CC BY
30
Суханова Г.А., Романова Н.В., Спирина Л.В.
КАЛЛИКРЕИН-КИНИНОВАЯ И РЕНИН-
АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМНІ ПРИ НАРУШЕНИЯХ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА У ДЕТЕЙ
ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет Росздрава», г. Томск
Оценка состояния калликреин-кининовой (ККС) и ренин-ангиотензиновой (РАС) систем, участвующих в регуляции артериального давления, тонуса гладких мышц, воспаления, является одним из важных аспектов регуляции гемодинамики. Избыточный ангиогенез выявлен при атеросклерозе, ожирении, диабетической ретинопатии (Huang L., 2000; Балкаров И.М., 2003; Пальцев М.А., 2004; Титов В.Н., 2007). Особый интерес представляет эта проблема в детском возрасте, когда
формируются основные системы регуляции. Показано, что ККС и РАС участвуют в развитии сосудистых осложнений при СД I у детей (Суханова Г.А., Кондратьева Е.И., Спирина Л.В., 2004). Функционирование этих систем контролируется по каскадному принципу с использованием механизмов обратной связи, их эндокринной регуляции уделяется значительно меньше внимания. В этом плане представляет интерес изучение взаимодействия инсулина и лептина, обладающих проангиогенным действием, с системами протеолиза и нарушениями липидного обмена при сахарном диабете и ожирении у детей.
Обследовано 120 детей больных сахарным диабетом I типа (СД I) и 69 пациентов с конституционально-экзогенной и гипоталамической (ГО) формами ожирения, а также 32 практически здоровых ребенка, средний возраст 12,8±0,5 лет. В плазме крови определяли активность калликреина (КК), б1-протеиназного ингибитора (б1-ПИ) и б2-макроглобулина (б2-МГ), в сыворотке крови -активность ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), содержание лептина и инсулина, триацилглицеридов (ТАГ), общего холестерола (ОХС), малонового диальдегида (МДА). В экспериментальных условиях к плазме крови добавляли инсулин в дозах 7,5 - 30 мкЕД/мл, глюкозу (2,0 - 15,0 ммоль/л) и каптоприл (0,075 - 0,30 мкг/мл). Статистическая обработка проводилась с использованием непараметрического критерия Манна - Уитни.
В группе практически здоровых детей активность КК составила 60,0±5,2 МЕ/л; АПФ 33,2±3,5 мкмоль/ мин - л; б1-ПИ 29,5±2,1 ИЕ/мл; б2-МГ 5,1±0,7 ИЕ/мл, содержание инсулина 13,2±1,4 мкМЕ/мл, лептина 20,5±2,03 нг/мл и ТАГ 1,16±0,06 ммоль/л. Концентрация ХС (в ммоль/л) во фракциях равна: ОХС 4,3±0,09; ЛПВП 1,08 ±0,07; ЛПНП 2,74±0,10 и ЛПОНП 0,59±0,05. При СД I типа, в условиях дефицита инсулина, активность КК повышается в 1,6 раза на ранних этапах заболевания, что приводит к активации систем протеолиза плазмы крови. С увеличением длительности заболевания до 10 лет, развитием диабетической ангиопатии активность КК снижается, но активность АПФ повышается до 58,0±3,1 мкмоль/мин - л. Применение каптоприла, ингибитора АПФ, при этом осложнении СД I способствует снижению активности фермента. При декомпенсации заболевания нарушается контроль протеолиза, что приводит к снижению активности б1-ПИ плазмы крови до 23,1±1,8 ИЕ/мл. Отношение КК/ АПФ повышается с 1,8±0,13 до 2,2± 0,20. Диабетическая ретинопатия характеризуется также развитием дислипидемии с повышением содержания ХС-ЛПНП и ЛПОНП, ТАГ в 1,5 - 1,9 раза и снижением содержания ХС-ЛПВП. В мембранах эритроцитов детей больных СД I накапливается ХС и сфингомиелин, снижается содержание ФХ и ФЭА, повышается содержание МДА.
Известно, что перекисно-модифицированные ЛПНП могут повреждать эндотелий, вызывать адгезию
нейтрофилов и моноцитов на его поверхности и тем самым способствовать атерогенезу и стимуляции ангиогенеза. Высокая активность АПФ, обнаруженная при увеличении длительности заболевания до 10 лет, также стимулирует ангиогенез. Таким образом, КК является пусковым фактором дисбаланса протеолитических систем при СД I. Активность АПФ в большей степени, чем другие показатели, связана с наличием сосудистых осложнений.
Регуляция протеолитических процессов при СД 1 типа исследована недостаточно. Известно, что инсулин in vivo способен увеличивать просвет сосудов (Sobrevia L., 1997), однако механизм его действия не изучен. Влияние глюкозы на протеолитические процессы также не известно. В эксперименте выявлено, что инсулин, глюкоза и каптоприл, добавленные к плазме крови здоровых детей, в условиях in vitro не влияют на показатели протеолиза. Однако добавление глюкозы к плазме крови больных СД I способствует увеличению активности КК и АПФ. Инсулин не влияет на активность протеиназ, но повышает активность ПИ. Каптоприл снижает активность АПФ и стимулирует активность а^ПИ и а2-МГ плазмы крови, полученной от больных СД I в условиях in vitro. На основании этих данных можно предположить, что при гиперинсулинемии влияние инсулина и глюкозы будет более выраженным.
В отличие от сахарного диабета, ожирение в значительной степени связано с повышением содержания инсулина, дислипидемией. Метаболический инсулинорезистентный синдром, наблюдаемый при ожирении, приводит к развитию осложнений: СД 2 типа, гипертонии, атеросклерозу, нарушениям гемодинамики. В связи с этим, уменьшение веса тела при ожирении становится стратегией клиницистов, чтобы предотвратить начало диабета (Carlsson B, Lindell K, Gabrielsson B., 1997). Наиболее распространенными являются гипоталамическая (ГО) и конституциональноэкзогенная (КЭО) формы ожирения. КЭО связана с генотипом, предрасполагающим к ожирению и развивается при нарушениях пищевого поведения, погрешностей в диете. ГО возникает в результате повреждения вентромедиальных ядер гипоталамуса при травмах, инфекциях, отличается быстропрогрессирующим течением.
В наших исследованиях показано, что содержание инсулина повышается в 1,9 раза только при ГО у детей, однако содержание лептина увеличивается в 3,0 и 2,3 раза при ГО и КЭО соответственно. В обеих группах одновременно повышается активность КК и АПФ, обладающих противоположенным действием на тонус сосудов. Отношение КК/АПФ повышается в 3,9 и 3,3 раза, что свидетельствует о преобладании вазодилатации по отношению к вазоконстрикции. Для ингибиторов протеолиза при ожирении характерен реципрокный ответ: активность а^ПИ повышается на фоне снижения а2-МГ.
Снижение чувствительности к лептину и инсулину, активация ККС и РАС при ожирении у детей приводят к нарушениям липидного обмена. Содержание ТАГ повышается в 2,0 и 1,5 раза, ОХС - в 1,4 и 1,3 раз, концентрация ХС-ЛПВП снижается на 50% и 40%. Эти изменения липидного обмена сопровождаются повышением содержания МДА в ЛПНП в 2,1 и 1,9 раза при ГО и КЭО соответственно.
Таким образом, увеличение метаболических требований при ожирении компенсируется одновременной стимуляцией активности калликреина и АПФ, обеспечивающих адекватное кровоснабжение тканей в условиях лептино- и инсулинорезистентности. Более значительные нарушения липидного обмена обнаружены при ГО, чем при КЭО. Сравнительный анализ данных при СД I и ожирении показал, что нарушения липидного обмена и дисбаланс протеолиза выфажены1 в большей степени при избытке инсулина и лептина. Соотношение между КК и АПФ нарушается при избытке глюкозы и контролируется инсулином.
