального действия, имидазолинсвязывающих агентов, таких как моксонидин и рилме-нидин. Тем не менее эти препараты недостаточно используются при лечении артериальной гипертензии. Совсем недавно была внедрена новая методика использования катетерной денервации почечной артерии для контроля артериального давления при резистентных гипертензи-ях, открыв новые пути улучшения влияния
на симпатическую нервную активность в других ситуациях, например, при легких формах гипертонии и сердечной недостаточности.
Выводы:
1. Наличие ХПЗ очень часто определяется на всем протяжении сердечно-сосудистого континуума.
2. К термину КРС относятся различные комбинации одновременного нарушения в сердечной и почечной функциях.
3. Наличие альбуминурии и/или уменьшения рСКФ способствует повышению риска сердечно-сосудистых осложнений, смертности и прогрессиро-вания до терминальной стадии почечной недостаточности.
4. Высокая распространенность ХПЗ в сердечно-сосудистом континууме объясняется тем, что они имеют сходные патофизиологические механизмы, что также объясняет сходство в фармакологическом влиянии на защиту сердечнососудистой и почечной систем.
5. Различные формы почечной недостаточности требуют специфической терапии для достижения двойной защиты сердечно-сосудистой системы и почек.
6. Уменьшение СКФ может являться противопоказанием двойной блокады РААС ингибиторами АПФ или БАР вместе с антагонистами альдостерона.
7. Согласно разработанной классификации существует острый и хронический КРС.
8. В настоящее время рост распространенности ИБС и ХСН вызывает необходимость дальнейшего углубленного исследования патофизиологических и ишемических особенностей возникновения и развития ССЗ с точки зрения факторов риска, профилактических мер, терапевтических подходов, раннего вмешательства и т.д.
n M T E P A T y P A
1. Aguilar M.I., O'Meara E.S., Seliger S. et al. // Neurology. - 2010. - Vol. 75, N 15. - P. 1343-1350.
2. AliF, Guglin M, Vaitkevicius P., Ghali J.K // Drugs. -2007. - Vol. 67, N 6. - P. 847-858.
3. Bolignano D, Coppolino G, Ciiseo M. et al. // Curr. Pharm. Des. - 2007. - Vol. 13, N 8. - P. 865-871.
4. Cleland J.G., FreemantleN, Coletta A.P., ClarkA.L. // Eur J. Heart Fail. - 2006. - Vol. 8. - P. 105-110.
5. Coca S.G., Yalavarthy R, Concato J., Parikh C.R. // Kidney International. - 2008. - Vol. 73, N 9. - P. 10081016.
6. Costello-BoerrigterL.C., BoerrigterG, Burnett J.C. Jr. // Exp. Opin. Investig. Drugs. - 2007. - Vol. 16, N 10. -P. 1639-1647.
7. Eilers H, Liu K.D., GruberA, Niemann C.U. // Minerva Anestesiol. - 2010. - Vol. 76, N 9. - P. 725-736.
8. Eriksen B.O., Mathisen U.D., Melsom T. et al. // Kidney Int. - 2010. - Vol. 78, N 12. - P. 1305-1311.
9. FelkerG.M, Benza R.L., ChandlerA.B. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2003. - Vol. 41, N 6. - P. 997-1003.
10. Follath F, Cleland J.G., Just H. et al. // Lancet. -
2002. - Vol. 360. - P. 196-202.
11. Gheorghiade M, Gattis WA, O'ConnorC.M. et al. // JAMA. - 2004. - Vol. 291. - P. 1963-1971.
12. Gheorghiade M., Konstam M.A., Udelson J.E. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol. 39. - P. 171A.
13. Givertz M.M., Massie B.M., Fields T.K. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2007. - Vol. 50, N 16. - P. 1551-1560.
14. Goldsmith S.R. // J. Cardiac Failure. - 1999. - Vol. 5. - P. 347-356.
15. Greenberg A.., Verbalis J. G. // Kidney Int. - 2006. -Vol. 69. - P. 2124-2130.
16. Greenberg A. // Am. J. Kidney Diseases. - 2007. -Vol. 50, N 6. - P. 904-907.
17. Griffin M.J., Hines R.L. // J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. - 2001. - Vol. 15. - P. 90-106.
18. Haase M., Bellomo R., Devarajan P. et al. // Am. J. Kidney Diseases. - 2009. - Vol. 54, N 6. - P. 1012-1024.
19. Han W.K., Ballly V,, Abichandani R. et al. // Kidney Int. - 2002. - Vol. 62, N 1. - P. 237-244.
20. Hillege H., Van GilstW., de Zeeuw D. et al. // Heart Fail. Monit. - 2002. - Vol. 2. - P. 78-84.
21. Kobori H., Nangaku M., Navar L.G., Nishiyama A. // Pharmacol. Rev. - 2007. - Vol. 59, N 3. - P. 251-287.
22. Kumar S., Rubin S., Mather P.J., Whellan D.J. // Clin. Cardiol. - 2007. - Vol. 30, N 11. - P. 546-551.
23. Le Bricon T.L., Leblanc I., Benlakehal M. et al. // Clin. Chem. Lab. Med. - 2005. - Vol. 43. - P. 953-957.
24. LeveyA.S., Greene T, Kusek J.W., Beck G.J. // Am. Soc. Nephrol. - 2000. - Vol. 11. - P. A0828.
25. Lilleberg J., Ylonen V,, Lehtonen L., Toivonen L. // Scand. Cardiovasc. J. - 2004. - Vol. 38. - P. 80-84.
26. McMurray J., Pitt B, Latini R. et al. // Circ. Heart Fail. - 2008. - Vol. 11. - P. 17-24.
27. Mebazaa A, Nieminen M.S., Packer M. et al. // J. Am. Med. Association. - 2007. - Vol. 297, N 17. -P. 1883-1891.
28. Moiseyev V.S, Poder P., Andrejevs N. et al. // Eur. Heart J. - 2002. - Vol. 23. - P. 1422-1432.
29. Nickolas TL., Barasch J., Devarajan P. // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 2008. - Vol. 17. - P. 127-132.
30. Ozer J.S., Dieterle F, Troth S. et al. // Nat. Biotechnol. - 2010. - Vol. 28, N 5. - P. 486-494.
31. Palm C., Pistrosch F, Herbrig K., Gross P. // Am. J. Med. - 2006. - Vol. 119, N 7 (Suppl. 1). - P. S87-S92.
32. Patel P.C., Ayers C.R., Murphy S.A. et al. // Circulation: Heart Failure. - 2009. - Vol. 2. - P. 98-104.
33. Poole-Wilson PA, Xue S.R. // Curr. Cardiol. Rep. -
2003. - Vol. 5. - P. 229-236.
34. Remme W.J. // Cardiovasc. Drugs Ther. - 2001. -Vol. 15. - P. 375-377.
35. Ronco C., Haapio M., House AA. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2008. - Vol. 52. - P. 1527-1539.
36. Ronco C., McCullough P., Anker S.D. et al. // Eur. Heart J. - 2010. - Vol. 31. - P. 703-711.
37. Rossi J., Bayram M., Udelson J.E. et al. // Acute Card. Care. - 2007. - Vol. 9, N 2. - P. 82-86.
38. ShojiM, Yasujima M. // Rinsho Byori. - 2007. - Vol. 55, N 6. - P. 544-548.
39. Slawsky MI, Colucci W.S, Gottlieb S.S. et al. // Circulation. - 2000. - Vol. 102. - P. 2222-2227.
40. Stevenson L.W. // Circulation. - 2003. - Vol. 108. -P. 367-372.
41. Tang W.H, Francis G.S., Morrow D.A. et al. // Circulation. - 2007. - Vol. 116. - P. e99-e109.
42. Thackray S., Easthaugh J., Freemantle N. et al. // Eur. J. Heart Fail. - 2002. - Vol. 4. - P. 515-529.
43. Toivonen L., Vittasalo M., Sundberg S. et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2000. - Vol. 35. - P. 664-669.
44. Vasan R.S. // Circulation. - 2006. - Vol. 113. -P. 2335-2362.
45. Veeraveedu PT., Watanabe K., Ma M. et al. // Biochem. Pharmacol. - 2008. - Vol. 75, N 6. -P. 1322-1330.
46. Wagner C. Cystatin C. // Eur. Nephrology. - 2010. -Vol. 4. - P. 49-54.
47. Whang W, Mittleman M.A., Rich D.Q. et al. // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P. 1386-1391.
48. Yllmaz M.B., Yalta K., Yontar C. et al. // Cardiovasc. Drugs and Therapy. - 2007. - Vol. 21, N 6. - P. 431-435.
49. YokoshikiH., Katsube Y, Sunagawa M. et al. // Eur. J. Pharmacol. - 1997. - Vol. 333. - P. 249-259.
Поступила 07.02.2013 г.
№6^ 2013
медицинские новости |зз
