CC BY
1706
КАЛЛИКРЕИН-КИНИНОВАЯ СИСТЕМА КАК АДАПТАЦИОННО-ЗАЩИТНОЕ ЗВЕНО ОРГАНИЗМА
Третьякевич Зоя Николаевна
д-р мед. наук, профессор ГМУ, г. Луганск, Украина
Левчин Артем Михайлович аспирант кафедры пропедевтики педиатрии, ГМУ, г. Луганск, Украина
E-mail: temalg@mail. ru Анцупова Вита Вячеславовна канд. мед. наук, ассистент кафедры мед. генетики, ГМУ, г. Луганск, Украина
Федота Алена Михайловна
д-р биол. наук, Харьковский национальный университет им. В.Н. Каразина,
г. Харьков, Украина
THE KALLIKREIN-KININ SYSTEMIN THE ADAPTATION-LEVEL MANAGERS PROTECTIVE BODY
Tretyakevich Zoya Nikolayevna
doctor of Medicine, Professor of SMU, Lugansk, Ukraine
Levchin Artem Mihaylovich postgraduate student ofpediatry propedeutics department, SMU, Lugansk, Ukraine
Antsupova Vita Vyacheslavovna candidate of medical science, assistant of medical genetics department, SMU,
Lugansk, Ukraine Fedota Alyona Mihaylovna
doctor of Biological science, Charkov National University by V.N. Karazin, Charkov,
Ukraine
АННОТАЦИЯ
Одной из ключевых протеолитических систем организма является калликреин-кининовая система (ККС), участвующая в регуляции активности каскадных протеолитических систем плазмы крови и т. д. Изучение генетических аспектов ККС открывает возможности выявления предрасположенности к заболеванию до клинических проявлений, предоставляя возможность первичной профилактики, а в случае возникновения болезни объясняет патогенетические механизмы, что необходимо для проведения адекватной терапии и вторичной профилактики.
ABSTRACT
One of the key proteolytic systems of the body is the kallikrein — kinin system (KKS), involved in the regulation of proteolytic cascade systems of blood plasma et
al. Study of genetic aspepektov CCF provides opportunities to identify predisposition to the disease before clinical proyavlny, enabling primary prevention, and in case of illness, explains the pathogenetic mechanisms which provide for adequate treatment and secondary prevention.
Ключевые слова: калликреин-кининовая система; перекисное окисление липидов; ген тканевого калликреина.
Keywords: kallikrein-kinin system; lipid peroxidation; tissue kallikrein gene.
Калликреин-кининовая система (ККС) расценивается как регуляторное звено, функционально направленное на осуществление адаптации организма к условиям внутренней и внешней среды, которое постоянно изменяется [4, 8, 9, 13]. ККС была открыта в 1949 г., когда на Международном конгрессе физиологов в Копенгагене бразильские ученые Роха и Сильва сообщили о новом высокоактивном гипотензивном веществе, которое назвали брадикинин (основной кинин крови) [12, 16, 19]. В настоящее время ККС относят к числу наиболее интенсивно изучаемых гуморальных протеолитических систем организма [1, 5, 10]. Одной из причин интереса к этой системе является ее полифункциональность вследствие особых свойств калликреина и образование этим ферментом семейства высокоактивных пептидов (кининов), обладающих огромным спектром биологического действия [3, 7, 11, 18]. Адаптационные процессы организма регулируются комплексом протеолитических систем и определяются постоянством биохимического гомеостаза [4, 5, 8]. Кинины крови и межтканевой жидкости называют пептидными регуляторами, поскольку они выполняют роль медиаторов всех жизненно важных физиологических и биохимических процессов: включаются в систему адаптации, рецепции, перестройки и морфологического преобразования клеток [5, 17, 21].
ККС имеет строение, аналогичное системе свертывания крови и фибринолиза [9, 10]. К основным компонентам системы относят:
кининообразующий фермент — калликреин, неактивную форму этого энзима — прекалликреин, активаторы калликреина, ингибиторы калликреина, кининогена; кининрасщепляющие ферменты — кининазы; кинины; рецепторы кининов [1, 4, 6].
Универсальность ККС обусловлена ее тесной связью и общностью компонентов с четырьмя важнейшими гуморальными протеолитическими системами: свертывания, фибринолитической, ренин-ангиотензиновой и системой комплемента [7, 13, 17]. Биохимическим посредником этих систем является калликреин [3, 6, 20]. Калликреин плазмы занимает особое место среди протеолитических ферментов, отличаясь широким спектром биорегулирующих функций, и является основным ферментом в регуляции активности как кининов, так и гемокоагулирующего каскада, фибринолиза, комплемента и ангиотензиновой системы [5, 14, 16,]. Калликреин — ключевой компонент ККС, является адаптогеном, повышает резистентность к стрессорным воздействиям [4, 5, 19]. Прекалликреин и калликреин обеспечивают образование из высокомолекулярного белка брадикинина, который играет важную роль в регуляции гемостаза, водного и электролитного баланса, сокращение гладкой мускулатуры и вазодилатации [11, 16, 21]. Брадикинин является медиатором воспаления и участвует в воспалительном и аллергическом каскадах: активизирует сосудистую проницаемость и активность нейтрофилов, способствует дегрануляции тучных клеток с высвобождением гистамина, стимулирует синтез и освобождение простагландинов и фактора некроза опухолей (Т№а), освобождает ряд интерлейкинов, способствует процессам репарации, обладает инсулиноподобным действием, стимулируя захват глюкозы периферическими тканями; модулирует передачу нервных импульсов к ЦНС и периферической нервной системе, изменяет состояние гематоэнцефалического барьера [6, 7, 8, 9]. Установлена зависимость кининогенеза от выраженности иммунных реакций в организме [3, 16]. Избыточная активация (или низкая активность ингибиторов — а1-протеиназы ингибитора и а2-макроглобулина)
ассоциирована с развитием патологического процесса или его неблагоприятным течением [10, 13].
Оценка состояния калликреин-кининовой системы
Прогресс в изучении функции ККС даже после детального исследования структуры и роли основных компонентов был существенно затруднен из -за нестабильности кининов in vivo, сильной подвижности всей системы и множественных взаимодействий с другими системами
регуляции [3, 4, 5, 19, 20]. Серьезный прорыв, который изменил это положение, произошел в начале 80-х годов, когда стало известно об антагонистах брадикинина [3, 5]. Состояние ККС обычно оценивают по уровню калликреина, прекалликреина, al-ингибитора протеиназ (а1-ИП), а2-макроглобулина (а2-МГ) в плазме крови с помощью хроматографического метода [4, 5, 11, 12]. Для оценки состояния ККС крови определяют активность кининобразующего фермента — калликреина, содержание прекалликреина, калликреиногенов, активность ингибиторов протеолитических ферментов плазмы крови — al-антитрипсина (а1АТ) и а2-макроглобулина и содержание брадикинина иммуноферментным методом. Брадикинин — очень короткоживущий пептид, для которого референтный интервал в настоящее время не установлен [4, 14, 16].
Состояние калликреин-кининовой системы при различных патологических процессах
Известно, что ККС крови является центральным звеном в комплексе гуморальных систем, регулирует гомеостаз и осуществляет адаптивно -защитные реакции организма [1, 4, 17]. ККС активно участвует в снабжении органов и тканей кислородом при гипоксических состояниях [7, 8, 20]. Одним из важнейших факторов ее активации является ишемия тканей [3, 5, 9]. У больных железодефицитной анемией (ЖДА) имеет место активация ККС с привлечением ингибиторного звена. При этом тип реагирования ККС зависит от длительности заболевания. При незначительном сроке ЖДА отмечается активация ККС, которая характеризуется сохранением связей внутри
системы [11, 14, 16]. Длительное течение болезни способствует появлению патологического типа реагирования ККС, свидетельствует о ее торможении и нарушении в системе «протеиназ — ингибиторы протеиназ». Лечение, проведенное больным с длительностью заболевания менее двух лет, ведет к нормализации состояния ККС (с сохранением высокой активности а1 -ИП у больных с тяжелым течением болезни). Изменения ККС у длительно больных имеют более стабильный характер и сохраняются после проведенного лечения [3, 5, 11].
Одним из ведущих направлений в исследовании патологии артериального давления (АД) как у взрослых, так и у детей является изучение роли прессорных и депрессорных механизмов его регуляции [9, 12, 16]. Среди последних большой интерес представляет ККС крови, что обусловлено мощным влиянием кининов на системное артериальное давление, деятельность сердца, почек и сосудов, тесной связью этой системы с вегетативной нервной системой (ВНС), простагландинами (ПГ), катехоламинами (КА), системой ренин-ангиотензин и другими гуморальными факторами регуляции АД [4, 16, 18, 21]. Одновременное участие КА, серотонина, гистамина и кининов в регуляции тонуса сосудов и работе сердца, наличие взаимосвязи между компонентами кининовой системы и ангиотензина, ПГ и кортикостероидами позволяют даже говорить о «балансе медиаторов», что определяет регуляцию гомеостаза в организме [5, 6, 7]. Влияние кининов на тонус сосудов зависит и от реологических свойств крови, поскольку кинины играют важную роль в осуществлении коррекции между факторами, которые регулируют жидкостный состав крови и тонус сосудов. Иначе говоря, физиологическая сущность кининов заключается в приведении тонуса сосудов в соответствии с реологическим состоянием крови [4, 16, 19]. Важнейшим физиологическим регулятором ККС является уровень функциональной активности ВНС [4, 9, 14, 16]. В физиологических условиях превалируют гипотензивные эффекты кининов [10, 13]. В системе центральной гемодинамики физиологическая роль брадикинина заключается в ограничении
гипертензивного действия ангиотензина и КА [3, 16]. Повышенный интерес к проблеме сосудистых дистоний обусловил увеличение публикаций, посвященных этиологии и патогенезу патологических отклонений АД [4, 7, 9, 13]. Более чем у 80 % детей с артериальной гипотензией обнаружена активация ККС крови, в то время как для детей с артериальной гипертензией активация ККС не характерна [4, 9]. Результаты работы позволяют осуществлять адекватную терапию сосудистых дистоний у детей. Подобная информация представляет несомненный интерес, поскольку позволяет охарактеризовать с патогенетических позиций нарушения системного и регионального кровотока у истоков их возникновения — в детском и подростковом возрасте, предоставляя возможность раннего внедрения мер первичной и вторичной профилактики выявленной патологии и проведения адекватной терапии [4, 7, 9] .
Большинство исследователей признают обязательным реагирование ККС при вирусном гепатите, при этом наиболее стабильным признаком служит снижение содержания в крови предшественника калликреина [9, 12, 16, 21]. Снижение уровня прекалликреина может быть результатом активации как с его расходованием при образовании калликреина, так и с нарушением его синтеза пораженной печенью. Основным ингибитором трипсина и трипсиноподобных протеиназ, который обеспечивает 90 % антитрипсиновой активности сыворотки крови, является а1-антитрипсин (а1-АТ, или а1-ингибитор протеиназ), синтез которого осуществляется печенью в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов [11, 18, 20]. Наследственный дефицит а1-АТ приводит к развитию хронических заболеваний печени [9, 20]. Наиболее приемлемой гипотезой механизма поражения печени при недостаточности а1-АТ является неспособность органа предотвратить цитолитические действия протеаз различного происхождения (вирусных, бактериальных, образующихся из элементов воспалительного инфильтрата). Под действием этих протеаз с пораженных гепатоцитов освобождаются новые ферменты, усиливающие поражение печени, таким образом возникает цепная реакция [3, 11, 15]. При
вирусных гепатитах обнаружено существенное повышение в крови уровня а1 -АТ, усиление функциональной активности а1-МГ и С-1 инактиваторов, что имеет важное значение в развитии адаптационных реакций. При количественной или функциональной недостаточности ингибиторов протеиназ обнаружено прогрессирующее течение гепатита, развитие острой печеночной недостаточности [7, 9, 16].
Активация ККС является универсальной реакцией на повреждение, в том числе и структурной дезорганизации клеточных мембран вследствие активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) [8]. Продукт активации ККС — вазоактивный пептид брадикинин — является патогенетическим фактором развития многих заболеваний, вызывающих вазодилатацию, отек, боль, нарушение микроциркуляции [1, 5, 15]. Активность ККС регулируется ингибиторами протеиназ, поэтому снижение активности основных ингибиторов приводит к неконтролируемой активации этой системы [10, 12, 16]. Активация ККС может указывать на неблагоприятное течение менингококковой инфекции и менингококкового менингита у детей, других бактериальных и вирусных инфекций, а также бронхиальной астмы, аллергических реакций [1, 3, 13]. В работах по изучению ККС у новорожденных здоровых детей, больных с энцефалопатией, хроническим пиелонефритом, ожирением, метаболическим синдромом, сахарным диабетом 1 типа также отмечено, что повышение активности ККС может быть маркером снижения адаптивных свойств организма [4, 7, 8, 13, 15].
Роль калликреин-кининовой системы в развитии воспаления
ККС играет важную роль в развитии иммунного и неиммунного воспаления [9, 10, 20]. Известно, что воспаление — это основной механизм естественного (врожденного) иммунитета, а также начальный и заключительный этапы приобретенного иммунитета [4, 5, 19]. В процессе воспалительной реакции прекалликреин под действием фактора Хагемана (ФХ) отщепляет а фрагмент, превращая калликреин в протеазу [10, 13, 17]. Калликреин резко усиливает образование ФХа из ФХ и одновременно
действует на новый субстрат, так называемый высокомолекулярный белок. Этот белок под действием каллекреина отщепляет короткий пептид — брадикинин, состоящий из 9 остатков аминокислот, и является одним из главных медиаторов воспаления [7, 9, 12]. Брадикинин действует на эндотелий сосудов, вызывая «размыкания» краев клеток сосудистого эндотелия и открывая тем самым путь плазме крови в очаг воспаления [1, 14, 16,]. В рассматриваемой цепи реакций существуют три каскадных усиления. Первое — при адсорбции ФХа на поверхности антигена и образовании положительной обратной связи ФХа, ФХ, ФХа + ФХб; второе — при образовании калликреина, энзиматически действующего на ФХ с образованием ФХа, который, в свою очередь, ведет к образованию калликреина; третье — при ферментативном действии калликреина на предшественник брадикинина [6, 7, 14]. Таким образом, «точечная» начальная реакция на чужеродной поверхности порождает макроскопические, видимые простым глазом физиологические формирующиеся изменения в очаге воспаления. Активированный ФХ индуцирует также систему свертывания крови, что способствует изоляции очага воспаления [4, 5, 12, 21]. ККС крови оценивается как регуляторная звено, функционально направлена на осуществление адаптации организма к изменяющимся условиям внутренней и внешней среды. Привлечение системы в патологический процесс является обязательной и неспецифической реакцией организма, которая имеет универсальный характер [1, 3, 10, 15].
Генетические аспекты калликреин-кининовой системы
В последние годы идентифицированы десятки полиморфных генов -кандидатов, которые могут играть ключевую роль в таких процессах, как контроль клеточного цикла и запуск запрограммированной клеточной смерти, трансформация клеток и развитие воспаления. Их полиморфизмы могут изменять свойства закодированных белков, что в ряде случаев способствует склонности носителей этих генов к нарушению равновесия между нормальными физиологическими и патологическими процессами [2, 17, 19, 21]. Одним из наиболее известных генов ККС является ген тканевого калликреина
KLK1 (Tissue kallikrein, KLK1, 19q13.33, OMIM 147910) [18]. Тканевый калликреин является сериновой протеазой, катализирует образование кининов, наиболее важными из которых являются калидин и брадикинин [20]. Полиморфизм R53H гена KLK1 обусловливает различные варианты тканевого калликреина, различающихся структурно и функционально [2]. В мировой литературе представлены результаты исследований ассоциаций гена тканевого калликреина и его функционально значимых аллельных вариантов, обеспечивающих важнейшие метаболические процессы организма, с рядом патологий. Носительство аллеля Н в позиции 53 гена в KLK1 гомо-или гетерозиготном состоянии исследуется как существенный компонент высокого риска развития эндотелиальной, артериальной, гормональной, почечной дисфункции [17, 21]. В литературе есть данные об участии полиморфных вариантов тканевого калликреина генодерматозов, которые сложно наследуются [18].
Таким образом, приведенные литературные данные свидетельствуют о разнообразном и мощном спектре действия ККС в организме как взрослых, так и детей, а также о генетической детерминанте многих адаптационных процессов. Это делает перспективными дальнейшие исследования состояния ККС при многих патологических процессах, в том числе у детей с рекуррентными респираторными инфекциями, а также ее влияния на состояние иммунной системы и окислительного гомеостаза.
Список литературы:
1. Веремеенко К.Н. Протеолитические ферменты и их ингибиторы. Новые области применения в клинике / К.Н. Веремеенко // Врачебное дело. — 1994. — № 31. — С. 8—13.
2. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предиктивной медицины [Текст] / Под ред. В.С. Баранова. СПб.: Н-Л, 2009. — 528 с.
3. Гомазков О.А. Типы реагирования калликреин-кининовой системы крови при различных функциональных и патологических состояниях /
О.А. Гомазков, Н.В. Комиссаров // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. — 1982. — № 1. — С. 70—76.
4. Дзгоева М.Г. Функциональная активность калликреин-кининовой системы крови при нарушениях системной гемодинамики у детей / М.Г. Дзгоева, К.М. Дзилихова, З.Г. Дзгоева // Педиатрия. — 2008. — Т. 87, — № 2. — С. 18—21.
5. Жилкова Н.Н. Активность калликреин-кининовой системы у больных железодефицитной анемией / Н.Н. Жилкова // Бюллетень сибирской медицины. — 2004. — № 2. — С. 56—61.
6. Князева Л.И. Особенности вегетативной регуляции сердечно -сосудистой системы при первичной артериальной гипотензии / Л.И. Князева // Человек и его здоровье. — 2000. — Вып. 3. — С. 230—231.
7. Кондратьева Е.И. Активность калликреин-кининовой системы у детей в норме и при отдельных патологических состояниях / Е.И. Кондратьева, Т.Е. Тропова, С.А. Суханова [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. — 2009. — №4 (2). — С. 36—41.
8. Кузник Б.И. Единая клеточно -гуморальная система защиты организма / Б.И. Кузник, Н.Н. Цыбиков, Ю.А. Витковский // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2005. — № 2 (22). — С. 3—16.
9. Магомедова М.П. Калликреин-кининовая система при патологических состояниях у детей / М.П. Магомедова, Н.А. Коровина // Педиатрия. — 1995. — № 3. — С. 102—106.
10. Медведев М.А. Кинины и сердечно -сосудистая система / М.А. Медведев,
B.И. Киселев, A.JI. Панченко [и др.]. Новосибирск: Наука, 1992. — С. 190
11. Нартикова В.Ф. Унифицированный метод определения а1-антитрипсина и а2-микроглобулина в плазме (сыворотке) крови / В.Ф. Нартикова, Т.С. Пасхина // Вопросы медицинской химии. — 1979. — № 24 (4). —
C. 494—499.
12. Пасхина Т.С. Модифицированный хроматографический метод определения калликреина и прекалликреина в плазме (сыворотке) крови
человека / Т.С. Пасхина, Р.И. Якубовская, Г.Е. Баженова // Методические рекомендации. М., 1984.
13. Суровикина М.С. Калликреин-кининовая система крови и ее активность при атеросклерозе сосудов мозга и сердца / М.С. Суровикина // Клиническая геронтология. — 2004. — № 12. — С. 27—37.
14. Удут В.В. Оценка резервных возможностей калликреин-кининовой системы крови здоровых людей / В.В. Удут, Г.Т. Каиров, А.Б. Карпов [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. — 1998. — № 5. — С. 9— 10.
15. Яровая Г.А. Калликреин-кининовая система: новые факты и концепции (обзор) / Г.А. Яровая // Вопросы медицинской химии. — 2001. — № 1. — С. 20—38.
16. Яровая Г.А. Контактная система. Новые представления о механизмах активации и биорегулирующих функциях (обзор) / Г.А. Яровая // Биохимия. — 2002. — № 67 (1). — С. 16—29.
17. Azizi M. Arterial and renal consequences of partial genetic deficiency in tissue kallikrein activity in humans / M. Azizi, P. Boutouyrie, A. Bissery [et.al.] // J. Clin. Invest. — 2005. — № 115. — Р. 780—787.
18. Komatsu N. Aberrant human tissue kallikrein levels in the stratum corneum and serum of patients with psoriasis: dependence on phenotype, severity and therapy / N. Komatsu, K. Saijoh, C. Kuk [et al.] // Brit. Journ. of Dermat. — 2007. — № 156. — Р. 875—883.
19. Lundwall A.A comprehensive nomenclature for serine proteases with homology to tissue kallikreins / А. Lundwall, V. Band, М. Blaber [et al.] // Biol. Chem. — 2006. — № 387. — Р. 637—641.
20. Merkulov S. Deletion of murine kininogen gene 1 (mKng1) causes loss of plasma kininogen and delays thrombosis / S. Merkulov, W.-M. Zhang, A.A. Komar [et al.] // Blood. — 2008. — № 111. — Р. 1274—1281.
21. Slim R. Loss-of-function polymorphism of the human kallikrein gene with reduced urinary kallikrein activity / R. Slim, F. Torremocha, T. Moreau [et.al.] // J. Am. Soc. Nephrol. — 2002. — № 13. — Р. 968—976.
