CC BY
11© Коллектив авторов, 2013
Кардиоренальные взаимосвязи при системном амилоидозе
В.В. РАМЕЕВ, Л.В. КОЗЛОВСКАЯ, Е.А. ЖДАНОВА, К.В. ГУДКОВА
Кафедра терапии и профзаболеваний МПФ, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России
Cardiorenal links in systemic amyloidosis
V.V. RAMEEV, L.V. KOZLOVSKAYA, E.A. ZHDANOVA, K.V. GUDKOVA
Department of Therapy and Occupational Diseases, Faculty of Medical Prophylaxis, I.M. Sechenov First Moscow Medical University, Ministry of Health of Russia
Аннотация
Приведены современные общие данные о структуре амилоидной фибриллы, принципах классификации амилоидоза, сведения о клиническом течении поражения сердца и почек при системном AL- и АА-амилоидозе, критериях диагностики и прогноза, особенностях кардиоренальных взаимосвязей. Авторы делают вывод, что в отношении системного амилоидоза практическое значение имеет выделение острого и хронического вариантов кардиоренальных взаимосвязей. Кардиоренальный и ренокардиальный синдромы не всегда четко дифференцируются в условиях системности поражения.
Ключевые слова: АА-, AL-, ATTR-амилоидоз, кардиоренальный синдром, амилоидоз почек, амилоидоз сердца.
The paper gives current general data on the structure of amyloid fibril and the principles in the classification of amyloidosis, information on the clinical course of cardiac and renal involvements in systemic AL and AA amyloidosis, and that on diagnostic and prognostic criteria and the specific features of cardiorenal links. The authors draw the conclusion that the identification of acute and chronic cardiorenal links is of practical value for systemic amyloidosis. Cardiorenal and renocardiac syndromes are not always differentiated clearly in the systemacy of involvement.
Key words: AA, AL, and ATTR amyloidosis, cardiorenal syndrome, renal amyloidosis, cardiac amyloidosis.
А — скорость позднего диастолического потока
АД — артериальное давление
ДД — диастолическая дисфункция
ЗСЛЖ — задняя стенка левого желудочка
КА — коронарные артерии
КГ — коронарография
КДД — конечное диастолическое давление
КРС — кардиоренальный синдром
ЛЖ — левый желудочек
ЛП — левое предсердие
МЖП — межжелудочковая перегородка
НС — нефротический синдром
ПНА — правая нисходящая артерия
ПУ — протеинурия
РКС — ренокардиальный синдром
СН — сердечная недостаточность
ТДМ — тканевая допплерометрия
ТМЖП — толщина межжелудочковой перегородки
ТМК — трасмитральный кровоток
ФВ — фракция выброса
ХБП — хроническая болезнь почек
ХПН — хроническая почечная недостаточность
ХСН — хроническая сердечная недостаточность
ЩФ — щелочная фосфатаза
ЭхоКГ — эхокардиография
Е — скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ МТ-ргоВМР — М-концевой мозговой натрийуретический пропептид
у-ГТ — у-глутамилтранспептидаза
С современных позиций амилоидоз — групповое понятие, которое объединяет заболевания, характеризующиеся внеклеточным отложением специфического нерастворимого фибриллярного гликопротеида амилоида. Специфичность амилоида заключается в способности к двойному преломлению светового пучка, благодаря чему некоторые красители могут изменять цвет при микроскопии в поляризованном свете. Наиболее специфичным красителем считают конго-красный, который при фиксации в амилоиде в поляризованном свете приобретает способность к яблочно-зеленому свечению.
Сведения об авторах:
Козловская Лидия Владимировна — д.м.н., проф. каф. терапии и профболезней
Елена Александровна Жданова — асп. каф. Ксения Вячеславовна Гудкова — асп. каф.
Образование амилоида обусловлено действием многих факторов. Возрастные изменения метаболизма, функциональная активность клеток макрофагально-фагоци-тарной системы, физико-химические свойства интерсти-циальной ткани имеют вспомогательное значение, необходимое для реализации амилоидогенных свойств главного фактора: белка—предшественника амилоида. Амилои-догенные свойства такого белка связывают с физико-химической нестабильностью в молекулах белка-предшественника, склонностью к агрегации с образованием фибрилл амилоида в интерстициальной ткани. В основе физико-химической нестабильности белка-предшественни-
Контактная информация:
Рамеев Вилен Вилевич — асс. каф., в.н.с. отд. нефрологии НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья Первого МГМУ им. И.М. Сеченова; тел.: +7(910)493-6138; e-mail: vvrameev@mtu-net.ru
Классификация и номенклатура амилоидоза
Тип амилоидоза
Белок-предшественник
Клинический вариант амилоидоза
AA AL
ATTR
Aß2M
AGel
AApoAI
AFib
Aß
APrPScr
AANF
AIAPP
ACal ACys
SAA-белок
B-, легкие a-цепи иммуноглобулинов
Транстиретин
|32-Микроглобулин Гелсолин
Аполипопротеин A-I
Фибриноген
р-Белок
Прионовый белок
Предсердный натрийуретичный
пептид
Амилин
Прокальцитонин Цистатин С
Вторичный амилоидоз при хронических воспалительных заболеваниях, в
том числе периодической болезни и синдрома Макла—Уэллса
Амилоидоз при плазмоклеточных дискразиях — идиопатический, при мие-
ломной болезни и макроглобулинемии Вальденстрема
Семейные формы полиневропатического, кардиопатического и других форм
амилоидоза, системный старческий амилоидоз
Диализный амилоидоз
Финская семейная амилоидная полиневропатия Амилоидная полиневропатия (III тип, по van Allen, 1956) Амилоидная нефропатия
Болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, наследственные кровоизлияния в мозг с амилоидозом, Голландия
Болезнь Крейтцфельда—Якоба, болезнь Герстманна—Штраусслера—Шейн-кера
Изолированный амилоидоз предсердий
Изолированный амилоидоз в островках Лангерганса при сахарном диабете
2-го типа, инсулиноме
При медуллярном раке щитовидной железы
Наследственные кровоизлияния в мозг с амилоидозом, Исландия
Другие формы (всего около 30)
ка лежат наследственные или приобретенные изменения в аминокислотной последовательности, которые ведут к конформационным изменениям, характеризующимся образованием многочисленных гидрофобных участков с бета-складчатой структурой. Наличие этой структуры определяет специфические тинкториальные особенности амилоида, используемые в диагностике амилоидоза. В настоящее время выявлено около 30 амилоидогенных белков-предшественников, различающихся по механизму продукции и метаболизма. По числу амилоидогенных белков-предшественников выделяют формы амилоидоза (см. таблицу).
При преимущественно локальной продукции белка-предшественника развиваются локальные формы амило-идоза различных органов. Если метаболизм белка-предшественника включает его циркуляцию в крови, то отложение амилоида происходит в разных органах и развиваются системные формы амилоидоза; наиболее частые из них АА, AL и ЛТТК. При этом практически всегда отмечают различной степени тяжести поражение почек и сердца.
Поражение почек — ведущий клинический признак АА- и ЛЬ-амилоидоза. При АА-амилоидозе почки бывают вовлечены в патологический процесс практически у всех больных, при типе ЛЬ частота развития нефропатии также высока и приближается к 80%. Поражение почек наблюдают и при некоторых типах АТТК-амилоидоза.
Макроскопически почки при амилоидозе увеличены. Примерно в 10% случаев обнаруживают сморщенные почки с неровной поверхностью вследствие очаговой атрофии коркового вещества, связанной предположительно с ишемическими изменениями в результате арте-риолосклероза и/или отложения амилоида в почечных сосудах.
Амилоид при АА- и ЛЬ-амилоидозе локализуется преимущественно в клубочках, однако у 10% больных
ЛЬ-амилоидозом и у многих больных ЛТТК-амилоидозом отмечают только экстрагломерулярные депозиты амилоида. На ранней стадии амилоидной нефропатии амилоид обнаруживают в мезангии в области полюса клубочка, но по мере прогрессирования болезни депозиты амилоида распространяются на весь капиллярный пучок. В далеко зашедших случаях возможно полное замещение клубочков амилоидом. Механизм развития протеинурии и ее выраженность тесно связаны, как и при других формах поражения почек, с поражением подоцитов. При контакте подоцитов с субэпителиальными отложениями амилоида происходит распластывание их подоцитов с возможной отслойкой от базальной мембраны и повышение ее проницаемости. Именно степень морфофункциональных изменений подоцитарного аппарата клубочка прямо коррелирует с величиной протеинурии, что приводит к очаговому обнажению базальной мембраны клубочков. Подо-цитам отводят ключевую роль и в процессах репарации клубочков при амилоидозе. В репаративной фазе при условии удаления или минимизации источника белков-предшественников, длящейся несколько лет, подоциты постепенно восстанавливаются и начинают синтезировать вещество базальной мембраны, образуя новый мембранный слой, что сопровождается восстановлением свойств щелевидной диафрагмы, уменьшением протеи-нурии и улучшением функций почек.
С точки зрения кардиоренальных взаимосвязей при амилоидозе важно отметить, что амилоид может откладываться также в стенках сосудов и других структурах почек — базальной мембране канальцев, интерстициальной ткани, в результате чего почка становится более чувствительной к гемодинамическим нарушениям, вызванным ами-лоидозом сердца и ортостатической артериальной гипотонией, которая характерна, в частности для системного ЛЬ-амилоидоза.
Клинически амилоидная нефропатия манифестирует, как правило, изолированной протеинурией, но затем неуклонно прогрессирует с последовательной сменой стадий: протеинурической, нефротической и хроническая почечная недостаточность (ХПН). В качестве иллюстрации предлагаем схему анамнеза больного с вторичным АА-амилоидозом, осложнившим псориатическую артро-патию многолетнего течения (рис. 1). Амилоидоз почек у большинства больных диагностируют на стадии НС. Только у 20% больных АА-амилоидозом развивается ХПН без предшествующего НС. При AL-амилоидозе стадийность течения нефропатии проявляется менее отчетливо, по-видимому, из-за более раннего появления ХПН (рис. 2) в условиях неблагоприятного гемодинамического фона, связанного с сердечной недостаточностью (СН) и ор-тостатической артериальной гипотонией — основных факторов прогрессирования AL. К общим чертам амилои-доза почек относят редкость гематурии и лейкоцитурии, сохранение НС даже на стадии ХПН.
Амилоидоз сердца относят к инфильтративным кар-диомиопатиям, выявляют у большинства больных AL-, у многих больных АТТК-амилоидозом и более редко — АА-амилоидозом, преимущественно на стадии ХПН, пролонгируемой благодаря современным методам заместительной терапии. Амилоид обнаруживают в межмышечной ткани в виде волокон или узловых структур. Иногда сердце при амилоидной кардиомиопатии достигает очень больших размеров: О.М. Виноградова описала сердце массой 800 г у больного первичным амилоидозом [1]. У 80% больных обнаруживают увеличение толщины межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки (ЗС) левого желудочка (ЛЖ), несколько реже (у 40—80% больных) выявляют утолщение стенок обоих желудочков, на поздних этапах — тотальное утолщение стенок миокарда по типу концентрической гипертрофии. Однако гипертрофия при амилоидозе не является истинной, так как
объем миокарда увеличивается за счет амилоидных депозитов, а не вследствие гипертрофии кардиомиоцитов, которые подвергаются дегенеративным изменениям. Доказательством псевдогипертрофии миокарда служит снижение амплитуды желудочковых комплексов в стандартных отведениях ЭКГ, несмотря на увеличение толщины стенок миокарда по данным эхокардиографии (ЭхоКГ). Ин-фильтративный характер кардиомиопатии при амилоидо-зе может быть доказан также при применении контрастирования гадолинием во время магнитно-резонансной томографии сердца, при которой выявляют снижение интенсивности сигнала от миокарда и позднее усиление сигнала в субэндокардиальной области [2]. Для амилои-доза миокарда характерно также значительное усиление ультразвуковой волны при ЭхоКГ.
Рис. 2. Поражение почек у больных AL-амилоидозом.
Число больных с ХПН преобладает, НС сохраняется на стадии ХПН («=100).
Рис. 1. Стадийное течение амилоидоза почек у больного вторичным АА-амилоидозом, осложнившим течение псори-атической артропатии.
НС — нефротический синдром, ПУ — протеинурия.
Поражение сердца при амилоидозе на ранних стадиях может протекать бессимптомно, лишь при ЭхоКГ может выявляться утолщение стенки ЛЖ [3]. При прогрессиро-вании заболевания увеличение жесткости миокарда приводит к нарушению диастолической функции, при этом сократимость миокарда длительное время может оставаться нормальной. Диастолическая дисфункция (ДД) вначале проявляется нарушением изоволюмического расслабления миокарда с уменьшением скорости раннего диастолического наполнения ЛЖ (E) и большей зависимостью наполнения желудочков от фазы сокращения предсердий с увеличением скорости позднего диастоли-ческого потока (А). Снижение отношения Е/А служит ранним признаком вовлечения сердца в патологический процесс (I тип ДД; рис. 3). При прогрессировании заболевания стенка сердца становится более жесткой, давление в левом предсердии (ЛП) растет, что приводит к увеличению скорости раннего диастолического наполнения и псевдонормализации отношения Е/А (II тип ДД) [4]. При дальнейшем увеличении жесткости миокарда (рестрикции) и росте конечного диастолического давления в предсердиях ранний диастолический поток вторично снижается. При этом еще более значительное снижение ТМК отмечается в позднюю фазу диастолы, в результате чего E/A становится очень высоким (более 2,5) и свидетельствует о развитии рестриктивного (III) типа ДД, который выявляют у 21—88% больных [5—7]. По нашему собственному опыту изучения 130 больных AL-амилоидозом, эволюция ДД от I типа через псевдонормализацию к рестрикции коррелирует с толщиной миокарда желудочков и является закономерной для амилоидоза сердца (рис. 4). Наиболее чувствительным методом оценки диастолической функции миокарда считают ТДМ, с помощью кото-
рой можно обнаружить снижение диастолической скорости движения миокарда даже при минимальном утолщении стенки ЛЖ [8] и количественно оценить уменьшение пластических свойств миокарда [9]. ДД миокарда ассоциирована с выраженной перегрузкой миокарда желудочков объемом, чувствительным показателем которой является повышение продукции мозгового натрийуретического пропептида (№Г-ргоВОТ). У пациентов с амилоидозом сердца экспрессия №Г-ргоВОТ особенно повышена в кар-диомиоцитах, прилегающих к депозитам амилоида [10].
Тип ДД
Рис. 4. Взаимосвязь между толщиной миокарда и типом ДД (и=130).
МЖП — межжелудочковая перегородка, ЗСЛЖ — задняя стенка левого желудочка.
Норма Тип I (замедленного расслабления) Тип II (псевдонормальный) Тип III (рестриктивный)
ТМК ...............X —Нг Л iL ш | .JjJL IЫи
<. " г** I' -»■ . Щ -*
E/A =1,5±0,4 Ш, Е/А<1 Е>А, Е/А>1 Е/А>2
тдм I—В гч . j» I' -;.....л ■ | ~ I
|г» Ф .А Ь>. Шк
уу . Е': .... ... !: TV» А* fV А' г?' : .................:
Е'<8 Е'<7, Е7А'<0,1 iE'
Рис. 3. Варианты ДД по данным стандартного исследования трасмитрального кровотока (ТМК) и тканевой допплеро-метрии (ТДМ).
Показано, что уровень NT-proBNP наряду с уровнями тропонинов T или I является независимым показателем выживаемости больных AL-амилоидозом. M. Rosenzweig и H. Landau [11] разработали классификацию тяжести амилоидоза сердца, основанную на величине концентрации этих кардиомаркеров, согласно которой пациенты делятся на 3 группы с продолжительностью жизни 26, 11 и 3,5 мес.
На поздних этапах эволюции амилоидоза сердца отмечают присоединение систолической дисфункции. Однако в целом снижение фракции выброса (ФВ) выявляется менее чем у 50% пациентов с клиническими признаками СН [12]. По нашим данным, значимое снижение фракции выброса отмечалось лишь у больных AL-амилоидозом с тяжелой СН с выраженным застоем в большом круге кровообращения (рис. 5).
Нарушения ритма и проводимости при AL-амилоидозе многообразны: мерцательная аритмия, над-желудочковая тахикардия, синдром преждевременного возбуждения желудочков, различные блокады и синдром слабости синусного узла [13, 14]. Важным фактором нарушений ритма и проводимости является расширение предсердий [12—14].
Более чем у 50% больных обнаруживают инфарктопо-добные изменения на ЭКГ, морфологической основой которых служат обширные поля амилоидных депозитов, имитирующих рубцовые изменения. Однако при амилои-дозе коронарных артерий (КА) могут развиваться истинная стенокардия и инфаркт миокарда, который обнаруживают на аутопсии в 6% случаев [15, 16]. Определение кардиоспецифичных тропонинов в комплексе с клинической картиной болезни и ЭКГ дают возможность с большой уверенностью распознать даже небольшое ишемиче-ское повреждение миокарда.
Почти у 50% больных при ЭхоКГ наблюдают пери-кардиальный выпот, который чаще встречается на поздних стадиях заболевания.
Таким образом, амилоидоз сердца характеризуется тяжелыми нарушениями в структуре миокарда с развитием труднокорригируемой рестрикции миокарда при отно-
Рис. 5.Фракция выброса у больных амилоидозом с разными стадиями СН (и=130, собственные данные).
сительно сохранных показателях сократимости на ранних этапах. Развивающаяся СН является важнейшим фактором дальнейшего прогрессирования системного амилои-доза, в том числе прогрессирования амилоидной нефро-патии через гемодинамические механизмы. В то же время поражение почек является важным фактором дестабилизации системной гемодинамики, в первую очередь вследствие неадекватного контроля объема циркулирующей крови, ухудшая работу сердца.
Мы наблюдали одновременное прогрессирование СН и хронической болезни почек (ХБП) у больных AL-амилоидозом (рис. 6). При этом было трудно выделить доминирование кардиального или ренального фактора в прогностически значимом ухудшении работы каждого из этих органов.
Кроме того, при системном амилоидозе существует еще один фактор, который серьезно вмешивается в карди-оренальные взаимосвязи — ортостатическая артериальная гипотония. При переходе больного в вертикальное положение артериальное давление (АД) может снижаться до критического уровня (лежа 120/60 мм рт.ст., стоя 60/30 мм рт.ст.), при этом указанием на возможность выявления артериальной (ортостатической) гипотонии служат симптомы ортостатической липотимии (ощущение дурноты, потемнения в глазах при перемене положения тела). Мы диагностировали ортостатическую артериальную гипотонию у 33% больных AL-амилоидозом, из них у 1/3 она сопровождалась обморочными состояниями вплоть до развития острого нарушения мозгового кровообращения.
Современная согласительная классификация кардио-ренального синдрома (КРС) основана на выделении, с одной стороны, острого и хронического КРС, а с другой, акцентирует внимание на доминировании кардиального или ренального факторов при нем.
Классификация КРС
I — острый КРС
II — острый ренокардиальный синдром (РКС)
III — хронический КРС
IV — хронический РКС
V — вторичный КРС
Выделение особого типа КРС допускают при наличии внешних факторов по отношению к системе СН—ХБП. Анализ особенностей течения системного амилоидоза показывает, что принятая классификация КРС не всегда применима для описания взаимосвязей между амилоидным поражением сердца и почек. В большинстве случаев трудно решить, какой из пораженных органов определяет тяжесть состояния больных, так как острая декомпенсация органного поражения, как правило, развивается на фоне имеющегося хронического поражения и обычно сочетается на развернутой стадиях болезни с ортостатиче-ской гипотонией, которая выступает в качестве внешнего (но очень важного с патофизиологической точки зрения) фактора по отношению к кардиоренальным взаимосвязям.
Приводим клиническое наблюдение больного с наследственным ATTR-амилоидозом, у которого финальная стадия болезни развивалась в рамках типичного КРС. При этом отсутствие исходного поражения почек, каза-
с:
с с с
о
о
0 1 2а 26
Стадия ХСН (по Страже с ко—Василенко}
Рис. 6. Соотношение стадий хронической болезни почек (ХБП) и хронической сердечной недостаточности (ХСН) у больных системным AL-амилоидозом (п=150).
лось бы, дает возможность для четкого диагноза острого КРС, однако в реальности действие сразу нескольких патофизиологических звеньев органного поражения у больного не позволяет провести четкое определение кардио-ренальных взаимосвязей в рамках принятой классификации.
Больной С., 66 лет, инженер (рис. 7). В сентябре 2008 г. впервые отметил одышку, отеки ног, дискомфорт в эпи-гастрии. В крови обнаружено увеличение маркеров холе-стаза 7-ГТ и ЩФ в 2 раза выше нормы, повышение уровня общего билирубина. При УЗИ брюшной полости исключена внепеченочная обструкция желчных путей, выявлено незначительное увеличение печени. Вирусы гепатита не обнаружены, злоупотребление алкоголем пациент отрицает. Белково-синтетическая функция печени была сохранной, трансаминазы в сыворотке крови — в норме. В целом генез изменений в печени оставался неясным. Затруднена была также трактовка единичных очагов кальцинации в обоих легких диаметром 3—7 мм, выявленных при компьютерной томографии. В связи с внутрипече-ночным холестазом назначены препараты урсодезоксихо-левой кислоты. Одышку и отеки ног рассматривали как проявления СН. В ноябре 2008 г. больной был обследован во Всероссийском кардиологическом научном центре, при ЭхоКГ выявлены дилатация ЛП до 4,6 см, увеличение ТМЖП и ЗСЛЖ. Сократительная функция ЛЖ оставалась удовлетворительной, а диастолическая была нарушена. Преимущественное увеличение ТМЖП в средней трети позволило первоначально обсуждать у пациента с нормальными уровнями АД диагноз гипертрофической кар-
диомиопатии без обструкции выходного тракта ЛЖ. При мультиспиральной компьютерной томографии КА выявлено наличие в них выраженного кальциноза, который рассматривали как результат атеросклероза. Такие же признаки выявлены в аорте, брахиоцефальных артериях, сужение чревного ствола составило 90%. При суточном мониторировании ЭКГ эпизодов депрессии сегмента БТ не зарегистрировано, выявлены наджелудочковые и немногочисленные желудочковые экстрасистолы, редкие пробежки желудочковой тахикардии. Синусовый ритм характеризовался тенденцией к брадикардии до 48—50 ударов в минуту, обнаружены атриовентрикулярная блокада 1-й степени, неполная блокада правой ножки пучка Гиса. В стандартных отведениях обращала внимание низкая амплитуда комплексов <2ЯБ от 1,5 до 5 мм. При выполнении тредмил-теста отмечались наджелудочковые и единичные желудочковые экстрасистолы, в отведениях У,—У6 обнаружена незначительная депрессия сегмента БТ. Из-за резкого усиления одышки, сердцебиений и повышения АД тредмил-тест был прерван. При КГ выявлены значительные стенозы передней нисходящей и интермедиарной КА, в огибающей КА обнаружены неровности контуров без значительных сужений.
Несмотря на отсутствие стенокардии, выявление распространенного атеросклероза позволило рекомендовать проведение эндоваскулярного лечения КА и чревного ствола. Проводилось лечение в-блокаторами, калийсбе-регающими диуретиками, статинами и дезагрегантами. Отеки голеней уменьшились. В феврале 2009 г. госпитализирован в РНЦХ им. Б.В. Петровского, выполнены
Рис. 7. Схема анамнеза больного наследственным ATTR-амилоидозом.
Финальная стадия заболевания, развившаяся в феврале—марте 2011 г. (анурия, острая декомпенсация левожелудочковой недостаточности, прогрессирующая ортостатическая артериальная гипотония) на схеме не указана (см. текст). у-ГТ — у-глутамилтранспептидаза; ЩФ — щелочная фосфатаза; ТМЖП — толщина МЖП; ЗСЛЖ — задняя стенка ЛЖ; ПНА — правая нисходящая артерия; КГ — коро-нарография.
баллонная дилатация и стентирование ПНА. Послеоперационный период протекал без осложнений. В этот период наметилась тенденция к ухудшению сократительной способности миокарда, ФВ снизилась с 60 до 44%, выявлены рестриктивные нарушения диастолической функции, впервые обнаружены гипокинезия, местами акинезия перегородки, боковой стенки, базального сегментов. К концу 2009 г. сформировалось диффузное снижение сократимости миокарда. К этому времени отмечено значительное нарастание одышки, ФВ устойчиво держалась в пределах 44—46%. С декабря 2009 г. фиксировалась постоянная форма фибрилляции предсердий. В феврале 2010 г. повторно госпитализирован в кардиоцентр, при ЭхоКГ по-прежнему выявлялось диффузное утолщение стенок миокарда с выраженной асимметрией в области базальной и средней трети МЖП, сохранялась дилатация ЛП. Более выраженной стала дилатация правого предсердия, присоединилась дилатация правого желудочка, появилась легочная гипертония, давление в легочной артерии составило 40 мм рт.ст. против 27 мм рт.ст. в ноябре 2008 г. Прогрессирующие диффузные изменения в миокарде позволили предположить инфильтративное поражение миокарда; 2 марта 2010 г. выполнена биопсия миокарда правого желудочка без осложнений.
В миокарде на фоне резкой гипертрофии кардиомио-цитов выявлены выраженные склеротические изменения интерстициальной ткани с формированием очагов округлой формы без четких границ. При окраске конго-красным и поляризационной микроскопии по ходу коллаге-новых волокон и в стенках сосудов отмечаются депозиты амилоида. При типировании с щелочным гуанидином окраска конго-красным сохраняется через 2 ч, что позволило исключить реактивный АА-амилоидоз.
Для дальнейшего обследования пациент был направлен в клинику им. Е.М. Тареева, назначена терапия пе-риндоприлом, коррекцию СН проводили диувером, с целью контроля мерцательной аритмии назначен соталол. С целью исключения AL-амилоидоза был проведен имму-ноэлектрофорез сыворотки и суточной мочи с иммуно-фиксацией и количественным определением в крови свободных легких цепей иммуноглобулинов. Исследование позволило отвергнуть наличие моноклональной гаммапа-тии и, следовательно, AL-амилоидоз. В течение 2009— 2010 г. присоединились симптомы поражения нервной системы — снижение чувствительности в ногах, мышечная слабость. Отмечено снижение АД до 100/60 мм рт.ст., появились эпизоды ортостатической липотимии с эпизодическим развитием предобморочных состояний. В связи
с сочетанием амилоидоза сердца и характерных для ами-лоидоза симптомов поражения нервной системы стали обсуждать диагноз наследственного ЛТТК-амилоидоза. Методом полимеразной цепной реакции с последующим секвенированием ДНК и верификацией найденных ну-клеотидных замен методом мини-секвенирования обнаружена нуклеотидная замена аденина на гуанин в 37-м положении 3-го экзона гена транстиретина, что соответствует замене треонина на аланин в 60-м положении аминокислотной цепи транстиретина. Позднее такая же мутация была обнаружена у одного из 2 здоровых сыновей больного. Таким образом, был подтвержден наследственный транстиретиновый (ЛТТЩ амилоидоз с преимущественным поражением сердца и нервной системы.
В ноябре 2010 г. больному была выполнена ТДМ миокарда в нескольких режимах. При импульсно-волновой ТДМ максимальная систолическая скорость движения миокарда в продольном сечении составила 4 см/с (в норме должна более 7 см/с; как правило, является более чувствительным параметром систолической дисфункции и предшествует снижению ФВ). Это свидетельствовало о тенденции к выраженному снижению систолической функции и указывало на неблагоприятный прогноз. ФВ ЛЖ, рассчитанная на основе максимальной систолической скорости движения миокарда, оказалась значительно ниже показателя, полученного стандартным методом расчета, и составила 34%. Отмечалось двукратное снижение ударного и минутного объемов кровотока. Среди причин снижения систолической функции ЛЖ можно было предполагать роль коронарной васкулопатии, однако значительное снижение сократимости произошло уже после стентирования суженных КА (в течение 2009 г.), когда локальные нарушения сократимости стали диффузными, при этом отмечалось концентрическое несимметричное утолщение преимущественно среднебазальных сегментов миокарда. Сопутствующий низкий вольтаж желудочковых комплексов ЭКГ свидетельствовал о псевдогипертрофии миокарда, при этом показатель плотности миокарда в 2 раза превышал норму, что характерно для амилоидоза сердца, подтвержденного при морфологическом исследовании миокарда. Эти изменения сопровождались значительным ухудшением диастолической функции по ре-стриктивному типу. Конечное диастолическое давление (КДД) в ЛП у составило 7,9 мм рт.ст., что указывало на удовлетворительные показатели внутрипредсердной гемодинамики. Возможно, по этой причине, несмотря на сохраняющуюся выраженную дилатацию ЛП, назначение соталола вызвало устойчивое исчезновение фибрилляции предсердий. В то же время следует отметить, что расчет КДД в ЛП этим способом может быть некорректным в условиях сниженной систолической функции и минимальной митральной регургитации, обнаруженных у больного.
Исследование методом ТДМ пластических свойств ЛЖ (удлинение, укорочение, утолщение или истончение миокарда, а также скорость такой деформации) — прямых и, что очень важно, ранних показателей снижения растяжимости, показало, что значение диастолической скорости деформации среднеперегородочного сегмента мио-
карда было в 7 раз ниже нормы. При этом отсутствовал типичный для диастолы двухфазный профиль кривой скорости деформации. Это указывало на то, что средне-перегородочный сегмент миокарда оставался практически неподвижным в период всей диастолы, свидетельствуя о тяжелой рестрикции миокарда вследствие абсолютной жесткости миокарда.
В декабре 2010 г. пациент был консультирован трансплантологом для оценки возможности проведения трансплантации печени. Современное лечение ЛТТК-амилоидоза предполагает хирургическую элиминацию патологического гена транстиретина, функционирующего только в печени. Однако в связи с тяжелым поражением сердца и наличием ортостатической гипотонии риск резкого ухудшения центральной гемодинамики представлялся крайне высоким, от проведения трансплантации печени решено воздержаться.
В дальнейшем, несмотря на тяжелые структурно-функциональные нарушения в миокарде, пациент сохранял удовлетворительную физическую активность — пользовался общественным транспортом и самостоятельно совершал значительные перемещения в условиях мегаполиса. В феврале 2011 г. у больного стала нарастать слабость, АД колебалось в пределах 90—100/50—60 мм рт.ст. С 27 февраля развилась анурия, к 3 марта отеки достигали уровня анасарки, повысился уровень креатинина в сыворотке крови. Были начаты сеансы ультрафильтрации, интенсивность которых была ограничена из-за явлений тяжелой ортостатической гипотонии. Пациент умер 10 марта при явлениях нарастающего отека легких и артериальной гипотонии, осложнившихся полиорганной недостаточностью.
В патогенезе острого повреждения почек у больного не вызывает сомнений значение декомпенсации тяжелой ХСН и ортостатической гипотонии с включением прере-нальных механизмов. Это позволяет обсуждать у больного одновременно хронический КРС и V тип КРС, вторичного по отношению к ортостатической гипотонии в рамках системного амилоидоза. В то же время декомпенсация болезни, начавшаяся с острой почечной недостаточности, которая осложнилась левожелудочковой недостаточностью с отеком легких, и приведшая к смерти, позволяет диагностировать острый РКС. Типичность такого развития финальной стадии прогрессирующего системного амилоидоза затрудняет применение традиционной классификации кардиоренальных взаимосвязей при системном амилоидозе с поражением сердца и почек. В условиях системного поражения нередко невозможно точно установить ведущий механизм кардиоренальных взаимосвязей — КРС или РКС. Кроме того, данная классификация содержит внутренние противоречия, так как построена на различных принципах: противопоставлении КРС и РКС в зависимости от первичного поражения, острого и хронического характера течения и выделении отдельно вторичного КРС. По нашему мнению, у больных системным амилоидозом с поражением сердца и почек реальный клинический смысл при определении кардиоренальных взаимосвязей имеет лишь сопоставление острого и хронического вариантов поражения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Виноградова О.М. Первичный и генетические варианты ами-лодоза. М 1980; 224.
2. Pennell D.J., Maceira A.M. Magnetic Resonance Imaging in Cardiac Amyloidosis. J Am Coll Cardiol Img 2009; 2: 1378—1380.
3. Cueto-Garcia L, Tajik A.J., Kyle R.A. et al. Serial echocardiography observations in patients with primary systemic amyloidosis: an introduction to the concept of early (asymptomatic) amyloid infiltration of the heart. Mayo Clin Proc1984; 59 (9): 589—597.
4. Shah K., Inoue Y., Mehra M. Amyloidosis and the heart: a comprehensive review. Arch Intern Med 2006; 166 (17): 1805—1813.
5. Klein A.L., Hatle L.K., Taliercio C.P. et al. Serial Doppler echocardiography follow-up of left ventricular diastolic function in cardiac amyloidosis J Am Coll Cardiol 1990; 16: 1135—1141.
6. Demir M., Paydas S, Cayli M. et al. Tissue Doppler is a more reliable method in early detection of cardiac dysfunction in patients with AA amyloidosis. Ren Fail 2005; 27: 415—420.
7. Klein A.L., Hatle L.K., Taliercio C.P. et al. Prognostic significance of Doppler measures of diastolic function in cardiac amyloidosis. A Doppler echocardiography study. Circulation 1991; 83: 808—816.
8. Smedema J.-P., James R. Tissue Doppler imaging and contrast-enhanced cardiac magnetic resonance in primary cardiac amyloidosis. Eur J Echocardiogr 2009; 10: 984—986.
9. Koyama J., Ray-Sequin P.A., Falk R.H. Longitudinal Myocardial Function Assessed by Tissue Velocity, Strain, and Strain Rate Tissue Doppler Echocardiography in Patients With AL (Primary) Cardiac Amyloidosis. Circulation 2003; 107: 2446—2452.
10. Takemura G., Takatsu Y, Doyama K. et al. Expression of atrial and brain natriuretic peptides and their genes in hearts of patients with cardiac amyloidosis. J Am Coll Cardiol 1998; 31: 754—765.
11. Rosenzweig M., Landau H. Light chain (AL) amyloidosis: update on diagnosis and management. Creative Commons Attribution License, 2011.
12. Siqueira-Filho A.G., Cunha C.L., Tajik A.J. et al. M-mode and twodimensional echocardiographic features in cardiac amyloidosis. Circulation 1981; 63: 188—196.
13. Dubrey S.W., Cha K., Anderson J. et al. The clinical features of immunoglobulin light-chain (AL) amyloidosis with heart involvement. QJM 1998; 91: 141 — 157.
14. NgB., Connors L.H., Davidoff R. et al. Senile systemic amyloidosis presenting with heart failure: a comparison with light chain-associated amyloidosis. Arch Intern Med 2005; 165: 1425—1429.
15. Perugini E., Rapezzi C., Piva T. et al. Non-invasive evaluation of the myocardial substrate of cardiac amyloidosis by gadolinium cardiac magnetic resonance. Heart 2006; 92: 343—349.
16. Rapezzi C., Merlini G., Quarta C.C. et al. Systemic cardiac amyloidoses: disease profiles and clinical courses of the 3 main types. Circulation 2009; 120: 1203—1212.
Поступила 18.02.2013
