CC BY
26
УДК 616.12-07:612.67
КАЛЛИКРЕИН-КИНИНОВАЯ СИСТЕМА КРОВИ -ФАКТОР, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЙ ЭФФЕКТИВНОСТЬ СТАНДАРТИЗОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ РАЗЛИЧНОГО ВОЗРАСТА
М.С. Суровикина, В.В. Суровикин, E.H. Ананьева, Е.Л. Мандрыгина
Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского
Российский НИИ геронтологии Росздрава, Москва
Представлены данные исследования кининогенеза в сопоставлении с показателями липидограммы, гемостаза, эндогенной интоксикации у больных в возрасте 22—86 лет с цереброваскулярным атеросклерозом. По показателям активности трех форм каллик-реина дана оценка влияния стандартизованной терапии на лабораторные показатели атеросклероза у пациентов 5 возрастных групп. Установлено, что у лиц старших возрастных групп (старше 70 лет) низка стабильность калликреин-кининовой системы крови и значительно ослаблены возможности лекарственного восстановления адаптационной функции этой системы, следствием чего является низкая эффективность лечения и прогрессирование атеросклеротического процесса в сосудах головного мозга. Результаты исследования позволяют рекомендовать для нормализации биохимического гомеостаза дополнение лечебного комплекса кининогенезстимулирующими и кининсберегающими (ингибиторы АПФ) средствами, а для пациентов 80 лет и старше — их сочетанным применением.
Ключевые слова: калликреин-кининовая система крови, цереб-роваскулярный атеросклероз, стандартизованная терапия, пожилой возраст
Keywords: kallikrein-kinin blood system, cerebral atherosclerosis, aged
Ведущим и объективным критерием эффективности терапии любых заболеваний, в том числе цереброваскулярного атеросклероза, является оценка динамики лабораторных показателей, отражающих состояние ряда систем организма, изменения которых составляют важное звено патогенеза их развития и течения.
Одной из таких систем является калликреин-кининовая система крови, которая объединяет
пять гуморальных систем (кининогенез, гемостаз, фибринолиз, система комплемента, система ренин-ангиотензин) и регулирует на всех уровнях (организменном, органном, тканевом) кровообращение, тонус сосудистой стенки, состояние эндотелия, различные звенья гомеостаза, взаимодействие с другими вазоактивными веществами, т. е. калликреин-кининовая система крови является системой адаптации и защиты.
Поскольку в основе возрастных изменений при старении организма лежит потеря адаптации к действию различных патологических факторов внешней и внутренней среды, то изменения функционального состояния калликреин-кининовой системы при атеросклеротическом поражении сосудов могут быть определяющими в клиническом проявлении заболевания, его прогнозе и эффективности лечения.
В клинических исследованиях калликреин-кининовой системы крови при сосудистой патологии атерогенного генеза указывается как на ее активацию [9,14], так и на угнетение [10,12,13].
В наших предыдущих исследованиях [5] установлено, что у больных старческого возраста цереброваскулярный атеросклероз протекает на фоне ослабления активности калликреин-кининовой системы крови. По мере утяжеления болезни (I—III стадия) происходит прогрессирующее ослабление кининогенеза, которому соответствуют пропорциональные изменения системы гемостаза [6] и липидного обмена [7]. При этом применяемая стандартизованная терапия в 80—90% случаев не вызывает нужного эффекта у пациентов пожилого и старческого возраста — активность системы остается низкой и соответственно сохраняются патологические сдвиги в показателях гемостаза, липид-ного обмена [6,7], метаболизме низкомолекулярных пептидов, являющихся эндогенными токсинами [2,3].
Цель данной работы — изучить возможность лекарственного восстановления биохимического гомеостаза в зависимости от функционального состояния калликреин-кининовой системы крови, определяемого разным возрастом больных цереброваскулярным атеросклерозом.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Обследован 51 больной цереброваскулярным атеросклерозом (хроническая ишемия головного мозга) в возрасте 22—86 лет из клиники Российского НИИ геронтологии. Пациенты были распределены на 5 возрастных групп, — группы 22—30 лет 4 больных I—II стадии, 51—60 лет 13 пациентов I, IIA, IIB стадии, 61—70 лет 9 пациентов I, IIA, III стадии, 71—80 лет 19 больных IIB, III стадии, 82—86 лет 6 человек IIB, III стадии цереброваскулярного атеросклероза.
Всем больным проводили 3—4-недельный курс стандартизованной медикаментозной терапии. В зависимости от состояния пациента комплекс лечебных средств включал препараты, улучшающие мозговое и периферическое кровообращение (кавин-тон, трентал, никотиновая кислота), оказывающие ноотропное, антигипоксическое действие (ноотро-пил, церебролизин, милдронат), влияющие на клеточный метаболизм (актовегин), азотистый и липид-ный обмен (витамин Bß). При необходимости назначали мочегонные препараты (триампур, диакарб).
В динамике обследования и лечения в плазме цит-ратной крови трижды — до лечения, через 1—2 недели и 3—4 недели от начала лечения определяли комплекс лабораторных показателей: ряд общепринятых биохимических показателей, выполняемых унифицированными или специально разработанными методами; спектр липидов (липидограмма) включал 6 компонентов — общий холестерин, ли-попротеиды низкой, очень низкой, высокой плотности, триацилглицериды и липазу.
При исследовании липопротеидов использовали наборы реактивов фирмы Bochringer Mannheim, при исследовании общего холестерина — набор реактивов фирмы «Диакон-ДС».
Два компонента коагулограммы (общий фибриноген, фибриноген В) определяли методом Р.А. Рут-берг; четыре показателя эндогенной интоксикации — коротко- (^254 нм) и длинноволновую (^280 нм) фракции молекул средней массы, низко- и высокомолекулярные фракции циркулирующих иммунных комплексов исследовали методом Н.И. Габриэлян, В.И. Липатовой [1] и Гашковой с соавт. соответственно. Специально разработанным колориметрическим методом [4] определяли активность и содержание трех форм калликреина плазмы крови — общего; связанного с ингибиторами; прекалликреина и показатель адсорбции калликреина на каолине. Общий калликреин характеризует интенсивность кининогенеза и состояние калликреин-кининовой системы крови, биохимический гомеостаз; калли-креин, связанный с ингибиторами, указывает на содержание калликреина плазменного и тканевого происхождения; прекалликреин — неактивная форма калликреина, свидетельствует о синтезе этого профермента печенью и поэтому является маркером ее функции. Показатель адсорбции калликреи-на на каолине отражает направленность сдвигов в функциональном состоянии калликреин-кининовой системы крови (при активации системы он практически не изменяется, при угнетении — повышается), в определенной степени характеризует пространственную структуру калликреина и качественное состояние данного фермента.
Весь исследуемый комплекс лабораторных показателей (16 параметров) определяли в одной и той же пробе плазмы цитратной крови, хранившейся в течение 4—6 недель до исследования при —20°С.
Данные исследований обрабатывали методами вариационной статистики. Достоверность различий определяли с использованием доверительного коэффициента 1 по таблице Стъюдента. Различия средних величин считали достоверными при вероятности (р) < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Показатели кинииогеиеза в динамике лечения 5 групп больных цереброваскулярным атеросклерозом приведены в табл. 1, показатели эндогенной интоксикации в табл. 2, показатели липидограммы (общий холестерин, липопроте-иды низкой плотности, триациллглицериды) и фибриногена на рисунке.
Из табл. 1 видно, что у пациентов молодого возраста (22—30 лет) до лечения отмечалось ослабление кининогенеза на 48% вследствие уменьшения на 63% уровня прекалликреина. Показатели калликреина, связанного с ингибиторами, были увеличены на 8%, показатель адсорбции калликреина на каолине завышен незначительно.
Такому снижению активности калликреин-кининовой системы крови соответствовало незначительное повышение содержания высокомолекулярной фракции циркулирующих иммун-
ных комплексов (см. табл. 2); общего холестерина, липопротеидов низкой плотности при нормальном уровне триацилглицеридов и фибриногена (см. рисунок).
В процессе лечения отмечалась выраженная положительная динамика восстановления активности калликреин-кининовой системы крови вследствие компенсаторного повышения на 50% и 92% калликреина, связанного с ингибиторами (тканевого и железистого происхождения — см. табл. 1). Незначительно повышенная величина показателя адсорбции калликреина на каолине полностью нормализовалась. Уровень общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, триацилглицеридов, в сравнении с верхними границами нормы, снижался на 15—40%. Содержание фибриногена во все периоды наблюдения больных не превышало нормальных значений (см. рисунок).
У больных возрастной группы 51—60 лет до лечения отмечалось у 69% ослабление кининоге-неза вследствие уменьшения на 20% активности калликреина, связанного с ингибиторами, и падения содержания прекалликреина на 85% (см. табл. 1). Такому угнетению активности каллик-реин-кининовой системы крови соответствовала эндогенная интоксикация, обусловленная повышением на 20—30% уровня длинноволновой фракции молекул средней массы и на 23% содержания высокомолекулярной фракции циркулирующих иммунных комплексов (см. табл. 2).
Таблица 1
Показатели активности калликреина плазмы крови и показателя адсорбции калликреина на каолине (ПАКЛ) у больных цереброваскулярным атеросклерозом в динамике лечения (М ± т)
Возрастные группы, годы п Калликреин, моль/с*л* ПАКЛ, %
общий связанный с ингибиторами прекалликреин
1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3
20-30 4 12500 ± 14500 ± 18000 ± 6500 ± 9000 ± 11500 ± 6000 ± 5500 ± 6500 ± 20 15 14
± 750 ± 870 ± 1080 ± 390 ± 540 ± 690 ± 360 ± 330 ± 390
51-60 13 7500 ± 8700 ± 12300 ± 4800 ± 7000 ± 7700 ± 2700 ± 1700 ± 4600 ± 30 18 15
± 450 ± 522 ± 738 ± 288 ± 420 ± 462 ± 162 ± 102 ± 276
61-70 9 4900 ± 5900 ± 6900 ± 2900 ± 3400 ± 4600 ± 2000 ± 2500 ± 2300 ± 31 20 16
± 294 ± 354 ± 414 ± 174 ± 204 ± 276 ± 120 ± 150 ± 138
71-80 19 3000 ± 5000 ± 5500 ± 2000 ± 3300 ± 4800 ± 1000 ± 1700 ± 700 ± 26 18 19
± 180 ± 300 ± 330 ± 120 ± 198 ± 288 ± 60 ± 102 ± 42
>80 6 3000 ± 3300 ± 3250 ± 2000 ± 2700 ± 3000 ± 300 ± 300 ± 250 ± 28 20 19
± 180 ± 180 ± 195 ± 152 ± 200 ± 120 ± 18 ± 20 ± 15
Здоровые, 30 24000 ± 6000 ± 18000 ± 16-18
25-55 лет ± 1260 ± 360 ± 900
Примечания: 1 — до лечения; 2 — через 1—2 недели от начала лечения; 3 — через 3—4 недели от начала лечения; * — изменения до лечения и в процессе лечения по отношению к показателям нормы статистически достоверны (р < 0,01—0,001).
Таблица 2
Показатели эндогенной интоксикации в динамике лечения (М ± т)
Возраст- Молекулы средней массы опт.ед. ЦИК, опт. ед.
ные А,254нм А,280*нм низкомолекулярные* высокомолекулярные*
годы 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3
20-30 0,19 ± 0,20 ± 0,22 ± 0,20 ± 0,205 ± 0,22 ± 0,031 ± 0,040 ± 0,040 ± 0,077 ± 0,054 ± 0,051 ±
± 0,02 ± 0,02 ± 0,02 ± 0,02 ± 0,02 ± 0,02 ± 0,003 ± 0,0035 ± 0,0035 ± 0,007 ± 0,05 ± 0,005
51-60 0,234 ± 0,233 ± 0,222 ± 0,274 ± 0,248 ± 0,252 ± 0,042 ± 0,053 ± 0,031 ± 0,117 ± 0,100 ± 0,094 ±
± 0,022 ± 0,02 ± 0,02 ± 0,025 ± 0,025 ± 0,025 ± 0,004 ± 0,005 ± 0,003 ± 0,01 ± 0,01 ± 0,009
61-70 0,221 ± 0,222 ± 0,215 ± 0,254 ± 0,241 ± 0,239 ± 0,031 ± 0,033 ± 0,036 ± 0,09 ± 0,087 ± 0,082 ±
± 0,02 ± 0,02 ± 0,02 ± 0,025 ± 0,02 ± 0,02 ± 0,003 ± 0,003 ± 0,003 ± 0,009 ± 0,088 ± 0,007
71-80 0,216 ± 0,230 ± 0,228 ± 0,259 ± 0,260 ± 0,281 ± 0,043 ± 0,048 ± 0,051 ± 0,096 ± 0,100 ± 0,107 ±
± 0,02 ± 0,02 ± 0,02 ± 0,025 ± 0,025 ± 0,027 ± 0,004 ± 0,004 ± 0,005 ± 0,09 ± 0,01 ± 0,01
>80 0,212 ± 0,213 ± 0,21 ± 0,260 ± 0,270 ± 0,277 ± 0,058 ± 0,059 ± 0,060 ± 0,09 ± 0,120 ± 0,120 ±
± 0,02 ± 0,02 ± 0,02 ± 0,025 ± 0,025 ± 0,025 ± 0,005 ± 0,005 ± 0,006 ± 0,009 ± 0,01 ± 0,01
Норма 0,24 ± 0,21 ± 0,037 ± 0,073 ±
± 0,02 ± 0,02 ± 0,003 ± 0,007
Примечания. *Изменения в динамике лечения статистически достоверны в сравнении с нормой. 1 — до лечения, 2 — через 1—2 недели лечения, 3 — через 3—4 недели лечения. ЦИК — циркулирующие иммунные комплексы.
Уровень общего холестерина и липопротеи-дов низкой плотности был повышен на 10%, триацилглицеридов и фибриногена — практически не изменен. В процессе лечения и к его окончанию отмечалось выраженное улучшение всех лабораторных показателей. Активность общего калликреина увеличилась почти в 2 раза. Двукратно повышенный показатель адсорбции калликреина на каолине быстро нормализовался (см. табл. 1). Столь заметная тенденция к нормализации кининогенеза была обусловлена увеличением на 48% активности калликреина, связанного с ингибиторами. Уменьшилась на 8% концентрация длинноволновой фракции молекул средней массы и на 20% высокомолекулярной фракции циркулирующих иммунных комплексов (см. табл. 2). Концентрация липопротеидов низкой плотности и триацилглицеридов снизилась на 15 и 30% соответственно (см. рисунок).
У больных цереброваскулярным атеросклерозом 61—70 лет кининогенез был ослаблен еще более заметно, на 80%, вследствие значительного (на 52% ниже нормы) уменьшения активности калликреина, связанного с ингибиторами, снижения уровня прекалликреина на 89% при двукратном повышении показателя адсорбции калликреина на каолине (см. табл. 1).
В динамике лечения у этих больных отмечалась слабая тенденция к нормализации кини-ногенеза. Увеличение содержания калликреи-на, связанного с ингибиторами, соответствовало 29%, прекалликреина лишь 2%, поэтому к кон-
цу курса терапии кининогенез оставался ослабленным на 71% (см. табл. 1). Выраженность эндогенной интоксикации была такой же, как до лечения — содержание длинноволновой фракции молекул средней массы и высокомолекулярной фракции ЦИК оставалось повышенным (табл. 2).
Ухудшалось состояние обмена липидов: уровень общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, триацилглицеридов к концу курса лечения повышался на 20, 29 и 64% соответственно, появлялась тенденция к увеличению концентрации фибриногена (см. рисунок).
В возрастных группах больных 71—80 лет и старше 81 года цереброваскулярный атеросклероз сопровождался более глубоким ослаблением кининогенеза — на 87,5% ниже нормы. Этому способствовало резкое (на 67% меньше, чем у здоровых) уменьшение активности калликреина, связанного с ингибиторами, и на 83—94% снижение уровня прекалликреина. Повышен и показатель адсорбции калликреина на каолине (см. табл. 1). Ослабленному кининогенезу соответствовало повышение уровня длинноволновой фракции молекул средней массы и обеих фракций циркулирующих иммунных комплексов на 24—31% (см. табл. 2), повышенный на 35% уровень общего холестерина и на 62% — три-ацилглицеридов. В процессе лечения пациентов 71—80-летнего возраста отмечалась лишь тенденция к нормализации кининогенеза — активность общего калликреина увеличивалась на
N
I
Общий калликреин
Калликреин, связанный с ингибиторами Общий холестерин Ь холестерин Триацилглицериды Фибриногены
100 п 80 604020 0 -20-40-60
Нормы: (N = 100%)
калликреин общий 24000 ± 1260 моль/с'л; связанный с ингибиторами 6000 ± 360 моль/с'л; холестерин общий 3,5—5,0 ммоль/л в-холестерин (ЛПНП) 2,8 ± 0,26 ммоль/л ТАГ (триацилглицериды) 1,38 ± 0,12 ммоль/л; фибриноген 3 ± 0,35 г/л
Показатели кининогенеза, липидограммы и фибриногена в динамике лечения у больных церебральным атеросклерозом различного возраста (% изменений).
%
3
10% по окончании лечения, оставаясь сниженной на 77% в сравнении с лицами старше 81 года, кининогенез у которых оставался таким же ослабленным, как до лечения (на 87% ниже нормы). Повышение активности калликреина, связанного с ингибиторами, у лиц 71—80 лет соответствовало 42%, а у пациентов старше 81 года — лишь на 17%. Содержание прекалликреина оставалось таким же низким, как до лечения (см. табл. 1).
Столь резко ослабленному кининогенезу соответствовало усиление эндогенной интоксикации, обусловленное еще более высоким содержанием длинноволновой фракции молекул средней массы, низко- и высокомолекулярной фракций циркулирующих иммунных комплексов (на 20—33% выше, чем до лечения, см. табл. 2).
У больных обеих этих возрастных групп в процессе лечения еще более (на 20—60%) повышалось содержание атерогенных фракций липидов — общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, триацилглицеридов. Заметно увеличивалась концентрация фибриногена — на 17% у пациентов 71—80 лет и на 27% у больных старше 81 года (см. рисунок).
Полученные нами данные указывают на то, что у людей старших возрастных групп (70 лет и старше) более низкая стабильность калликре-ин-кининовой системы крови и значительно снижены потенциальные возможности к лекарственному восстановлению ее защитной функции. Стареющий организм теряет адаптационную функцию этой системы и ее экономное расходование, следствием чего является дисбаланс составляющих компонентов калликреин-кини-новой системы, приводящий к нарушению биохимического гомеостаза.
Поскольку калликреин крови участвует в регуляции метаболизма липопротеидов и холестерина [8,11], снижение его активности при ги-перхолестеринемии приводит к недостаточному образованию кининов и вторичных медиаторов его действия (оксида азота, простагландинов, циклического гуанозинмонофосфата) в плазме крови и эндотелии сосудов с последующей дисфункцией эндотелиальных клеток, нарушением функционирования системы гемостаза, прогрес-сированием атеросклеротического процесса в сосудах головного мозга.
ВЫВОДЫ
1. Тяжесть течения цереброваскулярного атеросклероза во многом определяется функциональным состоянием калликреин-кининовой системы крови, зависимым от возраста больных.
2. Низкая стабильность калликреин-кинино-вой системы крови у больных старших возрастных групп приводит к устойчивому состоянию ослабленного кининогенеза, недостаточному лекарственному восстановлению функций данной системы и лабораторных показателей измененного гомеостаза.
3. Стандартизованная терапия цереброаску-лярного атеросклероза оказывается эффективной преимущественно у пациентов молодого и среднего возраста (до 60 лет).
4. Ослабление кининогенеза во все стадии цереброваскулярного атеросклероза составляет важное патогенетическое звено его развития, поэтому для нормализации биохимического го-меостаза и повышения эффективности лечения необходимо вместе с комплексом средств стандартизованной терапии рекомендовать кини-ногенезстимулирующие или кининсберегаю-щие средства (ингибиторы АПФ), а при резко ослабленном кининогенезе у пациентов старше 80 лет — их сочетанное применение.
ЛИТЕРАТУРА
1. Габриэлян Н.И., Липатова В.И. Лаб. дело. 1984; 3: 138-140.
2. Матвеев С.Б., Тихомирова Н.И., Шахова О.Б., Клычникова Е.В. Клин. лаб. диагностика 2001; 10: 47-47.
3. Первушин Ю.В., Иванова В.Н., Бондарь Т.П., Обе-дин А.Н. Клин. лаб. диагностика 2001; 10: 4-4.
4. Суровикина М.С., Стамм М.В., Суровикин В.В. Бюлл. экспер. биол. и мед. 1997; 1: 111-114.
5. Суровикин В.В., Шатохина С.Н., Суровикина М.С., Шабалин В.Н. Геронтология и гериатрия 2003; 2: 214-218.
6. Суровикин В.В., Шатохина С.Н., Суровикина М.С., Кац Ю.Д., Мандрыгина Е.Л., Зубова Ю.Е., Самой-ленко В.В., Величкина Н.П. Геронтология и гериатрия 2004; 3: 222-225.
7. Суровикина М.С., Суровикин В.В., Ананьева Е.Н., Мандрыгина Е.Л. Клин. лаб. диагностика 2005; 9: 75-75.
8. 8.Chui H.C., Victoroff J.I., Margolin D. et al. Neurology. 1992; 42: 473-480.
9. Czokato-Plichta M., Skibinska E., Kosiorek P., Musial W.J. Rocz. Acad. Med. Bialymst. 2001; 46: 209-224.
10. Kostka-Trabka E., Grodzinska L., Bieron K., Basista M., Slawinski M., Kedzior A., Ochmanski W. Pol.Tyd. Lek. 1991; 46: 713-716.
11. Mombouli J.V. Drugs. 1997; 54 (5): 12-22.
12. Murashima J., Ueki Y., Matsunaga Y., Yano M., Mat-sumoto K., Miyake S., Tominaga Y., Equchi K., Yano K. Blood Coagul. Fibrinolysis. 1998; 9: 725-732.
13. Pepine C.J., Handberg E.M. Clin. Cardiol. 2001; 2: 5155.
14. Visir A.D., Kechin J.L. Zh. Neuropatol. Psikhiatr. Im. S.S. Korsakova. 1884; 84 (8): 1152-1154.
Поступила 10.05.2006
л
I ВНИМАНИЕ!!!
I Новая книга!
Под редакцией А. И. ВОРОБЬЕВА, А. М. КРЕМЕНЕЦКОЙ
Атлас.
Опухоли лимфатической системы
1 Издательство НЬЮДИАМЕД, 2007 J
