CC BY
171
ОБЗОРЫ
© К.И. Кильдишев, В.В. Козлова, 2002 УДК615.212.3.099.36:340.67(047)
К.И. Кильдишев, В.В. Козлова К ВОПРОСУ ОБ ОТРАВЛЕНИИ ПАРАЦЕТАМОЛОМ
Краевое клиническое бюро судебно-медицинской экспертизы (нач. бюро - Кильдишев К.И.) г. Ставрополь
Парацетамол, являясь одним из производных анилина, широко используется в лечебной практике в качестве жаропонижающего, болеутоляющего и противовоспалительного средства с 1893 г. В Британской фармакопее он носит название п - ацетаминофенол, в США - ацетаминофен [20]. Установлен иммуномоделирующий эффект препарата [9]. Парацетамол назначается самостоятельно и совместно с амидопирином, кофеином, салициловой кислотой, салициламидом, ибупрофеном и другими препаратами. Назначаемая доза на один прием 0,2-0,4 г соответствует содержанию препарата в крови 1-10 мкг/мл. Детям до 6 мес парацетамол не рекомендуется, от 6 до 12 мес назначается в дозировке 10-15 мг/кг каждые 4 часа [6]. Особенно часто препарат рекламируется для использования в детской практике и назначается в виде сиропов, таких как панадол, дофалгин, дофалган, тайленол, эфферал-ган, калпол. Лекарственные формы, содержащие парацетамол, имеют синонимы: ифимол, ново-джесик, оп-радол, парамол, пирален, сифенол, лекадол, лупоцет, па-мол, фебрицет [4,5].
Основным метаболитом парацетамола является п-аминофенол. По физическим свойствам оба вещества весьма сходны: они представляют собой белые с розовым оттенком у парацетамола, и серым у п-амино-фенола кристаллические вещества, без запаха, с близкой температурой плавления 168-172°Су парацетамола и 186-190°С у п-аминофенола. Оба вещества хорошо растворимы в спирте 1:10, парацетамол хорошо растворим в ацетоне 1:10. Стабильность парацетамола снижается в кислых и щелочных средах, где он разрушается с образованием уксусной кислоты и п-ами-нофенола. [1,17].
Известно, что производные п-аминофенола, к которым относится парацетамол, проявляют себя как токсичные соединения, токсичность которых легко объясняется на примере влияния на биохимические процессы при взаимодействии ариламинов с окислительно-восстановительной системой организма [7].
Одна из особенностей парацетамола заключается во влиянии на метаболизм арахноидоновой кислоты,
являющейся под влиянием фермента циклооксигена-зы источником для биосинтеза в организме различного рода эндоперекисей, гидроперекисей [10]. В процессе превращения последних происходит поэтапное освобождение свободных активных форм кислорода. С участием ферментов супероксиддисмутазы и ката-лазы образуются аминильные радикалы(Я), которые приводят к накоплению НО2, нарушая нормальное функционирование дыхательной цепи в митохондриях и увеличивая интенсивность образования R, в т.ч. очень опасного цитотоксического гидроксила НО-[7].
Парацетамол в организме подвергается биотрансформации с образованием основного метаболита п-аминофенола (4), N-ацетилбензохинонимина (1) и производного фенилгидроксианилина (5).Последний способен легко распадаться по непрочной связи N-O вследствие чего образуется реакционноспособный гидроксильный радикал ОН (рис 1.).Токсичные соединения (3,6) проявляют гемолитическую и метгемог-лобинобразующую активность.
Наличие слабой связи Ar-CH обладающей высокой токсичностью объясняет активное вовлечение N-ацетилбензохинонимина (1) в радикальные процессы in vivo, приводящие к нарушению окислительно-восстановительного баланса [11,23]. Образованию токсичного метаболита Ar-NHOH(5) способствуют первичные аминильные радикалы, вторичные - в большей степени способствуют образованию перекисей [26]. Аналогичным действием обладает р-аминофенол “ донор” гидроксильного радикала [2,7].
Парацетамол, попадая в организм, проявляет себя как неустойчивое соединение, и как и все первичные ариламины подвергается ацетилированию, образуя глюкурониды (3метоксиглюкуронид)-40-60% и сульфаты (3-метокси-3 сульфат)-20-30% .Одновременно образуется незначительное количество реактивного электрофильного метаболита N-ацетилбензохинони-мина и метгемоглобинобразующего п-аминофенола [2,32,33].
У здоровых людей после приема парацетамола в терапевтических концентрациях наблюдается повы-
Ацетилирование белков
-► гаптены •<-
ОН
Рис. 1. Распад парацетамола с образованием гидроксильного радикала
шение концентрации глюкуронидов в моче в 2 - 5 раз. Известно, что железосодержащие гемопротеиды (цитохром Р-450) в составе цитохромоксидазы учав-ствуют в микросомальном окислении органических соединений. Кроме своей основной функции-связывания 02-простетическая группа гемоглобина (НЬ) активно включается в окислительно-восстановительные реакции, которые образуют Ме1НЬ-окисленная форма НЬ, содержащая вместо Бе^-Бе3-. Пусковым звеном Ме1НЬ образования парацетамола служит метаболит АгМНОН- п-аминофенол [7]. Под влиянием цитохрома Р-450 в печени и в меньшей мере в почках происходит незначительное коньюгирование с глутатионом М-ацетилбензохинонимина [2]. Повышается содержание нетоксичного парацетамолового коньюгата - мер-каптуровой кислоты до 10 мМ . При взаимодействии с ферментом лактатдегидрогеназой образуется глута-тион М-оксипарацетамол, который в концентрациях до 20 мМ не оказывает цитотоксического действия [36]. Не коньюгированному М-ацетилбензохинонимину отводится токсическое влияние через ковалентную связь к протеинам печени воздействуя на гепатоци-ты в промежутках времени от10 до 120 минут [2].
Парацетамол, попадая в организм, быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в крови после приема 0,5 г препарата достигается менее чем через 0,85+-0,75 час и соответствует 12,77 мкг/мл 39,7 мкмоль/л. У детей после назначения парацетамола в дозировке 10-15 мг/кг лечебный эффект наступает через 30 мин и длится в течение 2-4 часов. В организме человека соотношение междууровнями парацетамола в цельной крови и плазме близко к 1 [6]. Период полувыведения при внут-
ривенном введении 500 мг парацетамола составляет 2,33±0,38 час. Токсический эффект наблюдается при приеме 3 г препарата [31]. Тяжелая степень отравления находится в пределах 120-300 мг/мл [3]. Летальная концентрация парацетамола составляет 10 г и соответствует концентрации в крови 4,6 мг%, в печени 7,3 мг%, в почке 10,2 мг% [8]. Под воздействием три-циклических антидепрессантов, производных 1,4 бен-зодиазепина [19] и таких лекарственных препаратов каккарбамазепин [38],хлордекон [20],усиливаетсячув-ствительность печени и почек к токсическому действию парацетамола. Препарат хорошо проникает через жидкостные среды организма, его наличие и концентрация в тканях прямопропорциональна концентрации в плазме крови. Экспериментально установлена высокая проницаемость парацетамола в мозговую ткань, где он равномерно распределяется. Исключение составляет гипофиз, в котором содержание препарата в 2-3 раза выше, чем в других структурах мозга [6]. Элиминация в основном происходит путем биотрансформации в печени до 95%.
При введении 100 мкг/кг парацетамола рег-ОБ через 8 часов с мочой в неизменном виде выводится 7% парацетамола, в виде сульфатов 63,7%,глюкуронидов 12,1%,меркаптуратов 1,2% [36]. Через 8 часов после введения той же концентрации парацетамола экскре-тируется в неизменном виде с желчью 12%,в виде глюкуронида 14,3%, в виде сульфатов 8,2%,глутатион-коньюгатов 4,7% и меркаптуратов 0,32% [35,36].
По данным [6] у нелеченных больных выделяют следующие стадии при отравлении парацетамолом. Первая стадия наступает через 1,5-2 часа после приема лекарства и характеризуется такими признаками
как анорексия, тошнота, рвота, чувство разбитости, бледность кожных покровов, потливость. В промежутке от 24-48 час наблюдается исчезновение перечисленных симптомов. При морфологическом анализе в мазке крови наблюдаются тельца Гейнза, что говорит о выраженной метгемоглобинемии [2].3атем появляются боли в правом подреберье, повышается уровень билирубина, печеночных ферментов [12,26], удлиняется протромбиновое время, снижаются концентрации 5 из 8 факторов свертывания крови. Для этой стадии отравления характерна олигурия [6]. Третья стадия находится в промежутке времени от72 до 96 час, для нее характерны возврат анорексии, тошноты, рвоты, общее недомогание. Очень высокий уровень аминокислот говорит о тяжелой печеночной недостаточности, и нарушении процессов дезаминирования и трансамини-рования [10]. На протяжении четвертой стадии от 4 дней до 2 недель происходит нормализация функции печени [31].
Клинические проявления при отравлении парацетамолом могут отсутствовать на протяжении многих часов после приема большой дозы препарата.
Достоверное определение уровня парацетамола в плазме крови возможно не ранее 4 часов, несмотря на то, что пик концентрации препарата при неизменной функции печени достигается через 1-2 часа [17].
Объясняется такое поведение парацетамола тем, что период полувыведения отражает сульфатные и глю-куронидные пути метаболизма, но не отражает уровня токсичных метаболитов. При передозировке, наблюдается необычно высокое соотношение глюку-ронидов к сульфатным соединениям [10], которые в свою очередь окисляют значительную часть парацетамола цитохромом Р-450 [33] Уменьшается содержание глутатиона печени и эритроцитов час-
Литература
1.Беликов В.Г. // Фармацевтическая химия,- 2-е изд.-Пят. ГФА1996,- т.2.-стр.196-197.
2.ДивьеЛанор, ПонхакРайнгсей//Ветеринар.-1998.-N1.-C.22-25.
3.Козлова В.В., Вергейчик Т.Х., Шаталин С.В. Состояние вопроса по изучению парацетамола в химико-токсикологическом отношении (Депонир. ВИНИТИ 1996.)
4.Международная фармакопея.-3-е изд. - ВОЭ.-1990.-Т.3.-С.67-69.
5.Машковский М.Д. Лекарственные средства.-10-е изд.-М.1987.-Т.1.-С.148-149.
6.3апруднов А.М.//Парацетамол в педиатрической практике.-1994.-С.29-33,41-42.
7.ТворовскийД.Е.Использование квантово-химических и термохимических рассчетов для обоснования аллергенного и метгемоглобинобразующего действия ксенобиотиков. - Дисс. ... канд.фарм.наук.- ПятГФА, 1999.
8.Фартушный А.Ф.//Суд. -мед. Эксперт.-1999-N 4.-С.16-19.
9.ФрейдинИ.С, Назаров П.Г., Огурцов Р.П., Полевщиков А.В.//Клин. фармакол. и терапия.-1996.-5, N3.-C.42-46.
10.Bales L.R.ßell J.D.,Nicholson J.K.,SadlerP.J,Timbreu J.A.,HughesR.D.,BennettP.N.,Williams R.I.//Magn. Resonan.Med.-1988.-Vol.6, N3.-P.300-306.
11.Blair Y.A.,Huggett A.//Brit.J.Pharmacol.-1983.-Vol. 79, Proc.suppl.-P.373.
12.Beckett G.,Foster G.R.,Hussy A.J.,Ollve3ira D.B.G.,Dnovan J.W.,Prescott L.F.,Proudfoot T.// Clin. Chem.-1989.- Vol.35,N11.-P.2186-2189.
13.BernardA.M., RussisR.D.,OuledAmor A.,LaowerysR.R.//Arch. Toxicol.-1988.- Vol.62, N4.-P.159-167.
14.Bock K.W.,Wiltfang J.,Dlume R.,Vlrich D.,Bircyte J.// Eur.J.clin.Pharmacol.-1987.-Vol.31,N6.-P.677-683.
15.Brey Caru P.,Harrison Philip M.,O-Grady .Jonh J.,Tredger J.,Michu Williams Roger.//Hum. and Exper. Toxicol.-1992.-Vol.11, N4.-P.265-270.
16.Burda Piotr.// Wiad lek.-1987.-Vol.40, N13.-P.879-883.
17.Clarke-s.//Isolation and identification ofdrugs.-2 Ed.-London,1986.- P.428-429.
18.CurtMichaelH.JrunflattDavid J.//J. Pharm. andPharmacol.-1997.- Vol.49, N4.-P.446-449.
19.Durrilu C.,Ducaudre M.,Pendeil E.,Bodin-Lauis C.Gbikpi-Benisson G.,Favaru-Garriques J.C.,Candidaunt J.P.//J.Toxicol.elin.et exp.-1989.-Vol.9, N3.-P.215-216.
тично из-за образования реактивного метаболита Ы-ацетилбензохинонимина и вследствие возникновения значительного количества п -аминофенола, являющегося потенциальным метгемоглобинобразо-вателем [2]. Симптомы печеночной недостаточности не проявляются в течение 12 часов после передозировки, но могут не проявляться и от 4 до 6 дней. Цитотоксическое действие М-ацетилбензохи-нонимина при интоксикации различной степени тяжести изменяется в широких пределах [34]. Под влиянием гепатотоксических агентов происходит активация перекисного окисления липидов, взаимодействие с тиоловыми группами ферментов каль-цийтранслоказ, следствием чего является неконтролируемое накопление ионов кальция, с последующей гибелью клетки [23]. В первые 4 часа печеночные некрозы маловероятны при концентрации 50 мг/мл, возможны при концентрации парацетамола от 120 до 300 мг/мл концентрация более 300мг\мл говорит о возникновении некротических изменений [17].
Антидотом при отравлении парацетамолом является М-ацетилцистеин (мукомист), который назначается в концентрациях от 140 мг/кг до 70 мг/кг [19,21,22]. Применение метионина, активированного угля может значительно уменьшить процесс интоксикации [21].
Хроническая передозировка в детском возрасте, у подростков и у взрослых представляется сомнительной, т.к. препарат не применяется регулярно, длительно и в больших количествах. Наблюдаются только острые отравления парацетамолом [16,22,29,30,32]. Широкое применение парацетамола в медицинской практике, токсическое действие на организм при передозировках, случаи смертельных отравлений придают этому препарату определенное токсикологическое значение.
20.EouseB.L.,HodgsonE.//Jen. Pharmacol.-1987.-Vol.18, N6.-P.623-630.
21.Haron Kouka M.,Yaquenoer J.M.,Erb.F.,M- bisi R.,Gayot A.,TraisnelM.//J.Toxicol.clin. et exp.-1989.-Vol.9,N4.-P.255-260.
22.Harry P.,BourrierPh.,Bonachour G,Varache N.,Alquier Ph.//J.Toxicol.clin.et exp.-1989.- Vol. 9,N5.- P.327-329.
23.Hjelle Jerry J.,Klaassen Curtis D.//Pharmacol. and Exp. Ther.-1984.-Vol.228, N2- P.407-413.
24.Holme John A.JacobsonDag.//Lancet.-1986.-Vol.84, N84.-P.804-805.
25.Klaosen CurtisD,Goon DanieL//CaU and mol. Aspects Glucuronidat;Proc.Ino>t.Congr.Montpellier,27-29 apr. Paris,London,-1988.-P.159-167.
26.Liedtke R.K.//Med. Cl in.-1982.-Vol. 77,N19.-P.551-554.
28.Mande J.,Banhequi G.,Garzo T.//J. Basic. And clin.physiol.andPharmacol.-1992.-N3.-P.289.
29. Mc.Murray J.,Northridge D.B.,Lawson A.A.H.//Brit.J.Clin.pharmacol.-1988.-Vol.25, N1.- P.120-121.
30.MintonN.A.,HenryJ.A.,FrankeeR.J.//Hum.toxicol.-1988.-Vol.7, N1.-P.33-34.
31.Monteaqudo F.S.E., FolfP.I.//S. Afr. Med. J.-1987.-Vol.72, N11-P.733-736.
32.Nachi C.F.B.,Habane T.,SatumbaP.,Kasilo O.M.J.//Hum. And exp.toxicol.-1992.- Vol.11, N5.-P.329-333.
33.Potter David W.,Hinson Jack A.// J. Biol. Chem.-1987.-Vol.262, N3.- P.966-973.
34.Renton K.W.// Clin.Biochem.-1986.- Vol.16,N2.- P.72-75.
35.Rikimoti Naoto,Matsumoto Reizo,Hisaka Vjiro,Aoki Ysamu,Maura Tokayo et el.//MaxyxuH K3Hxm.-1989m-Vol.20, N6.-P.1173-1180. 36.Siegers C.P.,Rozman K.,Klaassen Curtis D.//Xenobiotica.
37.Serensen FlemmingB.,Landbo Bodil Mercusse Niels.// Ugeskr. laeger.-1986.-Vol.148, N42.- P.2689-2690.
38.Smith J.A.E. Hine J.D.,Besk P., Routledge P.A.//Hum. Toxicol.-1986.- Vol.5 N.6.-P.383-385.
39.The United States Pharmacopea.-XXIIRev.-Washington,1990.-P.222-223.
40.Tsokos-Kuhn, Janiceo.//Biochem. Pharmacol.-1989.-Vol.38, N18.-P3061-3065.
© И.Н. Богомолова, Д.В. Богомолов, 2002 УДК 340.67
И.Н. Богомолова, Д.В. Богомолов О СУДЕБНО-МЕДИЦИНСКОЙ КЛАССИФИКАЦИИ ЯДОВ И ОТРАВЛЕНИЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Кафедра судебной медицины Московской Медицинской академии им. И.М. Сеченова (зав. кафедрой - проф. Ю.И. Пиголкин), Российский центр судебно-медицинской экспертизы МЗ РФ (директор - проф. В.В. Томилин)
Первым этапом диагностики отравлений является подозрение на наличие отравления, которое должно возникнуть у эксперта уже на основании макроскопических секционных данных и обстоятельств дела. Судебно-химическое, судебно-гистологическое и прочие дополнительные исследования проводятся только в том случае, если эксперт-танатолог заподозрит отравление и направит материал в лабораторию. Желательно также предположительно установить, каким именно веществом вызвано отравление, посколькуна-бор органов, направляемых на судебно-химическое и судебно-гистологическое исследование, при разных видах отравлений должен быть различен [28]. Однако на практике установить диагноз в процессе судебномедицинского исследования трупа можно далеко не всегда, поскольку многие токсичные вещества вызывают сходные повреждения. Реальным чаще всего является лишь предположительное установление группы, к которой относится вещество, вызвавшее отравление. Оно служит основанием для направления материала те или иные исследования. Групповая идентификация токсичных веществ возможна только на основе их классификации.
Таким образом, классификация токсичных веществ, предназначенная для целей экспертной практики, должна служить решению экспертной задачи - диагностике отравлений [8].
В настоящее время существует много различных классификаций веществ, наиболее часто вызывающих
отравления, например, гигиеническая (по степени токсичности), химическая (в соответствии с общей химической номенклатурой веществ), токсикологическая, которую правильнее было бы назвать клинической (по преобладающему в клинической картине синдрому или по наиболее тяжело поражаемому органу) [21]. Очевидно, что для целей судебной медицины они непригодны. В частности, токсикологическая классификация не отражает всего многообразия клинических и морфологических проявлений интоксикаций, а лишь указывает на наиболее вероятный механизм танато-генеза. Поэтому она полезна для клиницистов, позволяя им прогнозировать течение отравлений, чтобы своевременно проводить диагностические, лечебные и профилактические мероприятия. Однако при отсутствии информации о том, какое вещество вызвало отравление, и необходимости его установления такая классификация малоэффективна.
Судебно-медицинская диагностика отравлений основывается прежде всего на клинических и морфологических проявлениях интоксикации, поэтому в основу наиболее употребительной классификации положен клинико-морфологический принцип [1,3,8]. Эта классификация предложена Поповым Н.В. [15] и включает деление ядовитых веществ на едкие и ре-зорбтивные яды, причем последние подразделяются на деструктивные, кровяные и функциональные. При этом под деструктивными ядами понимались вещества, вызывающие изменения внутренних органов,
