CC BY
44
Нервно-мышечные
БОЛЕЗНИ Лекции и обзоры
К вопросу о значимости дозировки препаратов в ферментозаместительной терапии при болезни Фабри*
D.G. Warnock1, M. Mauer2
1 Department of Medicine, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, Alabama; 2Departments of Pediatrics and Medicine, University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota
Реферативный перевод: С.С. Никитин
Болезнь Фабри (БФ) — Х-сцепленное заболевание, обусловленное мутациями в гене, кодирующем лизосомальную гидролазу а-галактозидазу А, при котором происходит прогрессирующее накопление в лизосомах глоботриаозилцерамида и связанных гликосфинголипидов. У пациентов мужского пола с классическим фенотипом болезни заболевание клинически манифестирует в детском или подростковом возрасте и характеризуется несколькими симптомами, в том числе нарушением почечной функции, цереброваскулярными осложнениями, сердечной недостаточностью и в конечном счете преждевременной смертью.
Ключевые слова: болезнь Фабри, болезни накопления, лизомальные болезни, Х-сцепленнаялизосомальная болезнь, глоботриаозил-церамид, гликосфинголипиды, кардиомиопатия, почечная недостаточность, микроальбуминемия, ферментозаместительная терапия, агалсидаза а, Реплагал, агалсидаза в, Фабразим, нейропатическая боль, магнитно-резонансная томография с отсроченным контрастированием, инсульт, транзиторная ишемическая атака
Болезнь Фабри (БФ) обусловлена мутациями в гене, кодирующем лизосомальную гидролазу альфа-галактозидазу А, с прогрессирующим накоплением в лизосомах глоботриаозилцерамида и связанных гликосфинголипидов [1].
Существенной особенностью БФ является нефро-патия. Протеинурия предваряет и способствует прогрессирующему снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ), которое со временем приводит к терминальной стадии почечной недостаточности у пациентов на 3-5-й декаде жизни [2]. Нефропатия при БФ у женщин, как правило, протекает в менее тяжелой форме. Следует отметить, что у гетерозиготных пациенток с прогрессирующим поражением почек терминальной стадии почечной недостаточности, также как и у гемизиготных мужчин, наступает в одном и том же, среднем, возрасте [3].
Сегодня общепризнанным лечением БФ является ферментозаместительная терапия (ФЗТ) рекомбинант-ной альфа-галактозидазой, включая агалсидазу альфа (Реплагал, Replagal, Shire Pharmaceuticals) и агалсидазу бета (Фабразим, Fabrazyme, Genzyme Corporation) [4, 5]. ФЗТ стабилизирует или замедляет прогрессиро-вание нефропатии у пациентов с БФ [6—8], особенно в тех случаях, когда удается обеспечить контроль за протеинурией на уровне 0,5 г/сут [9]. Лечение заключается во внутривенном введении 1 мг/кг агалси-дазы бета 1 раз в 2 нед или 0,2 мг/кг агалсидазы альфа 1 раз в 2 нед. Показано, что за исключением количест-
ва вводимого белка различия между 2 препаратами минимальны [10, 11]. Отмечаются различия в ответе на ФЗТ, при этом 5-кратная разница в доставляемой дозе может влиять на стабилизацию почечной функции, по крайней мере у некоторых пациентов [12, 13]. Непредвиденные сложности на производстве, приведшие к дефициту во всем мире препарата Фабразим ^е^уте) в период с июня 2009 по январь 2012 г., привлекли особое внимание к вопросам, связанным с выбором эффективной дозы ФЗТ при БФ.
Е Weidemann и соавт. описали опыт лечения пациентов в Германии во время перебоев поставок Фабра-зима, результатом которых стало изменение схемы терапии у многих больных [14]. Были собраны и систематизированы полные данные за период, предшествующему изменениям дозы ФЗТ, за период коррекции дозы и за 1 год после изменения дозирования. Е Weidemann и соавт. сообщили, что решение о схеме дозирования во время перебоев в поставках принимали на основании консенсусных клинических критериев, а не по принципу рандомизированного проспективного исследования, что явилось существенным сдерживающим фактором при сравнении групп лечения. Пациенты с более тяжелым поражением были в группе получавших агалсидазу бета, а с более легкой формой — в группе получавших агалсидазу альфа. Из 105 пациентов треть продолжили ФЗТ стандартными дозами (1 мг/кг 1 раз в 2 нед), в то время как остальные пациенты начали получать сниженные дозы
* J Am Soc Nephrol. 2014. Apr; 25(4):653-5.
агалсидазы бета (0,3—0,5 мг/кг 1 раз в 2 нед) или были переведены на лечение агалсидазой альфа в дозе 0,2 мг/кг 1 раз в 2 нед.
Состояние пациентов в группе стандартных доз оставалось стабильным, однако в группе применения сниженных доз отмечали усугубление состояния по таким показателям, как усиление приступов боли и оценка тяжести заболевания; в группе со сменой фермента также наблюдали усугубление состояния — усиление приступов боли и хронической боли, симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта и ухудшение оценки тяжести заболевания. В группе сниженных доз как у мужчин, так и у женщин расчетная СКФ снизилась примерно на 3 мл/мин/1,73 м2, при этом аналогичная тенденция отмечалась в группе пациентов с менее тяжелыми поражениями, которые были переведены на лечение другим ферментом (р = 0,09), в то время как в группе стандартных доз данный показатель остался без изменений. Соотношение альбумин/креатинин повысилось только в группе смены фермента. При том, что существенных изменений со стороны целевых органов за 1 год наблюдения не зарегистрировано, скорее всего, данный период времени слишком короткий для оценки подобных анализов, тем более что большинство пациентов стабильно получали ФЗТ в адекватных дозах минимум в течение 1 года до перебоев в поставках препарата.
В 2 исследованиях с вовлечением небольшого числа пациентов — 10 [15] и 11 [16] через 12 мес после перевода на лечение агалсидазой альфа в дозе 0,2 мг/кг 1 раз в 2 нед не было зарегистрировано нарастания симптомов или увеличения показателей, свидетельствующих о поражениях органов. При этом сравнение с получавшими ФЗТ в полной дозе не проводили. Исследование, выполненное Е Weidemann и соавт. [14], показало различия в исходах в результате снижения терапевтических доз ФЗТ, но авторы предостерегают о риске сделать потенциально неверные выводы на основании результатов со статистически недостаточной достоверностью.
Доза агалсидазы бета (1 мг/кг 1 раз в 2 нед) была одобрена на основании результатов, свидетельствующих о том, что 20 нед лечения взрослых пациентов существенно очистило эндотелиальные клетки от гло-ботриаозилцерамида (GL-3), накопленного преимущественно в околоканальцевых капиллярах в почках, а также в сердце и коже [4]. Данный эффект сохранялся в течение 11 мес, при том что отмечались и меньшие эффекты в отношении клеток гладкой мускулатуры сосудов и дистальных канальцев и подоцитов. Через 54 мес ФЗТ в такой дозе повторно выполненные анализы биоптатов почек показали, что подоциты лишь частично очистились от GL-3 у 4 и остались без изменения у 2 пациентов [8] (рис. 1). В Европе агалсида-за альфа (Реплагал) в дозе 0,2 мг/кг 1 раз в 2 нед была утверждена на основании данных за 6 мес, полученных
Fig. 1. Difference in the structure of capillary endothelial layer (arrow) in human renal biopsy of healthy (a) persons and patients with Fabry disease (b). Significant reduction in endothelial fenestration in patients with Fabry disease, alteration of podocytes. C — capillaries; E — endothelial cells; RS — podocytes [17]
в рамках плацебоконтролируемых испытаний, а также данных за 18 мес открытого исследования поддерживающей терапии. Первичной конечной точкой исследования TKT003 был эффект ФЗТ в отношении сильной изнуряющей боли. В резюме исследования сообщается об улучшении почечной функции и уменьшении боли, снижении массы сердца и содержания GL-3 в клетках почек, сердца и печени (URL: http://www.fda. gov / ohrms / dockets/ac/03 /briefing/3917 b2_02_fda-backgrounder. pdf).
Следует отметить, что прогрессирующее накопление GL-3 в эндотелиальных клетках клубочков с возрастом у детей с БФ не происходит, при этом накопление GL-3 в подоцитах не только прогрессирует по мере взросления пациента, но также коррелирует с шириной педикул подоцитов, а ширина педикул и отложения GL-3 в подоцитах коррелируют с проте-инурией (рис. 2) [17].
Аналогичные изменения отмечаются у пациентов, участвовавших в исследовании во взрослом возрасте, при том что среднее содержание GL-3 в эндотелиаль-
а Й
-■•а
Fig. 2. Reduction in GL-3 deposits in podocytes: a — biopsy before treatment. Multiple close-packed clusters of GL-3 filling cytoplasm of podocytes; b — decrease in GL-3 content on the background of enzyme replacement therapy. Magnification x 100 (Figure taken from Thurberg B.L. et al., 2002).
ных клетках клубочков остается постоянным (B. Najafian и M. Mauer, неопубликованные результаты). В недавно опубликованных данных сообщается
0 сглаживании педикул и отложении GL-3 в подоцитах у молодого японца с БФ с тяжелой нейропатической болью при нормальной почечной функции, но очень низким уровнем протеинурии [18].
Протеинурия у взрослых лиц ранее признавалась в качестве важного фактора риска прогрессирования нефропатии при БФ, особенно при уровне протеинурии 1 г/сут [19, 20]. ФЗТ, по всей видимости, не оказывает благоприятного влияния на выраженную про-теинурию у взрослых [7, 21], особенно у мужчин, однако на фоне ФЗТ может отмечаться стабилизация почечной функции, если не удается обеспечить контроль за протеинурией с помощью блокаторов ренин-ангиотензиновой системы [9].
По данным недавно выполненных исследований, у пациентов более молодого возраста и пациентов женского пола были описаны эффекты ФЗТ, заключающиеся в снижении протеинурии (в частности, в снижении выделения альбумина у пациентов с относительно слабо выраженным вовлечением в патологический процесс почек или поражением почек с ранним началом, получавших более высокие дозы ФЗТ (1 мг/кг 1 раз в 2 нед). Исследование C. Tendel и соавт. имеет особое значение, поскольку в его рамках на систематической основе выполнялся анализ биоптатов почек — до ФЗТ и через 5 лет после [22]. Проведение ФЗТ показало уменьшение или даже избавление от отложений GL-3 в подоцитах, связанное с совокупной дозой проводимой ФЗТ, а также уменьшение выделения с мочой альбумина при снижении отложений GL-3 в подоцитах. При более низких дозах ФЗТ ни количество GL-3 в подоцитах, ни альбуминурия не уменьшились. Аналогичным образом женщины с БФ, у которых обнаруживалось снижение проте-инурии гломерулярного и тубулярного типа, в течение минимум 1 года получали агалсидазу бета в дозе
1 мг/кг 1 раз в 2 нед [23]. Данные исследования подчеркивают важность раннего начала ФЗТ (до появления серьезного необратимого поражения органов) и показывают значимость систематического гистологического анализа для оценки адекватности ответа на ФЗТ, а также роль подоцитов в протеинурии, выступающей в качестве свидетельства прогрессирова-ния нефропатии при БФ. Мы надеемся, что в даль-
нейшем будут валидированы дополнительные биомаркеры, которые станут использоваться при принятии терапевтических решений (например, когда начинать лечение, в какой дозе); однако в настоящий момент серьезного рассмотрения требует необходимость выполнения гистологического исследования для каждого пациента.
Какие уроки мы извлекли за 2,5 года перебоев в поставках агалсидазы бета? Клинические испытания сложно проводить в случае редких заболеваний, таких как БФ, особенно при наличии уже утвержденных вариантов лечения, следствием чего является малое число пациентов, не получавших до этого соответствующего лечения. Таким образом, выполняемые даже не в совершенных условиях исследования, аналогичные представленному F. Weidemann и соавт. [14], которые воспользовались «злополучными» перебоями в поставках обсуждаемого препарата, важны. В условиях, когда пациенты сами выступали в качестве контрольной группы, отмечались значимые последствия снижения доз, даже в тех случаях, когда дозы не были снижены ниже уровня, утвержденного в Европе для агалсидазы альфа. За относительно короткий период последующего наблюдения, описанный F. Weidemann и соавт., в частности, были зарегистрированы изменения в сообщаемых пациентами исходах и почечной функции, но без развития серьезных изменений со стороны «таргетных» органов. Сообщаемые пациентами исходы требуют более систематической оценки, так как являются важными показателями ответа на ФЗТ и другие будущие варианты лечения БФ. В конечном счете могут найтись примеры случаев БФ, в которых одобренные сегодня максимальные дозы ФЗТ могут оказаться субоптимальными ввиду индивидуальных патофизиологических особенностей и/или относительно более поздней стадии болезни. Таким пациентам может потребоваться сугубо индивидуальный подход с коррекцией доз при неадекватном клиническом и тканевом ответах. Кроме того, существует необходимость в изучении новых дополнительных способов лечения пациентов с остаточными рисками, несмотря на текущие стандарты лечения.
В реферате использованы материалы из: Thurberg B.L., Renne H., Colvin R.B. et al. Globotriaosylceramide accumulation in the Fabry kidney is clearedfrom multiple types after enzyme replacement therapy. Kidney International 2002;(62):1933—46.
1. Desnick R.J., Ioannou Y.A., Eng C.M. Alpha-galactosidase A deficiency: Fabry disease. In: The Metabolic Bases of Inherited Disease. Ed. by Scriver C., Beaudet A., Sly W., Valle D., 8th ed.,
ЛИТЕРАТУР
New York: McGraw-Hill, 2001. Pp. 3733-74.
2. Branton M.H., Schiffmann R. Sabnis S.G. et al. Natural history of Fabry renal disease: Influence of alpha-galactosidase A activity
and genetic mutations on clinical course. Medicine (Baltimore) 2002;81: 122-38.
3. Ortiz A., Oliveira J.P., Waldek S. et al. Fabry Registry: Nephropathy in males and females
with Fabry disease: Cross-sectional description of patients before treatment with enzyme replacement therapy. Nephrol Dial Transplant 2008;23:1600-7.
4. Eng C.M., Guffon N., Wilcox W.R. et al. International Collaborative Fabry Disease Study Group: Safety and efficacy of recombinant human alphagalactosidase A—replacement therapy in Fabry's disease. N Engl J Med 2001;345:9-16.
5. Schiffmann R., Kopp J.B., Austin H.A. et al. Enzyme replacement therapy in Fabry disease: A randomized controlled trial. JAMA 2001;285:2743-9.
6. Schiffmann R., Ries M., Timmons M., Flaherty J.T., Brady R.O. Long-term therapy with agalsidase alfa for Fabry disease: Safety and effects on renal function in a home infusion setting. Nephrol Dial Transplant 2006;21:345-54.
7. Banikazemi M., Bultas J., Waldek S. et al. Fabry Disease Clinical Trial Study Group: Agalsidase-beta therapy for advanced Fabry disease: A randomized trial. Ann Intern Med 2007;146:77-86.
8. Germain D.P., Waldek S., Banikazemi M. et al. Sustained, long-term renal stabilization after 54 months of agalsidase beta therapy in patients with Fabry disease. J Am Soc Nephrol 2007;18:1547-57.
9. Tahir H., Jackson L.L., Warnock D.G. Antipro-teinuric therapy and Fabry nephropathy: Sustained reduction of proteinuria in patients receiving enzyme replacement therapy with agalsidase-beta.
J Am Soc Nephrol 2007;18:2609-17.
10. Desnick R.J. Enzyme replacement therapy for Fabry disease: Lessons from two alphagalactosidase A orphan products and one FDA approval. Expert Opin Biol Ther 2004;4: 1167-76.
11. Linthorst G.E., Hollak C.E., Donker-Koopman W.E. et al. Enzyme therapy for Fabry disease: Neutralizing antibodies toward agalsidase alpha and beta. Kidney Int 2004;66:589-95.
12. Schiffmann R., Askari H., Timmons M.
et al. Weekly enzyme replacement therapy may slow decline of renal function in patients with Fabry disease who are on long-term biweekly dosing. J Am Soc Nephrol 2007;18:1576-83.
13. Fervenza F.C., Torra R., Warnock D.G. Safety and efficacy of enzyme replacement therapy in the nephropathy of Fabry disease. Biologics 2008;2:823-43.
14. Weidemann F., Krämer J., Duning T. et al. Patients with Fabry disease after enzyme replacement therapy dose reduction versus treatment switch. J Am Soc Nephrol 2014;25: xx-xx.
15. Tsuboi K., Yamamoto H. Clinical observation of patients with Fabry disease after switching from agalsidase beta (Fabrazyme)
to agalsidase alfa (Replagal). Genet Med 2012;14:779-86.
16. Pisani A., Spinelli L., Visciano B. et al. Effects of switching from agalsidase beta
to agalsidase alfa in 10 patients with Anderson-Fabry disease. JIMD Rep 2013;9:41-8.
17. Najafian B., Svarstad E., Bostad L. et al. Progressive podocyte injury and globotriaosyl-
ceramide (GL-3) accumulation in young patients with Fabry disease. Kidney Int 2011;79: 663-70.
18. Kanai T., Yamagata T., Ito T. et al. Foot process effacement with normal urinalysis in classic Fabry disease. JIMD Rep 2011;1: 39-42.
19. Schiffmann R., Warnock D.G., Banikazemi M. et al. Fabry disease: Progression of nephropathy, and prevalence of cardiac and cerebrovascular events before enzyme replacement therapy. Nephrol Dial Transplant 2009;24:2102-11.
20. Wanner C., Oliveira J.P., Ortiz A. et al. Prognostic indicators of renal disease progression in adults with Fabry disease: Natural history data from the Fabry Registry. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:2220-8.
21. Warnock D.G., Ortiz A., Mauer M. et al. Renal outcomes of agalsidase beta treatment for Fabry disease: Role of proteinuria and timing of treatment initiation. Nephrol Dial Transplant 2012;27:1042-9.
22. Tendel C., Bostad L., Larsen K.K. et al. Agalsidase benefits renal histology in young patients with Fabry disease. J Am Soc Nephrol 2013;24:137-48.
23. Prabakaran T., Birn H., Bibby B.M. et al. Long-term enzyme replacement therapy
is associated with reduced proteinuria and preserved proximal tubular function in women with Fabry disease [published online ahead of print November 8, 2013]. Nephrol Dial Transplant. doi:10.1093/ndt/gft452J.
