CC BY
234
Практикум
J
Болезнь Фабри — наследственное метаболическое заболевание нервной системы.
Основные клинические проявления, проблемы диагностики и лечения
Л.Т. Голивец, О.В. Круглова, Е.А. Гусарова,
П.Г. Цыганкова, Е.А. Каменец, Е.Ю. Захарова
В статье представлены современные сведения о болезни Фабри (БФ) - наследственной болезни обмена веществ, относящейся к группе лизосомных болезней накопления и характеризующейся нарушением метаболизма сфинго-липидов. Изложены этиология, патогенез и эпидемиология заболевания, представлены данные мировой литературы по основным клиническим проявлениям болезни и их частоте с акцентуацией на патологии периферической и центральной нервной системы. Описаны формы заболевания, подробно освещены методы инструментальной и лабораторной диагностики БФ, основные методы лечения, в том числе патогенетическая ферментозаместительная терапия. Показана необходимость своевременного начала ферментозаместительной терапии для предотвращения развития осложнений со стороны жизненно важных органов и систем. Освещена проблема ранней диагностики БФ. Приведены результаты селективных скрининговых исследований в странах Европы и продемонстрирована их эффективность в улучшении диагностики заболевания. Представлены результаты собственного исследования. Селективный скрининг на БФ, проведенный в таргетных группах российских пациентов, показал наибольшую эффективность в группе пациентов отделений гемодиализа, где частота БФ составила 0,9%.
Ключевые слова: болезнь Фабри, а-галактозидаза А, биохимическая диагностика, селективный скрининг, пятна высушенной крови, ферментозаместительная терапия.
Болезнь Фабри (БФ; MIM 301500) является наследственным метаболическим заболеванием нервной системы и относится к группе лизосомных болезней накопления (ЛБН). Для ЛБН характерно нарушение функции лизосом вследствие врожденного дефекта лизосомных ферментов или транспортных белков. Нерасщепленные макромолекулы - субстраты - накапливаются в лизосомах большинства клеток и тканей, приводя к их повреждению и гибели [1,2].
Вовлеченность в патологический процесс различных органов и систем обусловливает широкий спектр клинических
Лидия Тухфатовна Голивец - канд. мед. наук, врач-генетик ОгБУЗ “Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа”.
Ольга Владимировна Круглова - канд. мед. наук, зав. медико-генетической консультацией ГБУЗ “Самарская областная клиническая больница им. В.Д. Середавина”.
Елена Александровна Гусарова - мл. науч. сотр.
ФГБНУ “Медико-генетический научный центр”, Москва.
Полина Георгиевна Цыганкова - канд. биол. наук, ст. науч. сотр. лаборатории наследственных болезней обмена веществ ФГБНУ “Медико-генетический научный центр”, Москва.
Елена Анатольевна Каменец - науч. сотр. лаборатории наследственных болезней обмена веществ ФГБНУ “Медико-генетический научный центр”, Москва.
Екатерина Юрьевна Захарова - докт. мед. наук, зав. лабораторией наследственных болезней обмена веществ ФГБНУ “Медико-генетический научный центр”,
Москва.
проявлений ЛБН, включающих патологию скелета, увеличение размеров внутренних органов, поражение центральной нервной системы (ЦНС), огрубление черт лица, изменение структуры волос. Кроме того, возраст манифестации и выраженность симптомов могут значительно варьировать даже в пределах одной нозологии, хотя большинство ЛБН неизбежно приводят к ранней инвалидизации и преждевременной смерти. Группа ЛБН включает примерно 50 нозологических форм, частота ЛБН как класса составляет 1 : 7000-1 : 8000 новорожденных. Большинство ЛБН наследуется по аутосомно-рецессивному типу, за исключением БФ, болезни Хантера, болезни Данона, наследуемых по Х-сцепленному типу [3-7]. Ранее БФ считалась Х-сцепленным рецессивным заболеванием. В то же время высокая пенетрантность БФ (не менее 70%) у женщин-гете-розигот позволяет говорить об Х-сцепленном доминантном типе наследования с неполной пенетрантностью у женщин. Однако в большинстве научных публикаций авторы выражают мнение об Х-сцепленном типе наследования БФ, не разделяя его на Х-сцепленный рецессивный и Х-сцепленный доминантный типы, и предлагают заменить термин “носительницы” на термин “гетерозиготы” по БФ [8-10].
Краткая историческая справка
Впервые 2 случая БФ у пациентов с диффузной ангио-кератомой тела описаны в 1898 г. дерматологами В. Ан-
Л
36
Нервные болезни 1*2016 http://atm-press.ru
Практикум
V
дерсоном и Й. Фабри независимо друг от друга. Затем последовали описания других симптомов БФ, причем еще до того, как выяснилась ключевая роль лизосом в патогенезе БФ и других ЛБН [11]. В 1947 г. A.W.M. Pompen et al. обнаружили аномальные вакуоли в клетках кровеносных сосудов при БФ. В 1953 г диагноз БФ впервые подтвержден по результатам биопсии кожи. В 1962-1965 годах ряд исследователей установили семейный характер болезни, а в 1967 г. R.O. Brady et al. открыли первичный биохимический дефект - недостаточность церамидтригексозидазы (а-галактозидазы А - а-ГАЛ А) [5, 12, 13]. Позднее, в 1989 г., удалось секвенировать ген а-ГАЛ А, что дало возможность синтезировать этот фермент in vitro и использовать его для проведения ферментозаместительной терапии (ФЗТ) у больных БФ [14].
Этиология и патогенез
Болезнь Фабри обусловлена мутациями в гене GLA, который кодирует фермент а-ГАЛ А. Ген картирован на длинном плече Х-хромосомы в локусе q22.1, состоит из 7 экзонов и имеет длину 12 кб [15, 16]. В гене GLA описано более 660 различных мутаций, в основном это однонуклеотидные замены (миссенс- и нонсенс-мутации). Большинство мутаций сосредоточено в двух последних экзонах гена GLA. Крупные делеции, инсерции и комплексные перестройки при БФ встречаются относительно редко [17].
Ген GLA кодирует белок а-ГАЛ А, имеющий после созревания массу 46 кДа. а-галактозидаза А - гомодимер, состоящий из двух мономеров; мономер состоит из 398 аминокислотных остатков и содержит активный центр и N-терминальный пептид с 31 аминокислотным остатком. Каждый из мономеров имеет 3 возможных сайта N-гликозилирования, необходимых для связывания с маннозообогащенными сахарами и переноса белка в лизосомы [5, 15].
В результате мутаций в гене GLA образуются дефектные формы фермента а-ГАЛ А, неспособные участвовать в катаболизме гликосфинголипидов, т.е. катализировать отщепление галактозы от глоботриаозилцерамида (ГТЦ). В результате ГТЦ аккумулируется в лизосомах различных клеток, вызывая структурные повреждения и клеточную дисфункцию, что влечет за собой тканевую реакцию в виде воспаления, ишемии, гипертрофии и развития фиброза. Каскад патологических процессов приводит к прогрессирующей органной недостаточности [18, 19]. У больных БФ также отмечено повышение концентрации в плазме диаци-лированного ГТЦ (лизо-ГТЦ). При БФ патологические изменения затрагивают многие типы клеток: эндотелиальные и гладкомышечные клетки сосудов, кардиомиоциты и валь-вулярные фибробласты, различные клетки почечной ткани (тубулярные, гломерулярные, подоциты) и нервные клетки [20]. Ранние патофизиологические изменения наблюдаются преимущественно в микроциркуляторном русле. Со временем происходит артериальное ремоделирование и утол-
щение слоя интима-медиа в сосудах среднего и крупного калибра [21].
Гено-фенотипические корреляции
Анализ гено-фенотипических корреляций при БФ затруднен, поскольку большая часть мутаций являются уникальными для каждой семьи, и кроме того, даже в пределах одной семьи наблюдается выраженный клинический полиморфизм симптомов заболевания; одна и та же мис-сенс-мутация может вызывать как легкую, так и классическую форму болезни [10, 22, 23]. При анализе трехмерных моделей было выявлено, что мутации, затрагивающие функционально-активный центр фермента, ассоциированы с тяжелой, классической формой заболевания. Более мягкие проявления болезни наблюдаются при мутациях, удаленных от активного центра [24-26]. Мутации области сайтов N-гликозилирования влияют на биологическую активность фермента, приводя к ее снижению, но не полному отсутствию, что обусловливает развитие более мягкой формы БФ [22-24, 27]. Ввиду отсутствия четких гено-фенотипических корреляций при БФ требуется их дальнейшее изучение.
Эпидемиология
Частота БФ в разных популяциях различна и составляет 1 : 40 000-1 : 240 000 среди мужской части населения [3, 4, 28]. Однако данные массовых неонатальных скринингов, проведенных в Италии (2003-2005 годы) и на Тайване (2006-2008 годы), продемонстрировали удивительно высокую частоту БФ среди новорожденных мальчиков за счет частой встречаемости мутаций, вызывающих атипичные формы болезни с поздней манифестацией [29, 30]. В России частота БФ неизвестна, но по расчетным данным, более 5000 российских пациентов страдают БФ [31].
Клинические проявления и формы заболевания
Симптомы поражения периферической
нервной системы в дебюте БФ
Классическая форма БФ манифестирует в детстве, обычно в возрасте 4-12 лет или раньше, неврологическими симптомами, отражающими повреждение тонких нервных волокон периферической и автономной нервной системы. Одним из первых таких симптомов являются невропатические боли. Маленьких пациентов беспокоят хронические жгучие ноющие боли в симметричных участках дистальных отделов конечностей (в ладонях и стопах), а также периодические атаки острой мучительной стреляющей боли (болевые кризы, “кризы Фабри”), начинающейся в дистальных отделах конечностей, с проксимальной иррадиацией. Боли также могут иррадиировать в область живота, симулируя висцеральную патологию. Болевые кризы длятся от нескольких минут до нескольких дней и могут быть настолько интенсивными, что буквально “приковывают” пациента к постели. К факторам, провоцирующим невропатические
Нервные б>лезни 1*2016 http://atm-press.ru
37
Практикум
J
боли, относятся быстрая смена метеорологических условий (температуры окружающей среды, влажности), стресс, физическая активность, переутомление, гипертермия. Невропатические боли наблюдаются у 60-80% мальчиков, страдающих БФ, и могут начинаться очень рано - с 2 лет. С возрастом болевой синдром может регрессировать в связи с гибелью нервных волокон, но в ряде случаев отмечается даже усиление болей, что значительно снижает качество жизни и может стать причиной суицидальных попыток [5, 19, 32-34]. Уменьшение болевых ощущений отмечается при отдыхе и/или приеме антиконвульсантов [27].
Считается, что в основе патогенеза периферической невропатии лежит отложение гликолипидов в нейронах дорсально-корешковых ганглиев. В исследовании чувствительности, проведенном R. Schiffmann, D.F. Moore в 2006 г., было выявлено преимущественное нарушение температурной чувствительности, т.е. поражение тонких миелино-вых (А) и безмиелиновых (С) волокон. Существует гипотеза ишемического повреждения нервов вследствие аккумуляции гликолипидов в vasa nervorum. Принято считать, что в поврежденных нервных волокнах происходит увеличение числа кальциевых каналов и, как следствие, образование патологических афферентных связей и растормаживание путей ноцицептивной чувствительности [5, 35]. На ранней стадии нарушение температурной чувствительности является наиболее выраженным в дистальных отделах нижних конечностей, постепенно прогрессирует и распространяется на проксимальные отделы. В первую очередь нарушается холодовое восприятие (т.е. в патологический процесс вовлекаются сначала А-волокна), затем тепловое (С-волокна) [32].
Одним из манифестных симптомов БФ, свидетельствующих о расстройстве функции вегетативной нервной системы, является нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, включающее абдомиалгии, метеоризм, тошноту и диарею. Парасимпатическая дисфункция поджелудочной железы может быть спровоцирована употреблением богатой жирами пищи. К другим признакам вегетативной дисфункции относятся снижение слезоотделения, гипосаливация, снижение вариабельности сердечного ритма, ортостатическая гипотензия, снижение кожной реакции (неадекватная барорефлексопосредованная вазо-констрикция), гипогидроз, ангидроз. Из-за пониженного потоотделения больным трудно переносить жару, пребывание в душных помещениях и физические нагрузки, на фоне этих факторов могут наблюдаться обморочные состояния. Кроме того, нарушение терморегуляции вследствие гипо-гидроза является дополнительным фактором, провоцирующим развитие невропатических болей. Нарушение потоотделения обусловлено отложением ГТЦ в потовых железах, кровоснабжающих их сосудах и волокнах вегетативной нервной системы [20, 32, 36-39].
Цереброваскулярные нарушения при БФ
Продолжающаяся аккумуляция ГТЦ в эндотелии кровеносных сосудов головного мозга при прогрессировании БФ приводит к пролиферации, утолщению эндотелиальных клеток и сужению просвета сосудов, что играет ведущую роль в возникновении риска ишемического инсульта. Однако существенное значение в развитии инсульта любого генеза, в том числе при БФ, имеют другие факторы: изменение скорости церебрального кровотока, тромбофилия, повышенная концентрация активных форм кислорода, курение, ожирение, малоподвижный образ жизни. Также по результатам исследования M. Mogi, M. Horiuchi выявлена положительная корреляция между нарушением почечной функции и риском возникновения инсульта у больного БФ. Установлено, что больные со стабильной скоростью клубочковой фильтрации в меньшей степени подвержены цереброваскулярным атакам, чем пациенты с прогрессирующей почечной недостаточностью [10, 40-44]. Инсульты и транзиторные ишемические атаки (ТИА) у больных БФ встречаются в 20,1 раза чаще, чем в общей популяции, и наблюдаются, по данным L. Ginsberg, у 15,1% пациентов с БФ мужского пола [45]. При проведении скрининговых исследований среди пациентов с острыми цереброваскулярными заболеваниями в ряде европейских стран получены следующие данные: количество пациентов мужского пола с диагнозом БФ, подтвержденным лабораторными методами (биохимический метод - измерение активности а-ГАЛ А в пятнах высушенной крови и/или молекулярно-генетические методы), составило 2,3% в Португалии (18-55 лет), 0,4% в Бельгии (18-55 лет). По результатам многоцентрового исследования A. Rolfs et al., среди пациентов с ишемическими, геморрагическими инсультами и ТИА частота БФ составила 0,4% у мужчин и 0,8% у женщин. В исследование было включено 5023 пациента (2962 мужчины, 2061 женщина) в возрасте 18-55 лет. Данные исследования подтверждают наличие атипичных цереброваскулярных форм заболевания [46-48]. Инсульты у пациентов с БФ наблюдаются в более раннем возрасте, чем в общей популяции. У большинства больных первая цереброваскулярная атака отмечается в возрасте 20-50 лет, причем у 22% пациентов - в возрасте младше 30 лет. Средний возраст пациен-тов-гемизигот с зарегистрированным впервые инсультом составляет 28 лет. В базе данных больных БФ FOS (Fabry Outcome Survey) описаны пациенты, имеющие преходящие нарушения мозгового кровообращения с 12 лет [5, 10, 45]. Зона инсульта в равной степени может затрагивать как вер-тебробазилярный, так и каротидный бассейн [42]. У большинства больных (83,1-86,8%) с впервые зарегистрированным острым нарушением мозгового кровообращения отмечается ишемический тип инсульта. В 70,4% случаев ишемических инсультов наблюдается окклюзия мелких сосудов (лакунарные инсульты). У 13,2-16,9% пациентов развивается инсульт по геморрагическому типу [10, 41].
з8|
Нервные болезни 1*2016 http://atm-press.ru
Практикум
V
Нередко у больных БФ встречаются расстройства психоэмоциональной сферы. У 46% пациентов с БФ наблюдается депрессия, причем в 22% случаев развивается тяжелая клиническая депрессия, которая может закончиться суицидальными попытками. Установлена прямая зависимость между выраженностью симптомов, ухудшающих качество жизни (акропарестезии, ангидроз), и тяжестью депрессивного состояния [49].
У больных БФ описаны также случаи эпилепсии, которая может быть обусловлена цереброваскулярной патологией и накоплением гликолипидов в нейронах головного мозга. Эпилепсия у мужчин с БФ встречается в 6,5 раза чаще, чем в общей популяции [45].
Одним из симптомов поражения ЦНС на поздних стадиях БФ является деменция [33]. Умеренные когнитивные нарушения могут быть связаны с поздней вторичной лейко-маляцией, неоднократными инсультами, отложением гликолипидов в нейроны гиппокампа или лобных долей [50].
К другим неврологическим симптомам БФ относится шум в ушах (тиннитус), который может быть как односторонним, так и двусторонним. Тиннитусом страдает примерно 50% мужчин с БФ старше 50 лет. По мнению A. Keilmann et al., шум в ушах может появиться и значительно раньше, в возрасте 12-15 лет [5, 51]. Часто у больных БФ встречаются головокружения, головные боли и снижение слуха. Чаще развивается нейросенсорная тугоухость. Как правило, снижение слуха носит постепенный, прогрессирующий характер и отмечается со 2-й декады жизни, но иногда у больных наблюдается острая потеря слуха. Нейросенсорной тугоухостью страдают, по разным данным, 58-85% взрослых пациентов мужского пола. Механизм развития тугоухости при БФ может быть связан с накоплением ГТЦ в аудиовестибулярных нервных ганглиях и в эндотелии кохлеарных сосудов. Патология органа слуха значительно чаще встречается у пациентов с цереброваскулярными осложнениями БФ. Этот факт подтверждается в исследовании M. Ries et al., в котором микроваскулярные поражения белого вещества головного мозга более часто отмечались у пациентов с нейросенсорной тугоухостью [5, 51,52].
Патология сердечно-сосудистой системы при БФ
Патология сердечно-сосудистой системы (ССС) часто наблюдается при классической форме БФ. Аккумуляция ГТЦ отмечается во всех структурах сердца: кардиомиоцитах, клетках проводящей системы, вальвулярных фибробластах, эндотелии и гладкомышечном слое сосудов. Отложения ГТЦ обнаруживают также в легочных сосудах, что приводит к дополнительной нагрузке на сердечную мышцу [5, 53].
Клинические проявления патологии ССС при БФ обусловлены развитием гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), нарушениями сердечной проводимости, аритмиями, прогрессирующими нарушениями функции митрального и аортального клапанов. Ведущими симптомами яв-
ляются одышка и боли в грудной клетке вследствие ГЛЖ. Наиболее часто встречается прогрессирующая концентрическая ГЛЖ, которая наблюдается практически у всех мужчин с классической формой БФ к 30 годам. Однако в исследовании J. Mehta et al. признаки ГЛЖ в 60% случаев регистрировались у пациентов в возрасте 15 лет [54]. По данным скрининговых исследований, среди пациентов с неясной ГЛЖ количество больных БФ составляет 0-12% [55]. У 22% больных БФ мужского пола встречаются стенокардия и боли в грудной клетке (по данным FOS), при этом инфаркт миокарда наблюдается менее чем у 2% пациентов [5, 54, 56]. При прогрессировании ГЛЖ развиваются фиб-ротические изменения кардиомиоцитов, что проявляется диастолической дисфункцией [57]. Дальнейшие изменения приводят к развитию ишемии, в том числе эпикардиальной. Осложнения со стороны ССС являются основной причиной смерти при БФ [58].
Почечная патология при БФ
Частым осложнением классической формы БФ является прогрессирующая почечная недостаточность. Патогенез развития почечной патологии связан с отложением гликосфинголипидов в стенки почечных сосудов, в клетки клубочкового и тубулярного эпителия [59].
Первые симптомы, свидетельствующие о нарушении функции почек, появляются еще в детском возрасте или в периоде пубертата. У больных БФ в анализах мочи обнаруживается микроальбуминурия, протеинурия, эритроциту-рия, цилиндрурия [34]. К 35 годам в 50% случаев у мужчин отмечается протеинурия. По данным FOS, протеинурия наблюдается у 44% мужчин, страдающих БФ [5]. Обычно на 4-5-й декаде жизни появляются уремия и ренальная гипертензия. Хроническая болезнь почек III-V стадии имеет место у 31% пациентов мужского пола с БФ [59, 60].
Кожная патология при БФ
В подростковом периоде у пациентов с БФ появляются ангиокератомы - мальформации кожных капилляров. Механизм образования ангиокератом связан с аккумуляцией ГТЦ в эндотелиальном слое сосудов кожи, его набуханием и локальным увеличением давления в поврежденных сосудах. Накопление липидов в стенках сосудов приводит к увеличению количества ангиокератом с возрастом. Ангио-кератомы локализуются преимущественно в нижней части живота, паховой области, половых органах, на бедрах, ягодицах, а также на слизистых оболочках - в области рта, конъюнктивы. Ангиокератомы встречаются у 83% пациентов мужского пола [35, 61,62].
Офтальмологическая патология при БФ
Наиболее специфичный офтальмологический симптом БФ - это помутнение роговицы в виде спиралевидных прожилок, или “мутовчатая роговица”. Изменения роговицы имеются более чем у 90% больных. Легкие формы помутне-
Нервные б>лезни 1*2016 http://atm-press.ru
Г
39
Практикум
J
ния роговицы наблюдаются уже в детском возрасте. К офтальмологической патологии, встречающейся у 11,5-50% мужчин, относится также помутнение хрусталика. Наиболее патогномоничным является радиальное отложение гранулярного материала на задней капсуле хрусталика -“катаракта Фабри”. У некоторых больных отмечается также повышенная извитость сосудов конъюнктивы и сетчатки. Имеются описания внезапной потери зрения в результате односторонней окклюзии центральной артерии сетчатки [5, 26, 34, 50, 63].
Другие проявления БФ
У больных мужчин могут наблюдаться фенотипические изменения, напоминающие таковые у пациентов с акромегалией: грубые черты лица, лобные бугры, выступающая нижняя челюсть. У пациентов с БФ часто встречается обструкция дыхательных путей, лимфедема, описаны скелетно-мышечные аномалии, гипотиреоз, остеопения, задержка полового развития [5, 64].
Атипичные формы БФ
Мягкие, атипичные формы заболевания характеризуются поздней манифестацией и поражением одной функциональной системы или органа (головного мозга, сердца, почек). Остальные симптомы болезни отсутствуют. Мягкий фенотип БФ развивается при наличии относительно высокой остаточной активности фермента а-ГАЛ А - 5-32% от нормы. Некоторые мутации гена GLA ассоциированы с атипичными формами болезни. По результатам массовых неонатальных скринингов, проведенных в Италии и на Тайване, отмечена высокая частота встречаемости мутаций в гене GLA, описанных при мягких формах БФ. Очевидно, что частота атипичных форм БФ остается недооцененной [5, 65, 66].
Особенности клинических
проявлений БФ у женщин
Женщины, как правило, имеют более легкие формы заболевания с манифестацией на 5-10 лет позднее, чем у мужчин [67, 68]. По результатам исследования R.Y. Wang et al., у 90-100% женщин отмечаются те или иные проявления заболевания [69]. По данным других исследователей, у 60-70% женщин имеются единичные симптомы болезни, классическая тяжелая форма БФ наблюдается у 1-10% женщин [5, 33, 34].
Принято считать, что наиболее частым симптомом БФ у женщин являются офтальмологические нарушения. У большинства женщин (71,9-88,0%) отмечается помутнение роговицы. А вот “катаракта Фабри” в отличие от больных БФ мужчин встречается лишь у 0-14% гетерозигот [63].
У 60-90% взрослых пациенток наблюдаются также различные неврологические нарушения. Так, акропарестезии имеют место у 40-60% девочек и 60-90% женщин с БФ. Депрессией, вызванной невропатическими болями, стра-
дают 62% женщин. Частым симптомом также является ангидроз - у 60% гетерозигот по БФ. Цереброваскулярные осложнения у женщин с БФ встречаются чаще, чем у пациентов мужского пола, и составляют 22%. При этом геморрагические инсульты у женщин отмечаются в 6,9% случаев, т.е. реже, чем у мужчин. У многих пациенток также наблюдается патология органов слуха: в 50% случаев отмечаются тиннитус и нейросенсорная тугоухость, которая по сравнению с таковой у пациентов мужского пола имеет более легкую степень [5, 10, 52, 69].
Поражение ССС нередко встречается у женщин с БФ. Гипертрофия левого желудочка наблюдается, по данным разных исследований, у 28-50% женщин. У 30-40% пациенток обнаруживается почечная патология, однако у женщин реже, чем у больных мужского пола, развивается терминальная хроническая почечная недостаточность [5].
Также у 67% пациенток описан лицевой дизморфизм, характерный для БФ [19]. А вот такой типичный признак, как ангиокератомы, у женщин-гетерозигот встречается не очень часто; по мнению К.Д. Краснопольской, у 30% женщин наблюдаются лишь единичные ангиокератомы [34]. В целом сочетание клинических симптомов БФ и степень их выраженности у женщин отличаются большим разнообразием, чем у мужчин, в то время как прогрессирование заболевания у гетерозигот идет более медленными темпами [5].
Клинико-инструментальная, лабораторная и дифференциальная диагностика БФ
Диагностика патологии периферической нервной
системы проводится с помощью электронейромиографии. Зарегистрированные нарушения свидетельствуют об аксонально-демиелинизирующей полиневропатии верхних и нижних конечностей. По данным краниокаудального коэффициента, повреждения затрагивают преимущественно нервы нижних конечностей. Проведение кардиоваскулярных проб и вызванного кожного симпатического потенциала позволяет доказать наличие сенсорно-вегетативной полиневропатии. С помощью вопросника (шкала BPI (Brief Pain Inventory - шкала краткой оценки боли)) возможно оценить болевой синдром и качество жизни у больных БФ [5, 70].
Компьютерная и магнитно-резонансная томография (МРТ) являются важными методами диагностики патологии ЦНС при БФ. Изменения на томограммах головного мозга включают неспецифические поражения белого и серого вещества, в некоторых случаях - признаки ишемического или геморрагического поражения, сосудистую патологию - извитость и увеличенный калибр крупных сосудов (долихоэктазия) [5]. При режиме Т1-взвешенного сканирования можно выявить образование в области подушки таламуса, обусловленное микроваскулярной кальцификацией вследствие гиперперфузии этого региона [71]. Для БФ характерно увеличение базилярной артерии в диаметре, что можно обнаружить при помощи магнитно-резо-
401
Нервные болезни 1*2016 http://atm-press.ru
Практикум
V
нансной ангиографии. Этот метод может иметь предиктивное значение в развитии цереброваскулярной атаки у пациентов с БФ [10].
С помощью методов электрокардиографии, эхокар-диоскопии и МРТ выявляется такой важный признак сердечно-сосудистой патологии, как ГЛЖ. Эхокардиоско-пия также позволяет обнаружить эндомиокардиальные отложения сфинголипидов в виде двойной границы стенки эндокарда [72]. Использование цветной допплерографии позволяет выявить нарушение функции клапанов [53]. Применение тканевой допплеровской визуализации дает возможность определить участки локального фиброза и установить диастолическую дисфункцию до появления ГЛЖ [73]. Магнитно-резонансная томография сердца с использованием контрастного препарата гадолиния помогает выявить участки фиброза миокарда. Очаги фиброза зачастую локализуются в нижнем и заднебоковом отделах [74]. Нарушения сердечного ритма и проводимости регистрируются с помощью электрокардиографии.
Для диагностики почечной патологии применяются лабораторные методы исследования: общий анализ мочи, анализ на микроальбуминурию, суточный анализ мочи (клиренс по эндогенному креатинину, суточная протеинурия). При проведении ультразвукового исследования и МРТ почек у 122 пациентов были выявлены высокая распространенность кортикальных и парапельвикальных кист, повышенная эхогенность, уменьшение коркового слоя и снижение кортикомедуллярной дифференцировки почечной ткани [75]. Причина образования ренальных кист при БФ не изучена.
При гистологическом исследовании почечного биопта-та выявляют вакуолизированные, наполненные липидами пенистые клетки, а при электронной микроскопии - липидные комплексы в вакуолях [5].
Для выявления офтальмологической патологии при БФ применяют такие методы диагностики, как биомикроскопия (исследование с щелевой лампой), методы офтальмоскопии, флюоресцентная ангиография глазного дна. С помощью щелевой лампы обнаруживают специфическое для БФ помутнение роговицы - “мутовчатую роговицу”, патологию конъюнктивальных сосудов, катаракту [34, 50]. С помощью методов офтальмоскопии диагностируется патология заднего сегмента глаза: ретинальных сосудов (извитость, окклюзии) и диска зрительного нерва (атрофия, отек). Патология ретинальных сосудов более точно может быть определена с помощью флюоресцентной ангиографии [63].
Патология органа слуха - нейросенсорная тугоухость различной степени - может быть диагностирована с помощью аудиометрии, определения слуховой чувствительности к звуковым волнам различной частоты [51].
При гастроэнтерологических нарушениях специфических изменений с помощью инструментальных методов
исследования, как правило, не находят, однако при исследовании биоптата кишечника выявляют накопление липидов в цитоплазме нейронов [5].
Биохимическая диагностика БФ
Биохимическая диагностика БФ - определение активности фермента а-ГАЛ А флуориметрическим методом в плазме, лейкоцитах периферической крови и в пятнах высушенной крови - является подтверждающим методом диагностики у больных БФ мужского пола. Активность общей а-ГАЛ состоит из активности двух ферментных изоформ - а-ГАЛ А и а-ГАЛ В. Для вычисления истинной активности а-ГАЛ А используют специфический ингибитор - a-N-ацетилгалактозамин, подавляющий активность фермента а-ГАЛ В [28]. Также применяется метод тандемной масс-спектрометрии для определения активности а-ГАЛ А в пятнах высушенной крови [66]. При классической форме заболевания у больных активность фермента крайне низкая или неопределяемая. У пациентов с атипичными формами болезни отмечается остаточная активность а-ГАЛ А - 5-32% от нормы. У гетерозигот активность мутантного фермента может варьировать от такой же низкой, как у гемизигот, до абсолютно нормальной. Таким образом, определение активности а-ГАЛ А не является достоверно надежным методом диагностики БФ у женщин-гетерозигот [17, 66].
Определение ГТЦ в плазме и моче не служит достаточно надежным методом лабораторной диагностики БФ, поскольку у больных с мягкими формами заболевания этот показатель может быть в норме. Кроме того, по мере нарастания почечной недостаточности экскреция ГТЦ с мочой снижается. Использование этого метода также не является надежным тестом у женщин с БФ [5, 76].
В последнее время опубликовано несколько исследований, в которых доказана важность определения у больных БФ уровня лизо-ГТЦ в плазме. Количественное определение этого биомаркера позволяет выявлять женщин с БФ и различать формы болезни - классическую и неклассическую [77], что полезно для уточнения клинического статуса женщин-гетерозигот, а также для разрешения трудных диагностических случаев.
Еще одна важная область применения лизо-ГТЦ - это мониторинг состояния и эффективности терапии больных БФ. Выявлено, что при адекватной ФЗТ количество субстрата в плазме крови уменьшается [78]. Поэтому целесообразно сделать количественное определение лизо-ГТЦ частью рутинного мониторинга состояния больных БФ, как получающих терапию, так и в ее отсутствие.
Молекулярно-генетическая диагностика БФ
Молекулярно-генетическая диагностика БФ является подтверждающим методом диагностики у женщин. Проведение молекулярно-генетического исследования гена GLA необходимо при атипичных формах заболевания, для про-
Нервные б>лезни 1*2016 http://atm-press.ru
41
Практикум
J
гноза потомства. Поскольку большинство мутаций являются уникальными для каждой семьи, методом молекулярногенетического анализа служит секвенирование экзонов и прилегающих областей интронов гена GLA [79].
Дифференциальная диагностика БФ
Дифференцировать БФ следует с некоторыми аутоиммунными заболеваниями (ревматоидным артритом, острой ревматической лихорадкой, рассеянным склерозом, полимиозитом), полиневритом, демиелинизирующей полиневропатией, кардиомиопатией, заболеваниями почек (гломерулопатиями, тубулопатиями). Также необходимо исключать другие заболевания, при которых наблюдаются ангиокератомы (ангиокератома Фордайса и Мибелли), в том числе ангиокератомы, встречающиеся при других ЛБН, таких как фукозидоз, сиалидоз, болезнь Шиндлера, GM1-ганглиозидоз (взрослая форма) [80].
Лечение БФ
При БФ осуществляется симптоматическая и патогенетическая терапия. С целью уменьшения невропатических болей применяются антидепрессанты, антиконвульсанты. В исследовании M. Ries et al. габапентин продемонстрировал свою эффективность в купировании болевого синдрома [81]. В качестве кардио- и нефропротекторов назначают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Кроме того, для снижения риска тромбозов показано назначение препаратов ацетилсалициловой кислоты. По показаниям имплантируют водитель сердечного ритма. При наличии терминальной хронической почечной недостаточности необходимо проведение заместительной почечной терапии методом программного гемодиализа или выполнение почечной трансплантации [80]. Однако при проведении лишь симптоматической терапии БФ неизбежно прогрессирует и обусловливает раннюю инвалидизацию и смерть больных.
С помощью своевременной ФЗТ синтетическими препаратами а-ГАЛ А возможно улучшить прогноз и увеличить продолжительность жизни больных БФ.
В России зарегистрировано два препарата а-ГАЛ А -агалсидаза альфа и агалсидаза бета. Внутривенное введение препарата агалсидаза бета в дозе 1 мг/кг каждые 2 нед в первые 12 мес лечения приводило к снижению уровня ГТЦ плазмы с 6,2 до 1,4 мг/мл (при норме 0,9 ± 0,4 мг/мл). Ферментозаместительная терапия проводилась в течение 24 мес, в исследовании участвовало 9 больных БФ (5 мужчин, 4 женщины; средний возраст 41,4 года). По результатам МРТ сердца, конечный систолический объем после 2-го года терапии уменьшился на 15% (исходный конечный систолический объем составил 83,5 мл), что указывает на улучшение систолической функции при проведении ФЗТ [82]. В исследовании F. Weidemann et al. на фоне проведения ФЗТ агалсидазой бета у 16 взрослых больных БФ толщина задней стенки левого желудочка уменьшилась с 13,8 ± 0,6 до 11,8 ± 0,6 мм. Однако обширные фибро-
тические изменения миокарда были необратимыми, что подчеркивает необходимость ранней диагностики и лечения БФ [83]. Доказана стабилизация почечной функции у взрослых пациентов с начальными проявлениями почечной недостаточности при проведении долгосрочной ФЗТ агал-сидазой бета. Кроме того, у больных БФ отмечено исчезновение ГТЦ из эндотелия капилляров кожи, сердца и почек [84, 85]. При назначении ФЗТ мальчикам с выявленной БФ также наблюдалось исчезновение ГТЦ из эндотелия кожных капилляров, стойкое уменьшение гастроинтестинальных симптомов (постпрандиальной боли и рвоты) после 37-48-недельного курса лечения [86].
Эффективность агалсидазы бета в отношении снижения риска и замедления наступления жизнеугрожающих осложнений БФ, таких как почечная недостаточность, сердечная и цереброваскулярная катастрофа, при применении в рекомендованной дозе 1 мг/кг доказана в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируе-мом исследовании IV фазы [87]. Аналогичного исследования по синонимичным препаратам не проводилось.
Своевременное выявление больных БФ и проведение ФЗТ способствуют предотвращению аккумуляции ГТЦ в органах-мишенях и развития осложнений со стороны этих органов, в результате значительно увеличивается продолжительность и улучшается качество жизни.
Собственное наблюдение
Материал и методы
Выборка сформирована из пациентов отделений неврологии, кардиологии и нефрологии. Всего в скрининге приняло участие 612 пациентов, большинство из них мужского пола (560 мужчин, 52 женщины). Наибольшее число пациентов - 299 (48,9%) - являлись пациентами отделений нефрологии и гемодиализа, из них 217 - из отделений гемодиализа; 201 больной (32,8%) - из неврологических отделений, 112 (18,3%) - из кардиологических. Средний возраст мужчин составил 37,5 года (5-86 лет), женщин - 30 лет (10-77 лет).
Активность общей а-ГАЛ и а-ГАЛ А измеряли флуо-риметрическим методом в пятнах высушенной крови по методу N.A. Chamoles et al. [88]. Для измерения активности а-ГАЛ А использовали специфический ингибитор N-ацетилгалактозамин. Для адаптации метода определение активности а-ГАЛ, а-ГАЛ А в пятнах крови было проведено у 25 пациентов мужского пола с подтвержденной ранее БФ и у 14 женщин-гетерозигот по БФ. Группу контроля составили 200 соматически здоровых лиц (100 мужчин в возрасте 17-60 лет и 100 женщин в возрасте 20-60 лет). Для определения отрезных точек активностей а-ГАЛ, а-ГАЛ А использовали метод ROC-анализа (ROC - receiver operating characteristic - рабочая характеристика приемника) [89]. Молекулярно-генетическую диагностику БФ проводили с использованием стандартных методов, с помощью секвенирования всех экзонов и прилегающих к ним
42^
Нервные болезни 1*2016 http://atm-press.ru
Практикум
V
Таблица 1. Активность а-ГАЛ, а-ГАЛ А в пятнах высушенной крови
Группа Ферменты, нМ/пятно х 45 ч
а-ГАЛ а-ГАЛ А
Контроль(n = 200) 0,13-1,73 0,08-0,75
Пациенты с БФ (мужчины, n = 25) 0-0,14 0-0,04
Женщины-гетерозиготы по БФ (n = 14) 0,04-1,49 0,01-0,15
Таблица 2. Критерии отбора пациентов в группу селективного скрининга на БФ
Клинические критерии Возраст манифестации
Основные
Патология ССС
• ГЛЖ неясного генеза Подростковый период (2-я декада жизни)
• ишемическая болезнь сердца: аритмии, стенокардия, инфаркты, сердечная недостаточность 3-4-я декада жизни
Патология почек
• хроническая болезнь почек: - микроальбуминурия, гиперфильтрация; - протеинурия, снижение скорости клубочковой фильтрации, нарастание уровня креатинина Детский/ подростковый период 4-5-я декада жизни
Патология ЦНС • криптогенные инсульты (неясный генез инсультов, ТИА, преходящие нарушения мозгового кровообращения) 3-4-я декада жизни
Дополнительные
Периферическая невропатия • акропарестезии, абдомиалгии 1-я декада жизни
Кожная патология
• гипогидроз/ангидроз 1-я декада жизни
• ангиокератомы 2-я декада жизни
Патология глаз • помутнение роговицы, катаракта 2-я декада жизни
Патология органа слуха • нейросенсорная тугоухость 6-я декада жизни
областей интронов гена GLA. Биохимическая и молекулярно-генетическая диагностика БФ проводилась в лаборатории наследственных болезней обмена веществ ФГБНУ “Медико-генетический научный центр” [90, 91].
Результаты и обсуждение
Возможность патогенетического лечения (ФЗТ) и доказанная эффективность терапии при своевременном ее начале диктуют необходимость раннего выявления боль-
ных БФ. В различных странах Европы проведены селективные скрининговые исследования на БФ с целью выявления частоты встречаемости заболевания в таргетных группах. Скрининговый тест - исследование активности а-ГАЛ А -выполнялся в пятнах высушенной крови, что является наиболее оптимальным при транспортировке образцов крови на дальние расстояния, а также при длительном хранении материала [92-94]. С целью повышения эффективности диагностики БФ в России впервые проведен селективный скрининг в группах высокого клинического риска.
Значения активности а-ГАЛ, а-ГАЛ А в пятнах высушенной крови у 25 пациентов с БФ мужского пола и у 14 жен-щин-гетерозигот по БФ, а также у 200 человек группы контроля представлены в табл. 1.
Интервал значений активности а-ГАЛ А у пациентов мужского пола с БФ оказался ниже, чем в группе контроля, в отличие от показателей активности а-ГАЛ, для которых наблюдалось частичное перекрытие интервалов а-ГАЛ группы контроля и пациентов (см. табл. 1). Таким образом, применение ингибитора повышает достоверность результатов биохимического теста в пятнах высушенной крови.
Путем сопоставления чувствительности-специфичности были определены оптимальные отрезные точки активностей ферментов: для а-ГАЛ - 0,145 нМ/пятно х 45 ч, для а-ГАЛ А - 0,055 нМ/пятно х 45 ч.
Для отбора пациентов на скрининговое исследование разработаны клинические критерии. Среди общего числа пациентов у 90,9% (527 мужчин, 29 женщин) имелся хотя бы 1 основной критерий. Дополнительные критерии (2 и более для мужчин, 1 и более для женщин) имелись у 9,1% пациентов (33 мужчины, 23 женщины). Критерии отбора пациентов для селективного скрининга приведены в табл. 2.
Диагноз БФ установлен у 3 пациентов группы скрининга - 2 мужчин и 1 женщины. Оба пациента мужского пола принадлежали к группе нефрологических больных и находились на гемодиализе по поводу терминальной почечной недостаточности. У женщины из клинических симптомов БФ наблюдались акропарестезии и единичные ангио-кератомы.
Результаты биохимической диагностики в пятнах высушенной крови и молекулярно-генетической диагностики БФ приведены в табл. 3. Мутации в гене GLA у всех пациентов описаны в международной базе мутаций [17].
При обследовании семьи выявленной пациентки БФ была верифицирована у 3 родственников мужского пола, одному из них - сыну пациентки (2 года) - БФ установлена на доклинической стадии, что позволяет осуществлять
Таблица 3. Результаты биохимической и молекулярно-генетической диагностики БФ при селективном скрининге
Пациент, возраст Пол а-ГАЛ (отрезная точка 0,145 нМт/пятно х 45 ч) а-ГАЛ А (отрезная точка 0,055 нМ/пятно х 45 ч) Мутации в гене GLA
З., 40 лет Мужской 0,03 0 С. 996_999delACAG
Д., 19 лет Мужской 0,04 0,01 p.Gly43Val
Ж., 25 лет Женский 0,12 0,07 p.Glu341Lys
Нервные б>лезни 1*2016 http://atm-press.ru
43
Практикум
J
контроль за состоянием пациента и проводить мероприятия, направленные на профилактику развития основных осложнений заболевания. Это подчеркивает важность семейного скрининга при подтверждении диагноза БФ.
Таким образом, проведение селективного скрининга показало свою эффективность в выявлении новых случаев БФ не только у пациентов таргетных групп, но и у их родственников.
Скрининг на БФ среди пациентов отделений гемодиализа проведен в ряде стран Европы. По результатам европейских скрининговых исследований, частота БФ в группе пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности в Австрии составила 0,16%, в Чехии -
0. 15. [93, 94]. Селективный скрининг на БФ, по результатам настоящего исследования, продемонстрировал свою эффективность в группе пациентов отделений гемодиализа, частота БФ в этой группе составила 0,9%, что оказалось выше в сравнении с европейскими данными.
Заключение
Болезнь Фабри - тяжелое прогрессирующее заболевание из группы наследственных болезней обмена веществ, поражающее лиц обоего пола; в большинстве случаев более тяжело заболевание протекает у мужчин. Для БФ характерно поражение жизненно важных органов и систем, приводящее к инвалидизации и ранней смерти. По многим причинам БФ для врачей-клиницистов является трудно диагностируемым заболеванием:
1) классическая форма заболевания встречается редко;
2) заболевание имеет широкий клинический полиморфизм и может протекать под масками других заболеваний;
3) проявления БФ могут различаться даже в пределах одной семьи;
4) вариабельность возрастной манифестации различных клинических симптомов заболевания;
5) наличие проявлений БФ, от легких до тяжелых, у женщин-гетерозигот;
6) наличие атипичных форм заболевания.
Одним из подходов для улучшения диагностики БФ является селективный скрининг, который показал свою эффективность в группе российских пациентов отделений гемодиализа.
Список литературы
1. Неврология: Национальное руководство / Под ред. Е.И. Гусева, А.Н. Коновалова, В.И. Скворцовой, А.Б. Гехт. М.: Гэотар-Ме-диа, 2009. С. 871.
2. Manger B. Lysosomal storage diseases // Z. Rheumatol. 2010.
V 69. № 6. P 527-538.
3. Meikle P.J., Hopwood J.J., Clague A.E., Carey W.F. Prevalence of lysosomal storage disorders // JAMA. 1999. V 281. № 3. P 249-254.
4. Poorthuis B.J., Wevers R.A., Kleijer W.J. et al. The frequency of lysosomal storage diseases in The Netherlands // Hum. Gen. 1999.
V 105. № 1-2. P 151-156.
5. Fabry Disease / Ed. by D. Elstein, G. Altarescu, M. Beck. Dordrecht; Heidelberg; London; N.Y.: Springer, 2010.
6. Pinto L.C., Vieira T.A., Giugliani R., Schwartz I.V. Expression of the disease on female carriers of X-linked lysosomal disorders: a brief review // Orphanet. J. Rare Dis. 2010. V. 5. P 14.
7. Fuller M., Meikle PJ., Hopwood J.J. Epidemiology of lysosomal storage diseases: an overview // Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS / Ed. by A. Mehta, M. Beck, G. Sunder-Plassmann. Oxford: Oxford PharmaGenesis, 2006. P. 9-20.
8. Whybra C., Kampmann C., Willers I. et al. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations of disease in female heterozygotes // J. Inherit. Metab. Dis. 2001. V. 24. № 7. P 715-724.
9. Rozenfeld PA. Fabry disease: treatment and diagnosis // IUBMB Life. 2009. V. 61. № 11. P 1043-1050.
10. Kolodny E., Fellgiebel A., Hilz M.J. et al. Cerebrovascular involvement in Fabry disease: current status of knowledge // Stroke. 2015. V. 46. P 302-313.
11. Mehta M., Beck M., Unhart A. et al. History of lysosomal storage diseases: an overview // Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS / Ed. by A. Mehta, M. Beck, G. Sunder-Plassmann. Oxford: Oxford PharmaGenesis, 2006. P 1-8.
12. Dempsey H., Hartley M.W., Carroll J. et al. Fabry’s disease (angiokeratoma corporis diffusum): case report on a rare disease // Ann. Intern. Med. 1965. V. 63. № 6. P 1059-1068.
13. Brady R.O., Gal A.E., Bradley R.M. et al. Enzymatic defect in Fabry’s disease. Ceramidetrihexosidase deficiency // N. Engl. J. Med. 1967. V. 276. № 21. P 1163-1167.
14. Kornreich R., Desnick R.J., Bishop D.F. Nucleotide sequence of the human alpha-galactosidase A gene // Nucleic Acids Res. 1989. V. 17. P. 3301-3302.
15. Winchester B., Young E. Biochemical and genetic diagnosis of Fabry disease // Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS / Ed. by A. Mehta, M. Beck, G. Sunder-Plassmann. Oxford: Oxford PharmaGenesis, 2006. P 169-181.
16. Bishop D.F., Kornreich R., Desnick R.J. Structural organization of the human alpha-galactosidase A gene: further evidence for the absence of a 3’ untranslated region // Proc. Natl. Acad. Sci. 1988. V. 85. № 11. P 3903-3907.
17. The Human Gene Mutation Database // http://www.hgmd.cf.ac.uk
18. Brady R.O. Fabry Disease - an Overview // Fabry Disease / Ed. by D. Elstein, G. Altarescu, M. Beck. Dordrecht; Heidelberg; London; N.Y: Springer, 2010. P 19-27.
19. Germain D.P Fabry disease // Orphanet J. Rare Dis. 2010. V. 5. P 30.
20. Schiffmann R. Fabry disease // Pharmacol. Ther. 2009. V. 122. P. 65-77.
21. Namdar M., Gebhard C., Studiger R. et al. Globotriaosylsphingosine accumulation and not alpha-galactosidase-A deficiency causes endothelial dysfunction in Fabry disease // PLoS One. 2012. V. 7. № 4. P. e36373.
22. Ashton-Prolla P, Tong B., Shabbeer J. et al. Fabry disease: twenty-two novel mutations in the alpha-galactosidase A gene and genotype/phenotype correlations in severely and mildly affected hemizygotes and heterozygotes // J. Investig. Med. 2000. V. 48. № 4. P 227-235.
23. Knol I.E., Ausems M.G., Lindhout D. et al. Different phenotypic expression in relatives with Fabry disease caused by a W226X mutation // Am. J. Med. Genet. 1999. V 82. P 436-439.
24. Garman S.C., Garboczi D.N. The molecular defect leading to Fabry disease: structure of human alpha-galactosidase // J. Mol. Biol. 2004. V. 337. P 319-335.
25. Gal A. Molecular genetics of Fabry disease and genotype-phenotype correlation // Fabry Disease / Ed. by D. Elstein, G. Altarescu, M. Beck. Dordrecht; Heidelberg; London; N.Y.: Springer, 2010. P. 3-19.
26. Ries M., Gupta S., Moore D.F. et. al. Pediatric Fabry disease // Pediatrics. 2005. V. 115. № 3. P 344-355.
27. Ioannou Y.A., Zeidner K.M., Grace M.E., Desnick R.J. Human alpha-galactosidase A: glycosylation site 3 is essential for enzyme solubility // Biochem. J. 1998. V. 332. № 3. P 789-797.
28. Desnick R.J., Ioannou Y.A., Eng C.M. a-Galactosidase A deficiency: Fabry disease // The Metabolic and Molecular Bases of Inherited
44^1
Нервные болезни 1*2016 http://atm-press.ru
Практикум
V
Disease. 8th ed. / Ed. by C.H. Scriver, A.L. Beaudet, W.S. Sly et al. N.Y.: McGraw-Hill, 2001. P 3733-3774.
29. Spada M., Pagliardini S., Yasuda M. et al. High incidence of later-onset Fabry disease revealed by newborn screening // Am. J. Hum. Gemet. 2006. V. 79. № 1. P 31-40.
30. Hwu W.-L., Chien Y.H., Lee N.C. et al. Newborn screening for Fabry disease in Taiwan reveals a high incidence of the later-onset GLA mutation c.936+919G>A (IVS4+919G>A) // Hum. Mutat. 2009.
V 30. № 10. P 1397-1405.
31. Постнов А.Ю. Современные подходы к диагностике и лечению болезни Фабри. Кардиологические аспекты заболевания // Новости кардиол. 2014. № 4 С. 10-15.
32. Alessandro A.P, Sims K.B., Politei J.M. et al. Early diagnosis of peripheral nervous system involvement in Fabry disease and treatment of neuropathic pain: the report of an expert panel // BMC Neurol. 2011. V. 11. P 61.
33. MacDermot K.D., Holmes A., Miners A.H. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 98 hemizygous males // J. Med. Genet. 2001. V. 38. P 750-760.
34. Краснопольская К.Д. Наследственные болезни обмена веществ: Справочное пособие для врачей. М.: ЦСАРД “Фохат”, 2005. С. 57.
35. Schiffmann R., Moore D.F. Neurological manifestations of Fabry disease // Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS / Ed. by A. Mehta, M. Beck, G. Sunder-Plassmann. Oxford: Oxford PharmaGenesis, 2006. P 215-225.
36. Hilz M.J. Evaluation of peripheral and autonomic nerve function in Fabry disease // Acta Paediatr. Suppl. 2002. V. 91. P 38-42.
37. Hilz M.J. Peripheral nervous system involvement in Fabry disease: role in morbidity and mortality // Clin. Ther. 2007. V 29. Suppl. A. P 11-12.
38. Hilz M.J., Marthol H., Schwab S. et al. Enzyme replacement therapy improves cardiovascular responses to orthostatic challenge in Fabry patients // J. Hypertens. 2010. V. 28. P 1438-1448.
39. Подклетнова Т.В. Болезнь Фабри у детей и подростков // Эффективная фармакотерапия. Педиатрия. 2015. № 1(3). С. 16-23.
40. Schiffmann R., Ries M. Fabry’s disease - an important risk factor for stroke // Lancet. 2005. V. 366. № 9499. P 1754-1756.
41. Sims K., Politei J., Banikazemi M., Lee P Stroke in Fabry disease frequently occurs before diagnosis and in the absence of other clinical events: natural history data from the Fabry Registry // Stroke. 2009. V. 40. P 788-794.
42. Grewal R.P Stroke in Fabry’s disease // J. Neurol. 1994. V 241. № 3. P 153-156.
43. Feldt-Rasmussen U. Fabry disease and early stroke // Stroke Res. Treat. 2011. V. 2011. P 615218.
44. Mogi M., Horiuchi M. Clinical interaction between brain and kidney in small vessel disease // Cardiol. Res. Pract. 2011. V. 2011. P 306189.
45. Ginsberg L. Nervous system manifestations of Fabry disease: data from FOS - the Fabry Outcome Survey // Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS / Ed. by A. Mehta, M. Beck, G. Sunder-Plassmann. Oxford: Oxford PharmaGenesis, 2006. P. 227-232.
46. Rolfs A., Fazekas F., Grittner U. et al. Acute cerebrovascular disease in the young: the Stroke in Young Fabry Patients study // Stroke. 2013. V. 44. P 340-349.
47. Baptista M.V., Ferreira S., Pinho-E-Melo T. et al.; PORTuguese Young STROKE Investigators. Mutations of the GLA gene in young patients with stroke: the PORTYSTROKE study - screening genetic conditions in Portuguese young stroke patients // Stroke. 2010.
V 41. P 431-436.
48. Brouns R., Thijs V., Eyskens F. et al.; BeFaS Investigators. Belgian Fabry study: prevalence of Fabry disease in a cohort of 1000 young patients with cerebrovascular disease // Stroke. 2010. V. 41. № 5. P. 863-868.
49. Cole A.L., Lee P.J., Hughes D.A. et al. Depression in adults with Fabry disease: a common and under-diagnosed problem // J. Inherit. Metab. Dis. 2007. V. 30. № 6. P 943-951.
50. Eng C.M., Germain D.P, Banikazemi M. et al. Fabry disease: guidelines for the evaluation and management of multi-organ system involvement // Genet. Med. 2006. V 8. № 9. P 539-548.
51. Keilmann A., Hegemann S., Conti G., Hajioff D. Fabry disease and the ear // Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS / Ed. by A. Mehta, M. Beck, G. Sunder-Plassmann. Oxford: Oxford PharmaGenesis, 2006. P 241-247.
52. Ries M., Kim H.J., Zalewski C.K. et al. Neuropathic and cerebrovascular correlates of hearing loss in Fabry disease // Brain. 2007. V. 130. Pt. 1. P 143-150.
53. Linhart A. The heart in Fabry disease // Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS / Ed. by A. Mehta, M. Beck, G. Sunder-Plassmann. Oxford: Oxford PharmaGenesis, 2006. P. 180-201.
54. Mehta J., Tuna N., Moller J.H., Desnick R.J. Electrocardiographic and vectorcardiographic abnormalities in Fabry’s disease // Am. Heart J. 1977. V. 93. № 6. P 699-705.
55. Terryn W., Deschoenmakere G., De Keyser J. et al. Prevalence of Fabry disease in a predominantly hypertensive population with left ventricular hypertrophy // Int. J. Cardiol. 2013. V. 167. P. 2555-2560.
56. Ikari Y., Kuwako K., Yamaguchi T. Fabry’s disease with complete atrioventricular block: histological evidence of involvement of the conduction system // Br. Heart J. 1992. V. 68. № 3. P 323-325.
57. Linhart A., Palecek T., Bultas J. et al. New insights in cardiac structural changes in patients with Fabry’s disease // Am. Heart J. 2000. V. 139. № 6. P 1101-1108.
58. Cecchi F., Olivotto I., Gistri R. et al. Coronary microvascular dysfunction and prognosis in hypertrophic cardiomyopathy // N. Engl. J. Med. 2003. V. 349. № 11. P 1027-1035.
59. Sunder-Plassmann G. Renal manifestations of Fabry disease // Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS / Ed. by A. Mehta, M. Beck, G. Sunder-Plassmann. Oxford: Oxford PharmaGenesis, 2006. P. 202-214.
60. Okuda S. Renal involvement in Fabry’s disease // Intern. Med. 2000. V. 39. № 8. P 601-602.
61. Lidove O., Jaussaud R., Aractingi S. Dermatological and soft-tissue manifestations of Fabry disease: characteristics and response to enzyme replacement therapy // Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS / Ed. by A. Mehta, M. Beck, G. Sunder-Plassmann. Oxford: Oxford PharmaGenesis, 2006. P. 233-240.
62. Larralde M., Boggio P, Amartino H., Chamoles N. Fabry disease: a study of 6 hemizygous men and 5 heterozygous women with emphasis on dermatologic manifestations // Arch. Dermatol. 2004. V. 140. № 12. P 1440-1446.
63. Sodi A., Ioannidis A., Pitz S. Ophthalmological manifestations of Fabry disease // Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS / Ed. by A. Mehta, M. Beck, G. Sunder-Plassmann. Oxford: Oxford PharmaGenesis, 2006. P 249-261.
64. Amann-Vesti B.R., Gitzelmann G., Widmer U. et al. Severe lymphatic microangiopathy in Fabry disease // Lymphat. Res. Biol. 2003. V. 1. № 3. P 185-189.
65. Li Y, Scott C.R., Chamoles N.A. et al. Direct multiplex assay of lysosomal enzymes in dried blood spots for newborn screening // Clin. Chem. 2004. V. 50. № 10. P 1785-1796.
66. Yoshitama T., Nakao S., Takenaka T. et al. Molecular genetic, biochemical, and clinical studies in three families with cardiac Fabry’s disease // Am. J. Cardiol. 2001. V. 87. № 1. P 71-75.
67. Deegan P, Baehner A.F., Barba Romero M.A. et al.; European FOS Investigators. Natural history of Fabry disease in females in the Fabry Outcome Survey // J. Med. Genet. 2006. V. 43. № 4. P. 347-352.
68. Mehta A., Ricci R., Widmer U. et al. Fabry disease defined: baseline clinical manifestations of 366 patients in the Fabry Outcome Survey // Eur. J. Clin. Invest. 2004. V 34. № 3. P 236-242.
69. Wang R.Y., Lelis A., Mirocha J., Wilcox W.R. Heterozygous Fabry women are not just carriers, but have a significant burden of disease and impaired quality of life // Genet. Med. 2007. V. 9. № 1. P. 34-45.
Нервные б>лезни 1*2016 http://atm-press.ru
45
Практикум
J
70. Копишинская С.В. Неврологические проявления болезни Фабри: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Н. Новгород, 2002.
71. Moore D.F., Ye F, Schiffmann R. et al. Increased signal intensity in the pulvinar on Tl-weighted images: a pathognomonic MR imaging sign of Fabry disease // Am. J. Neuroradiol. 2003. V. 24. № 6. P 1096-1101.
72. Golfomitsos C., Sengupta A., Prasad U. Fabry disease // Br. J. Cardiol. 2012. V. 19. P 41-45.
73. Anastasakis A., Sevdalis E., Papatheodorou E., Stefanadis C. Ander-son-Fabry disease: a cardiomyopathy that can be cured // Hellenic. J. Cardiol. 2011. V. 52. № 4. P 316-326.
74. Moon J.C., Sachdev B., Elkington A.G. et al. Gadolinium enhanced cardiovascular magnetic resonance in Anderson-Fabry disease. Evidence for a disease specific abnormality of the myocardial interstitium // Eur. Heart J. 2003. V. 24. № 23. P 2151-2155.
75. Glass R.B., Astrin K.H., Norton K.I. et al. Fabry disease: renal sonographic and magnetic resonance imaging findings in affected males and carrier females with the classic and cardiac variant phenotypes // J. Comput. Assist. Tomogr. 2004. V. 28. № 2. P 158-168.
76. Фомин В.В., Пулин А.А. Поражение почек при болезни Фабри: возможности радикального улучшения прогноза // Клин. неф-рол. 2010. № 1. С. 31-35.
77. Smid B.E., van der Tol L., Biegstraaten M. et al. Plasma globotriaosylsphingosine in relation to phenotypes of Fabry disease // J. Med. Genet. 2015. V. 52. № 4. P 262-268.
78. van Breemen M.J., Rombach S.M., Dekker N. et al. Reduction of elevated plasma globotriaosylsphingosine in patients with classic Fabry disease following enzyme replacement therapy // Biochim. Biophys. Acta. 2011. V. 1812. № 1. P 70-76.
79. Gal A., Schafer E., Rohard I. The genetic basis of Fabry disease // Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS / Ed. by A. Mehta, M. Beck, G. Sunder-Plassmann. Oxford: Oxford PharmaGenesis, 2006. P. 323-330.
80. Соболева М.К. Поражение сердца при лизосомной болезни накопления Андерсона-Фабри // Доктор.Ру. Кардиология. Ревматология. 2013. № 2(80). С. 10-15.
81. Ries E., Mengel E., Kutschke G. et al. Use of gabapentin to reduce chronic neuropathic pain in Fabry disease // J. Inherit. Metab. Dis. 2003. V. 26. № 4. P 413-414.
82. Koskenvuo J.W., Hartiala J.J., Nuutila P et al. Twenty-four-month alpha-galactosidase A replacement therapy in Fabry disease
has only minimal effects on symptoms and cardiovascular parameters // J. Inherit. Metab. Dis. 2008. V. 31. № 3. P 432-441.
83. Weidemann F, Unhart A., Monserrat L., Strotmann J. Cardiac challenges in patients with Fabry disease // Int. J. Cardiol. 2010. V. 141. № 1. P 3-10.
84. Warnock D.G., Ortiz A., Mauer M. et al. Renal outcomes of agalsidase beta treatment for Fabry disease: role of proteinuria and timing of treatment initiation // Nephrol. Dial. Transplant. 2012. V. 27. № 3. P 1042-1049.
85. Germain D.P, Waldek S., Banikazemi M. et al. Sustained, longterm renal stabilization after 54 months of agalsidase beta therapy in patients with Fabry disease // J. Am. Soc. Nephrol. 2007. V. 18. № 5. P 1547-1557.
86. Waldek S., Tylki-Szymanska A., Guffon N. et al. Safety and efficacy of enzyme replacement therapy with agalsidase beta: an international, open-label study in pediatric patients with Fabry disease // J. Pediatr. 2008. V. 152. P 563-570.
87. Banikazemi M., Bultas J., Waldek S. et al. Agalsidase-beta therapy for advanced Fabry disease: a randomized trial // Ann. Intern. Med. 2007. V. 146. P. 77-86.
88. Chamoles N.A., Bultas J., Waldek S. Fabry disease: enzymatic diagnosis in dried blood spots on filter paper // Clin. Chim. Acta. 2001. V. 308. № 1-2. P 195-196.
89. Бююль А., Цёфель П. SPSS: искусство обработки информации: Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей. Пер. с нем. / Под ред. В.Е. Момота. М.: DiaSoft, 2001.
90. Голивец Л.Т., Федотов В.П., Созин С.Е. и др. Болезнь Фабри: молекулярный анализ и клинико-генетические сопоставления // Мед. генет. 2012. № 5. С. 29-37.
91. Голивец Л.Т., Круглова О.В., Гусарова Е.А. и др. Селективный скрининг на болезнь Фабри // Мед. генет. 2014. № 12. С. 29-34.
92. Lukacs Z., Keil A., Peters V. et. al. Towards quality assurance in the determination of lysosomal enzymes: a two-centre study // J. Inherit. Metab. Dis. 2003. V. 26. № 6. P 571-581.
93. Kotanko P, Kramar R., Devrnja D. et al. Results of a nationwide screening for Anderson-Fabry disease among dialysis patients // J. Am. Soc. Nephrol. 2004. V 15. № 5. P 1323-1329.
94. Merta M., Reiterova J., Ledvinova J. et al. A nationwide blood
spot screening study for Fabry disease in the Czech Republic haemodialysis patient population // Nephrol. Dial. Transplant. 2007. V. 22. №1. P.179-186. >
46
Нервные болезни 1*2016 http://atm-press.ru
